RECHERCHE CLINIQUE /CLINICAL RESEARCH
Enjeux éthiques de la relation médecin – patient dans les essais cliniques de phase I en cancérologie
Ethical stakes of the relation patient
–physician in phase I clinical trial with patients in oncology
A. Imbert
Reçu le 31 août 2011 ; accepté le 12 octobre 2011
© Springer-Verlag France 2011
RésuméLa phase I tient une place toute particulière dans la recherche clinique de par les questionnements éthiques, maintes fois débattus, qu’elle soulève. Premiers essais réali- sés chez l’homme, l’objectif scientifique principal des essais cliniques de phase I est d’évaluer la tolérance d’un nouveau médicament sans rechercher directement un bénéfice théra- peutique chez le malade qui y participe. Ces traitements visent donc à étudier la pharmacodynamique ainsi que la toxicité éventuelle du médicament, et non son efficacité.
Dans le domaine de la cancérologie, les essais de phase I sont proposés à des patients pour lesquels on est certain qu’aucun autre traitement actif n’est disponible. Ces malades acceptent souvent de participer à ces essais sans en avoir compris clairement le but et en gardant l’espoir d’en tirer un certain bénéfice. Du côté du patient, toute intervention sera presque toujours préférable à l’abstention. Quant au médecin, l’espoir d’un bénéfice individuel réel pour le patient reste faible mais parfois présent, et les impératifs de soins et de recherche sont décrits comme pouvant être en conflit. L’information donnée au malade dans ce cadre pour- rait prêter à confusion et ne permettrait donc pas, selon cer- tains professionnels, d’obtenir un consentement réellement éclairé. Dans ce contexte, il est essentiel de s’interroger sur les enjeux éthiques de l’inclusion dans ces essais et de se pencher sur les espoirs, fantasmes, malentendus qui sous- tendent alors la dynamique de la relation médecin–patient.
Pour citer cette revue : Psycho-Oncol. 5 (2011).
Mots clésCancer · Recherche clinique · Relation soignant– soigné · Consentement
Abstract Phase I trials take a key function in clinical research because of the ethical questions that raise as the first
trials on human person, the principal scientific purpose of phase I clinical trials is to evaluate the tolerance of a new medication without looking for a therapeutic benefit for the participant patient. This treatments test pharmacodynamic and toxicity of a new molecule and not its efficiency. In oncology, phase I clinical trials are proposed to patients for which no validated treatments are available. This patients often accept to participate this clinical trials without clearly understanding the purpose, keeping hope to have a benefit.
For them, each trial will be preferable to abstention. And for the oncologist, the hope of individual benefit for the patient is low but sometimes existing. Imperatives of care and research might be conflicting. The patient information about the clinical trials might be confused and would not, accord- ing to some professions, allow to obtain a fully clarified consent.To cite this journal: Psycho-Oncol. 5 (2011).
Keywords Cancer · Clinical research · Patient–caregiver relashionship · Consent
La question du bénéfice individuel direct, source de malentendus
Aujourd’hui en France, tout participant à un essai est protégé par la loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales dite loi Huriet-Serusclat de 1988, revue en 1990 et 1995. Elle organise et sécurise les essais, et surtout elle protège les patients en spécifiant le rôle des divers intervenants et les droits des patients dans les essais. Les prin- cipaux points de ce cadre légal sont : la protection des person- nes, l’appréciation du rapport bénéfice/risque, la nécessité de l’information et du consentement des personnes.
Une des questions ayant animé longtemps les débats éthiques sur les essais de phase I était leur qualification
« sans bénéfice individuel direct ». « Les recherches biomé- dicales dont on attend un bénéfice direct pour la personne qui s’y prête sont dénommées recherches biomédicales
A. Imbert (*)
Service de psychologie clinique et psychiatrie de liaison, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, F-75015 Paris, France
e-mail : aurore.imbert@egp.aphp.fr DOI 10.1007/s11839-011-0344-4
“avec bénéfice individuel direct”. Toutes les autres recher- ches, qu’elles portent sur des personnes malades ou non, sont dénommées“sans bénéfice individuel direct”. » [1].
Il s’agissait d’une spécificité française, et la modification de la loi Huriet-Serusclat pour mise en conformité avec la directive européenne a supprimé cette distinction depuis 2004 au profit d’une autre logique, celle du renforcement de l’évaluation de la balance « bénéfice/risque ». Cette évaluation prend en compte, d’une part, les risques et incon- vénients prévisibles et, d’autre part, le bénéfice attendu pour la personne participant à la recherche ou l’intérêt pour la santé publique.
Malgré la suppression de cette spécificité nationale, il semble utile de rappeler les termes du débat qui illustrent bien les implications éthiques des différences d’aspiration dans la relation médecin–patient.
La notion même de recherche avec bénéfice individuel direct était délicate à manier ; la frontière entre ces recher- ches et celles sans bénéfice individuel direct étant parfois difficile à établir. L’objectif principal de toute recherche bio- médicale est la production de données permettant de valider ou d’infirmer une hypothèse et non pas le bénéfice direct des personnes qui y participent. De plus, il s’agit d’une distinc- tion trompeuse pour les personnes participant à la recherche, et ayant des difficultés à distinguer ce qui relève de la recher- che de ce qui relève du soin.
La loi Huriet-Serusclat intéresse tous les domaines de la recherche médicale et pas seulement ceux relatifs au cancer.
Le « sans bénéfice individuel direct » concernait essentielle- ment les recherches portant sur des volontaires sains et des recherches purement cognitives. Or, dans le cadre des médicaments anticancéreux, il n’y a pas de recherche sur volontaire sain. Les essais cliniques de phase I ont pourtant été qualifiés « sans bénéfice individuel direct » du fait de leur objet : recherche de toxicité et non d’efficacité. Pour autant, peut-on affirmer qu’il n’y a aucun bénéfice individuel à attendre de ce type d’essai sous prétexte que l’efficacité est rare ?« Il n’y a pas d’identité entre l’objectif d’une démar- che scientifique et l’objectif du traitement d’un patient en particulier »[9]. Pour le Pr Misset, la notion de bénéfice individuel direct est donc parfaitement subjective. Une étude américaine a en effet montré que les malades dans cette situation accepteraient un risque thérapeutique pour un espoir d’amélioration dans 1 % des cas [7].« Le bénéfice de la phase I pour un patient atteint de cancer est très faible, même s’il n’est pas nul. En tout état de cause, proposer une étude de phase I avec une substance prometteuse est sans doute plus éthique que proposer une troisième ou quatrième ligne avec un protocole dont on connaît l’inefficacité »[9].
Par ailleurs, il est important de reconsidérer les phases I sous l’angle des patients, en particulier en s’intéressant à d’autres bénéfices possibles : poursuite d’une prise en charge du même ordre que pendant les traitements à visée
curative, soins prodigués par une équipe complète, bénéfices psychologiques…
Positionnement des patients
Les réactions des patients face à la proposition d’entrer dans un essai de phase I diffèrent sensiblement des réactions aux autres essais ; ils sont généralement très demandeurs d’inclu- sion. En effet, ces essais cliniques intéressent des patients à la maladie très avancée et en impasse thérapeutique, souvent bien plus vulnérables physiquement, parfois âgés, toujours anxieux, et plus ou moins bien informés de la gravité même de la maladie. Ces malades acceptent souvent de participer à ces essais sans en avoir compris clairement le but, la portée, et en gardant l’espoir d’en tirer un certain bénéfice [2]. Pour beaucoup, ce type d’essai représente donc « la dernière chance ». En réalité, ces patients sont prêts à consentir à toute intervention qui leur donnerait ne serait-ce qu’une parcelle d’espérance. En effet, même un essai de phase I est toujours une chance, du côté du malade, ce sera presque toujours préférable à l’abstention.
Le développement de forums de patients sur Internet offre un aperçu magistral des attentes, questionnements et repré- sentations qui peuvent circuler quant à ces essais cliniques.
De plus, il témoigne du besoin d’affiliation à d’autres sem- blables inclus et de la quête de résultats probants dans lesquels se projeter (Fig. 1)
Les différences d’aspirations sont généralement grandes entre patients et médecins quant aux bénéfices à attendre dans ce type d’essai. Une étude [4] montrait que 85 % des patients entrant dans une phase I pensaient en tirer un béné- fice, alors même que 33 % disaient avoir bien compris le protocole et ses objectifs. Parallèlement, les oncologues avaient peut-être surestimé la réponse car, quand ils ont été interrogés, 10 à 15 % avaient prévu une prolongation de survie d’un à deux mois des patients.
La rigueur des critères d’inclusion est l’objet d’interpré- tations personnelles de la part des patients qui rapportent parfois avoir été « élus » dans un protocole de phase I, témoi- gnant d’une attente et d’un espoir démesurés face au traite- ment [3]. L’utilisation de ce terme renvoie également à « une croyance d’éligibilité » [6]. Il traduit l’interprétation person- nelle des patients d’avoir été « choisis » par les médecins malgré la rigueur expliquée des critères d’inclusion, d’avoir une place privilégiée auprès de l’équipe.
Le terme « élu » traduit également chez certains un glis- sement de la notion d’« éligibilité » vers celle d’« élection ».
On mesure pour certains patients, quels fantasmes nourris- sent ce terme d’« élu », renvoyant à la dimension d’« être choisi » par une instance supérieure, voire divine…Quant au médecin, l’espoir d’un bénéfice individuel réel pour le patient reste faible.
Pour certains patients, suivis dans des centres ne dispo- sant pas de phase I, à la gravité de ce type d’inclusion va s’ajouter celle de devoir changer d’hôpital et d’équipe pour bénéficier de l’essai. Ce changement intervient à un moment où la fonction contenante de la relation médecin–malade est primordiale devant la maladie qui progresse. Cette nouvelle équipe, avec laquelle une relation de confiance n’a pu encore s’élaborer, est l’objet d’attentes énormes et souvent placée dans une position idéalisée qui rendra particulièrement déli- cate la sortie d’essai et le retour vers le service d’origine.
D’autant plus s’il y avait été énoncé cette sentence de mort :
« il n’y a plus rien à faire ». De plus, dans cette configura- tion, le danger est l’inversion de la relation : sans relation thérapeutique préexistante, la relation est centrée sur l’étude et l’utilité du patient à l’innovation. Pour le Pr Goldwasser,
« c’est la relation qui conditionne tout et l’intentionnalité de celle-ci » [5].
Le consentement est-il réellement libre et éclairé ?
Dans ce contexte, le consentement reste-t-il réellement libre et éclairé ? Mino rappelle que le modèle du consentement
s’étaye sur une vision assez autonomiste de l’être humain qui ne correspond pas à la réalité. En effet, ce modèle cor- respond à des personnes qui sont en bonne santé, de catégo- rie sociale supérieure. Dans le contexte d’un cancer en phase évoluée, la maladie modifie considérablement ce comporte- ment autonomiste ou en tout cas le remet en cause [8].
Ici, on peut considérer que le patient est dans une situation de vulnérabilité particulière, tant physique que psychique. Sa dépendance à autrui est parfois vitale et se traduit souvent par une certaine passivité et la tendance à suivre les directi- ves données, même chez les patients pourtant capables de décisions.
Par ailleurs, la signature du consentement sous-entend que la personne a le choix entre deux possibilités [6] : qu’elle peut autant répondre « oui, je souhaite participer », que
« non, je ne désire pas participer ». Or, rappelons que dans le cas des essais thérapeutiques de phase I, il n’y a souvent pas d’autre option de traitement, sinon c’est « le palliatif ».
Devant cette alternative, y a-t-il réellement possibilité de choix…?
Dans son avis no 73 relatif aux essais de phase I, le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) rappelle l’obligation d’avertir le patient qu’aucun bénéfice clinique n’est prévu tout en précisant que l’exigence formelle du Fig. 1 Forum santé doctissimo
consentement ne doit en rien limiter le dialogue entre l’investigateur et le patient et ne dispense en rien de l’inter- rogation sur le sens que peut prendre cette information pour le malade dans ces circonstances [2].
Doit-on être totalement franc ? Il paraît difficile d’exiger du médecin d’informer le patient qu’il existe une toxicité importante, qu’aucun bénéfice n’est à attendre de l’essai et que la seule alternative serait les soins palliatifs…Une telle exigence pourrait conduire à donner une information incom- plète afin d’éviter un refus d’inclusion, et donc à biaiser la relation de confiance réciproque. Hors du cadre de la recher- che clinique, le gage de qualité de la relation médecin– malade ne consiste pas à délivrer toute l’information tout de suite, de façon totalement objective. On s’adapte au patient, à ses questions, à ses mécanismes d’adaptation, à la relation thérapeutique qui se tisse. Et cela ne peut être protocolisé…
Un conflit de devoir ?
Il est donc difficile de trouver un positionnement juste pour le médecin « thérapeute-investigateur » en phase I qui doit apaiser la souffrance et la douleur de son patient, respecter sa dignité et prendre en compte ses intérêts, tout en assurant le développement du progrès thérapeutique [2]. Ces deux impératifs, soins et recherche, peuvent être en conflit.
En effet, comme nous l’avons vu, l’objectif de ces essais préliminaires mais nécessaires est d’évaluer la tolérance et la toxicité d’un nouveau médicament sans rechercher directe- ment un bénéfice thérapeutique chez le malade qui y parti- cipe. De ce fait, l’information qui est donnée au malade sur l’incertitude de tout bénéfice, la possibilité d’effets indésira- bles et leurs risques éventuels prêtent souvent à confusion.
Selon le CCNE et certains médecins, elle cherche plus ou moins consciemment à minimiser le problème posé et ne permet donc pas d’obtenir un consentement réellement éclairé à partir du moment où le patient va répondre à une information orientée qui est l’interprétation que lui donne le médecin. Il peut ainsi y avoir, pour le médecin, un conflit de devoirs entre l’obligation de soin et le souci de la recherche médicale.
Par ailleurs, on sait que l’urgence est toujours la pire situation, et c’est pourtant souvent dans ce contexte qu’inter- vient la proposition d’entrer dans un essai de phase I. En effet, souvent au-delà de toute ressource thérapeutique, la maladie peut progresser très vite et rendre impossible l’accès à une innovation si un critère d’exclusion apparaît dans l’intervalle, d’où la difficulté de laisser le temps de la réflexion au patient, car il risque rapidement de ne plus être incluable…
D’un autre côté, l’écoute de certains médecins concernés tempère les conclusions de cet avis en affirmant une unité de
démarche. Ainsi, le médecin ne serait pas tantôt investiga- teur, tantôt soignant, mais attentif à faire progresser la science pour le bénéfice de la collectivité tout en restant le médecin de son patient et garantissant une relation de soin individuelle dans le souci de maintenir un objectif thérapeu- tique conforme au projet de vie du patient. Dans ce contexte, l’essai de phase I a un double objectif : bien sûr un objectif scientifique principal orienté vers la collectivité en termes d’innovation thérapeutique, mais aussi un objectif de soins.
Pour certains médecins, cette indication correspond au moment où ils estiment que l’accès à une vraie innovation présente la meilleure chance pour leur malade et témoigne de l’espérance que chacun en tire un bénéfice.
Néanmoins, on peut imaginer que l’espérance en ce
« bénéfice » repose en partie sur un marché de dupes tentant de s’opposer à la résignation, tant de la part du médecin que de son patient. La représentation que chacun peut avoir des soins palliatifs est à nouveau convoquée ici.
Conclusion
Les essais cliniques de phase I restent l’objet de questionne- ments, de désaccords, tant dans le corps médical, chez les éthiciens, que dans les associations de patients. Nous avons pu le constater lors du « 1erAtelier de réflexion éthique et cancer » organisé par l’espace éthique/AP–HP en avril 2003 et notamment, plus récemment, lors du premier « Colloque Éthique & Cancer » organisé par la ligue en 2008.
Finalement, « les essais thérapeutiques de phase I ne font que souligner le fait que la médecine est nécessairement à la fois expérimentale et humaine » [5]. Il est donc indispen- sable de s’attacher à cerner quels sont les éléments de vigi- lance à prendre en compte pour pouvoir rester le plus juste possible dans le soin de chaque patient. L’enjeu, semble-t-il, est de réussir à définir la proposition de soin la plus adaptée, la plus individualisée, la plus raisonnable, en intégrant au centre de la réflexion le souhait du patient, et ses projets.
Si la question de bénéfice individuel direct ne figure plus dans les textes de lois, on peut néanmoins garder à l’esprit celle de bénéfice psychologique chez des patients pour qui l’abstention reste inenvisageable.
Une part d’illusion commune peut être bénéfique, voire thérapeutique, pour les patients et les médecins qui s’y enga- gent, et participe donc du soin. Par ailleurs, elle peut être vitale chez les oncologues pour continuer la prise en charge et investir leur patient jusqu’au bout en maintenant la qualité relationnelle. L’essentiel étant de ne pas rester dupe de ces enjeux dans la prise en charge.
Dans les essais de phase I en cancérologie, comme toujours, la nature et la qualité de la relation médicale sont les seuls garants d’une éthique du soin. La relation thérapeu- tique dans ce contexte doit concilier et maîtriser espoirs
démesurés et angoisse de mort et obéir aux mêmes règles que toute relation médecin–malade, être « authentique, thérapeutique et empathique » [5].
Conflit d’intérêt :l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt.
Références
1. Loi no88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. Modifiée par la loi 90-86 du 23 janvier 1990 et modifiée par la loi 94-630 du 25 juillet 1994 (L. no90-86 du 23 janvier 1990, art. 36-1) 2. Comité consultatif national d’éthique (2002) Les essais de phase I
en cancérologie. Avis no73
3. Cox K (1999) Researching research: patient’s experiences of parti- cipation in phase 1 and 11 anti-cancer drug trials. Eur J Oncol Nurs 3:143–52
4. Daugherty C, Ratain MJ, Grochowski E, et al (1995) Perceptions of cancer patients and their physicians involved in phase I trials. J Clin Oncol 13(5):1062–72
5. Goldwasseur F (2004) Phase I clinical trials in oncology: ethical issues. Therapie 59(4):431–3
6. Herson A (2009) Les enjeux psychiques de la participation à un essai thérapeutique. La décision entre médecine et psychanalyse.
Études freudiennes, Paris
7. Marty M, Bedairia N (2002) Essais de phase I en cancérologie.
Les cahiers du CCNE no33
8. Mino JC (1998) Le consentement. Cellule de réflexion de l’espace éthique du 12 mai 1998
9. Misset JL (2004) Satisfaire les besoins d’un patient. Information et cancer. Espace éthique AP–HP
Références électroniques
www.inserm.fr/ethique http://www.e-cancer.fr/
www.ethique.inserm.fr www.actupparis.org www.doctissimo.fr
