Traitements actuels et futurs du diabète de type 1

Le traitement du DT1 repose principalement sur l’insulinothérapie, une méthode qui consiste à s’injecter de l’insuline en sous-cutanée pour pouvoir réguler sa glycémie. Bien que ce traitement ait fait ses preuves depuis de nombreuses années, il reste néanmoins relativement contraignant et parfois insuffisant pour certains patients. En effet, ce traitement demande une certaine assiduité avec des contrôles glycémiques réguliers et des injections d’insuline précisé-ment dosées. La difficulté majeure pour ces patients étant de réussir à maintenir un équilibre glycémique correct. Comme nous l’avons vu précédemment, il arrive également que les patients traités par insulinothérapie soient sujets à des hypoglycémies, celles-ci étant généralement pro-voquées par un mauvais dosage de l’insuline.

Grâce aux avancées technologiques, de nouvelles techniques d’injections de l’insuline ont vu le jour comme les pompes à insuline. Les pompes à insuline ont été créées pour repro-duire le fonctionnement du pancréas, en étant capables de libérer de l’insuline de façon continue et automatique. Cette libération est également modulable et se rapproche de la sécrétion phy-siologique de l’insuline. Toutefois, pour garantir un fonctionnement optimal, ce type d’appareil nécessite une programmation et une surveillance de la part de l’utilisateur. Les pompes à insu-line les plus évoluées sont équipées de capteurs de glucose directement implantés chez le patient et ont la capacité de suivre la glycémie en temps réel. À partir de ces valeurs glycémiques et d’algorithmes mathématiques complexes (reliant le poids du patient, son activité physique, la nourriture consommée, etc), ces pompes modulent les injections d’insuline pour maintenir l’équilibre glycémique du patient. Plusieurs modèles sont encore à l’étude et promettent une régulation glycémique optimale pour ces patients.

Dans certains cas, la maladie devient ingérable et la greffe de pancréas ou d’îlots de Langerhans devient une nécessité. Ces deux types de transplantation ne s’adressent en effet qu’à une minorité de patients, et ne sont réalisées que sous certaines conditions. La greffe de pancréas entier s’adresse à des patients souffrant d’un diabète instable et n’ayant pas de com-plications macrovasculaires majeures irréversibles. De même, l’insuffisance rénale terminale peut également être un critère de poids et donner lieu à des transplantations simultanées reins-pancréas. La greffe de pancréas permet aux patients diabétiques de recevoir un organe entier leur permettant d’être complétement indépendant de l’insuline exogène. Toutefois, il s’agit d’une chirurgie relativement lourde qui peut induire des complications post-opératoires

non-HOMEOSTASIE DU GLUCOSE : ASPECT PHYSIOLOGIQUE ET PATHOPHYSIOLOGIQUE

négligeables (fistules pancréatiques, pancréatite du greffon, risque de thrombose vasculaire du greffon, etc).

La greffe d’îlots de Langerhans s’adresse quant à elle à des patients présentant un dia-bète instable et sujets à des épisodes hypoglycémiques fréquents et non ressentis. L’isolement des îlots se fait à partir de pancréas issus de donneurs décédés et nécessite une procédure en salle blanche. La procédure d’isolement se déroule en deux étapes majeures : la première con-siste à digérer le pancréas de façon enzymatique et mécanique, permettant de libérer les îlots de la structure conjonctive du pancréas. La seconde étape consiste à purifier les îlots en les séparant du tissu exocrine. Après évaluation de leur qualité, les îlots sont transplantés dans la veine porte des patients diabétiques. Ce type de transplantation est considérée comme minimalement inva-sive, et la morbidité qui y est associée est très faible. Toutefois, plusieurs greffes sont généra-lement nécessaires (entre 2 et 3) pour que les patients puissent devenir insulino-indépendants.

Si les chiffres de l’insulino-indépendance sont généralement très bons dans les 1 à 3 ans suivant la greffe, après cinq ans ces résultats chutent drastiquement. En effet, plusieurs facteurs sont à l’origine d’une perte de fonction des îlots greffés, parmi eux, les traitements immunosuppres-seurs. Malgré cela, ces greffes ont également d’autres effets positifs tels que l’amélioration de l’HbA1c ou la diminution des épisodes hypoglycémiques, permettant aux patients de retrouver une qualité de vie normale.

Bien que plusieurs traitements soient disponibles à l’heure actuelle, d’autres alternatives thérapeutiques sont à l’étude. Depuis quelques années, plusieurs équipes de chercheurs s’inté-ressent de près à la différenciation des cellules souches en cellules bêta (Weir, Cavelti-Weder, and Bonner-Weir 2011). En effet, les cellules souches sont capables de se différencier en cel-lules spécialisées et ont la capacité de s’auto-renouveler. Plusieurs types de celcel-lules souches ont été étudiés, que ce soit les cellules souches embryonnaires ou adultes ou bien les cellules souches pluripotentes induites (ou iPS pour Induced pluripotent stem cells). Tous ces types cellulaires ont besoin de signaux bien particuliers pour contrôler leur prolifération et leur diffé-renciation en cellules bêta. Bien que de nombreuses équipes aient réussi à produire des cellules bêta à partir de cellules souches, la difficulté majeure reste la capacité de ces cellules à produire de l’insuline en réponse au glucose à des concentrations physiologiques (Pagliuca and Melton 2013; Jun and Park 2009). De façon intéressante, les cellules endocrines présentent également une grande plasticité et sont capables de se différencier en un autre type cellulaire endocrine.

INTRODUCTION

la souris provoque la transdifférenciation des cellules alpha et delta en cellules bêta productrices d’insuline (Thorel et al. 2010; Chera et al. 2014; Lu et al. 2014). Une étude récente a également montré que l’injection d’un neurotransmetteur, l’acide γ-aminobutyrique (GABA), dans des souris diabétiques est à l’origine de la transdifférenciation des cellules alpha en cellules bêta capables de sécréter de l’insuline (Ben-Othman et al. 2017). Ces nouvelles cellules bêta ont permis de rétablir la glycémie et de guérir le diabète de ces souris. De plus, l’utilisation du GABA sur des îlots humains transplantés permet d’obtenir la même transdifférenciation cellu-laire. Qu’ils s’agissent de cellules souches différenciées ou de cellules endocrines transdiffé-renciées, beaucoup reste à faire pour déterminer la faisabilité de ces approches chez l’humain.

Le DT1 étant une maladie auto-immune, des équipes de chercheurs tentent d’atténuer ou de modifier les réactions du système immunitaire. En effet, la thérapie antigénique consiste à faire accepter différents types d’antigènes (présents dans les cellules bêta) par le système immunitaire (Xu, Prasad, and Miller 2013; Clemente-Casares et al. 2012). Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) pourraient également servir d’outil thérapeutique pour rétablir la tolérance immunitaire chez les sujets diabétiques (Gregori, Battaglia, and Roncarolo 2008; Chapman and Chi 2014). L’encapsulation d’îlots de Langerhans ou de cellules souches différenciées en cel-lules bêta est également à l’étude et a pour but de protéger ces celcel-lules du système immunitaire (Krishnan et al. 2014; Strand, Coron, and Skjak-Braek 2017).

La thérapie génique est également une solution envisagée. Cette thérapie consisterait à modifier des cellules de l’organisme à l’aide de transgènes pour permettre à ces cellules de produire et de sécréter de l’insuline. Cette technique demande néanmoins de trouver des types cellulaires capables de produire de l’insuline et de détecter la glycémie. Les cellules K de l’in-testin ou les cellules du foie pourraient être une solution convenable étant donné que des expé-riences menées chez la souris ont montré que ces cellules génétiquement modifiées sont ca-pables de sécréter de l’insuline en réponse à une élévation de la glycémie (Ferber et al. 2000;

Corbett 2001; Handorf, Sollinger, and Alam 2015; Zhang and Dong 2015).

LE PANCREAS ET LES ILOTS DE LANGERHANS