Importance des relations intercellulaires : signalisation autocrine et paracrine

Pour pouvoir moduler leur propre activité (signalisation autocrine) ou celles des cellules voisines (signalisation paracrine), les cellules endocrines vont sécréter différents messagers chimiques. Les signalisations employées peuvent varier selon l’espèce, notamment en fonction de l’architecture des îlots et du positionnement des cellules endocrines. Comparée aux îlots murins, l’organisation cellulaire des îlots humains permet de privilégier les contacts entre les différents types cellulaires de l’îlot pouvant ainsi favoriser les interactions paracrines (Bosco et al. 2010; Caicedo 2013).

En plus de l’insuline, les cellules bêta sont capables de sécréter d’autres molécules telles que le zinc (Zn²⁺), l’ATP et le GABA. Ces différentes molécules sont généralement co-sécrétées avec l’insuline et vont pouvoir agir directement sur la cellule bêta ou sur les cellules environnantes. L’insuline elle-même agit de façon autocrine et paracrine. En effet, par son effet autocrine, l’insuline intervient dans plusieurs processus cellulaires de la cellule bêta tels que la régulation de la transcription du gène de l’insuline, le flux calcique ainsi que dans la prolifération et la survie des cellules bêta (Leibiger, Leibiger, and Berggren 2008; Rabinovitch et al. 1982; Otani et al. 2004). Toutefois, l’importance de cet effet autocrine de l’insuline sur les cellules bêta est contesté (Rhodes et al. 2013) et d’autres investigations sont nécessaires pour le confirmer, notamment dans les systèmes expérimentaux in vivo. Le Zn²⁺, qui est un élément indispensable à la production et au stockage de l’insuline dans les vésicules de sécrétion, agit aussi de façon autocrine sur la cellule bêta (Li 2014; Slepchenko et al. 2015) mais aussi de façon paracrine sur les autres cellules de l’îlot et notamment sur les cellules alpha (Li 2014; Gromada, Franklin, and Wollheim 2007). L’ATP aurait quant à lui un effet autocrine positif sur la sécrétion d’insuline des cellules bêta (Richards-Williams et al. 2008;

Jacques-LE PANCREAS ET LES ILOTS DE LANGERHANS

Silva et al. 2010). De même, le GABA semble agir de manière autocrine sur les cellules bêta en activant ou en inhibant la sécrétion d’insuline (Braun et al. 2010; Bansal et al. 2011; Dong et al. 2006). Ces différentes molécules ont également des effets paracrines inhibiteurs sur la cellule alpha, et seront expliqués plus en détails dans le chapitre 3 (Gromada, Franklin, and Wollheim 2007).

Les cellules alpha sécrètent également plusieurs molécules, dont la plus connue est le glucagon, mais aussi le L-glutamate et l’ACh. Comme pour les cellules bêta, les cellules alpha se régulent de manière autocrine, que ce soit par le glucagon ou le L-glutamate, mais elles agissent également de manière paracrine sur les cellules avoisinantes. Les effets autocrines de la cellule alpha seront abordés avec de plus amples détails dans le chapitre 3 de cette introduction. Il a été montré que le glucagon peut augmenter la sécrétion d’insuline et de SST dans les pancréas humains et murins perfusés (Brunicardi et al. 2001; Stagner, Samols, and Marks 1989). Des récepteurs au glucagon ont également été retrouvés sur les cellules bêta, suggérant un rôle très probable du glucagon dans la sécrétion d’insuline (Burcelin, Katz, and Charron 1996; Moens et al. 1998; Kawai et al. 1995). D’autre part, une étude récente a révélé que les cellules alpha sont capables de sécréter de l’ACh comme un signal paracrine non-neuronal pour réguler les cellules bêta (Rodriguez-Diaz, Dando, et al. 2011). Ce signal paracrine permettrait notamment aux cellules bêta de répondre de façon optimale aux variations de glucose (Rodriguez-Diaz, Dando, et al. 2011). L’effet paracrine de l’ACh étant méconnu, il est possible qu’il soit également capable d’agir sur d’autres types cellulaires endocrines comme les cellules delta, ou que la libération simultanée de glucagon et d’ACh soit à l’origine d’un changement de perméabilité vasculaire permettant une diffusion plus importante du glucagon dans la circulation (Rodriguez-Diaz, Menegaz, and Caicedo 2014).

Comme vu précèdemment, les cellules delta ont un effet paracrine inhibiteur sur les cellules alpha et bêta (Schuit, Derde, and Pipeleers 1989; Strowski et al. 2000; Rutter 2009;

Lins et al. 1980). Des récepteurs à la SST sont notamment présents sur ces deux types cellulaires, que ce soit chez l’humain ou chez le rongeur (Kumar et al. 1999; Ludvigsen et al.

2004). Lors de stimuli nutritifs, des souris transgéniques (déficientes en SST) présentent une augmentation de la sécrétion d’insuline et de glucagon suggérant un rôle important de la SST en tant que régulateur négatif des cellules alpha et bêta en condition stimulée (Hauge-Evans et al. 2009). Toutefois, il est difficile de déterminer si c’est la SST circulante ou celle produite

INTRODUCTION

localement par les cellules delta qui est responsable de l’inhibition de la sécrétion d’insuline et de glucagon.

Les signalisations autocrines et paracrines intervenant entre les différents types cellu-laires de l’îlot sont représentées dans la figure 4.

Figure 4 : Relations intercellulaires entre les cellules alpha, bêta et delta pancréatiques.

Les cellules bêta sécrètent plusieurs messagers chimiques (insuline, GABA, Zn²⁺, ATP) qui ont des effets paracrines inhibiteurs sur la cellule alpha. Ces mêmes messagers interviennent de manière autocrine sur la cellule bêta, toutefois leurs effets sur la sécrétion d’insuline n’ont pas été encore clairement déterminés. La cellule alpha sécrète du glucagon et de l’acétylcholine (Ach), capables tous deux d’agir de manière paracrine sur les cellules bêta pour stimuler la sécrétion d’insuline. Le glucagon et le L-glutamate sécrétés par la cellule alpha agissent également de manière autocrine sur la cellule alpha pour favoriser la sécrétion de glucagon. La somatostatine sécrétée par la cellule delta a quant à elle un effet paracrine inhibiteur sur les cellules alpha et les cellules bêta.

LE PANCREAS ET LES ILOTS DE LANGERHANS

Bien que de nombreuses études aient fait avancer les connaissances dans ce domaine, la complexité des interactions cellulaires et de leurs effets autocrine et paracrine fait qu’il est encore difficile d’avoir une vision précise du fonctionnement de ces îlots d’un point de vue intercellulaire. La majorité de ces études étant réalisées in vitro, il est également compliqué d’établir la part des régulations « externes » (vascularisation, innervation) par rapport aux régulations « internes » (effet paracrine et autocrine) dans les îlots in vivo. De plus, l’apport de ces molécules (ex : Zn²⁺, ATP, etc…) in vitro à des concentrations non représentatives de celles sécrétées in vivo dans l’espace intercellulaire pourrait constituer un biais important (Rhodes et al. 2013; Caicedo 2013).