Traitement des infections dues aux bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmases

1.1. Colistine [153-159]

La colistine pour usage parentéral ou pour inhalation existe sous la forme du promédicament inactif Colistimethate sodium / CMS.Son spectre antibactérien in vitro comprend les entérobactéries, y compris les entérobactéries productrices de carbapénémase (CPE), Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. Il n'est pas actif contre Burkholderia cepacia, Proteus spp, Providencia spp, Serattia spp, Gram positif et anaérobies. Les premières données PK ont été compromises par la dégradation de la CMS en colistine avant la quantification. D'autres difficultés sont liées à la puissance différente des produits commercialisés dans le monde, exprimée en activité de base de colistine (CBA) par flacon ou en unités internationales par flacon. La demi-vie de la colistine (14,4 heures), la concentration maximale prévue (Cmax) après la première dose de 3 millions d'UI CMS (0,60 mg / L) et après des doses répétées de 3 millions d'UI toutes les 8 heures (2,3 mg / L). Une dose de charge de 9 millions d'UI CMS et une dose d'entretien de 4,5 millions d'UI CMS toutes les 12 heures ont été proposées afin d'atteindre l'objectif PK plus tôt. Chez les patients sous hémodiafiltration continue, les données PK actuelles imposent une augmentation de 30% de la posologie quotidienne.

Plusieurs études ont montré que seuls les régimes combinés de colistine avec un aminoglycoside, la tigécycline ou un carbapénème (lorsque la CMI du pathogène est inférieure à 8 mg / L) sont associés à des résultats favorables, tandis que la monothérapie était associée à la sélection de la résistance et à des taux élevés de mortalité.

Enfin, de nombreuses études in vitro ont montré une synergie des glycopeptides avec la colistine contre divers pathogènes Gram négatifs produisant des carbapénèmases.

1.2. Fosfomycine [160-166]

La fosfomycine est un dérivé d'acide phosphonique (acide cis-1,2-éposypropylphosphonique) qui exerce une activité antimicrobienne bactéricide contre les agents pathogènes sensibles en bloquant le stade précoce de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et possède un large spectre antimicrobien, y compris des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Il est actif contre de nombreux CPE, modérément actif contre P.

aeruginosa et généralement pas actif contre A. baumannii. L'utilisation précoce de la

fosfomycine a été entravée par la crainte d'un développement rapide de la résistance lorsqu'elle est utilisée en monothérapie dans les infections systémiques, Il peut être prudent d'utiliser la fosfomycine en association avec d'autres antibiotiques pour les infections à CRE graves. La fosfomycine peut être administrée en association avec la colistine ou la tigécycline.

La fosfomycine est utilisé pour traiter les infections des voies urinaires causées par des entérobactéries productrices de KPC et de NDM. La fosfomycine en association avec la colistine utilisé pour traiter les infections urinaires CRE compliquées par une bactériémie. Il faut être prudent avant de donner de la fosfomycine en monothérapie pour les infections invasives

1.3. Tigécycline [167]:

La tigécycline, un agent bactériostatique à large spectre qui inhibe la synthèse des protéines bactériennes, est active in vitro contre S. aureus, les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) et une variété d'agents pathogènes à Gram négatif, y compris les souches productrices de bêta-lactamases à spectre étendu. Il n'est pas actif contre P. aeruginosa,

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tigécycline en monothérapie. Cependant, certaines données suggèrent que la tigécycline peut être efficace lorsqu'elle est utilisée en association avec d'autres antibiotiques.

Pour le traitement des infections à CRE, la tigécycline a souvent été utilisée en association avec un ou plusieurs des éléments suivants: polymyxines, aminoglycosides, carbapénèmes et rifampicine. Tigécycline ne doit pas être utilisée en monothérapie pour le traitement des infections invasives à la CRE, telles que la bactériémie et la pneumonie.

1.4. Minocycline [168]

La minocycline est une antibiotique tétracycline plusieurs études ont décrit l'utilisation réussie de la minocycline dans le traitement des infections à Acinetobacter baumannii résistantes aux carbapénèmes.

La minocycline IV a été évaluée comme une alternative potentielle à la tigécycline ou à la doxycycline dans le traitement d’A. Baumannii résistant au carbapénème et de K.

pneumoniae résistant au carbapénème. Bien que des taux élevés de résistance de la CRE à la

minocycline puissent limiter son utilisation en tant qu'agent empirique, il peut encore servir de traitement d'appoint efficace dans les isolats sensibles. Un des avantages de la minocycline par rapport à la tigécycline est l'amélioration de la pharmacocinétique car elle a atteint des concentrations sériques plus élevées (concentration maximale moyenne de 4,2 contre 1,6 microgrammes / ml après une dose IV de 200 mg). La minocycline est généralement bien tolérée. Il devrait être évité chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 8 ans en raison de la possibilité de décoloration dentaire.

1.5. Aminoglycosides [167] :

Une proportion importante de CPE, en particulier ceux produisant des enzymes KPC ou VIM, montre une sensibilité in vitro aux aminosides (généralement uniquement à la gentamicine ou, dans une moindre mesure, à l'amikacine).

1.6. Ceftazidime-Avibactam [168]

Avibactam, un nouvel inhibiteur de la β-lactamase, a été approuvé pour une utilisation en combinaison avec la céphalosporine ceftazidime de troisième génération pour le traitement des voies urinaires compliquées et des infections intra-abdominales compliquées. L'avibactam

inhibe une large gamme de β-lactamases, y compris les enzymes Ambler de classe A, de classe C et certaines enzymes de classe D. l'avibactam inhibe efficacement carbapénèmases codées par plasmide Klebsiella pneumoniae (KPC), il restaure l'activité de la ceftazidime contre les entérobactéries productrices de KPC. Des études a été démontrée que le ceftazidime –avibactam a une activité contre CRE contenant soit des KPC ou des carbapénèmases OXA-48 (classe D), Cette sensibilité a persisté même en présence de βlactamases à spectre étendu (BLSE) coproduites et / ou de β-lactamases AmpC. L'avibactam n'améliore pas l'activité de la ceftazidime contre les métallo-β-lactamases telles que la métallo-β-lactamase de New Delhi (par exemple, NDM-1).

1.7. Antibiotique pipeline :

1.7.1. Méropénème-vaborbactam [168]

Méropénem-vaborbactam (anciennement connu sous le nom de RPX7009). Le vaborbactam est un nouvel inhibiteur cyclique de classe des acide boronique de nombreuses enzymes de classe A et de classe C, Il a été conçu et synthétisé pour être un puissant inhibiteur des carbapénèmases à sérine, et du KPC en particulier. Le méropénème-vaborbactam est très actif contre les entérobactéries productrices de KPC (K. pneumoniae). Peu d'effet sur A. baumannii contenant des carbapénèmases de type OXA a été observé.

1.7.2. Imipénème-relebactam [168]

Relebactam est similaire à l'avibactam, qui a été conçu pour avoir une activité inhibitrice contre les β-lactamases de classe A et C. Des tests in vitro avec des isolats de CRE ont démontré que les CMI étaient significativement abaissées lorsque l'imipénème était testé avec du relebactam contre K. pneumoniae producteur de KPC. Comparé à l'imipénème seul, une faible réduction des CMI d'imipénème-relebactam a été observée chez K. pneumoniae produisant OXA-48 ou A. baumannii produisant OXA23, ce qui suggère que le relebactam, contrairement à l'avibactam, n'a pas d'activité significative contre les enzymes de classe D.

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aminoglycosides traditionnels (amikacine, gentamicine, tobramycine), bien qu'elle ait été modifiée pour résister aux enzymes modifiant les aminosides qui sont souvent présentes dans CRE. La plazomicine n'est pas infectée par la production de carbapénèmases et a démontré une bonne activité in vitro contre les isolats résistants aux carbapénèmes de K. pneumoniae,

E. coli et les espèces Enterobacter produisant une variété de carbapénèmases et de BLSE. Il

convient de noter que dans une étude, la plazomicine était moins active que les isolats produisant des enzymes NDM-1. Il a été démontré que la plazomicine est plus puissante que les autres aminoglycosides dans le traitement des entérobactéries.

1.7.4. Eravacycline [168]

Eravacycline est une nouvelle fluorocycline synthétique qui est active contre la plupart des espèces à Gram négatif. Des tests in vitro ont démontré que l'éravacycline est deux à quatre fois plus puissante que la tigécycline contre la CRE.

Tableau XIV: Association possible d’antibiotiques en fonction des résultats des antibiogrammes et de la détermination de la CMI [169]

Entérobactéries  Colistine, Fosfomycine parentérale, Gentamicine et Tigécycline en bithérapie ou trithérapie

 Carbapénème (si la CMI est faible), à forte dose et perfusion prolongée + aminosides ou Colistine

P. aeruginosa  Imperméabilité :

Céphalosporines à spectre étendu, aminosides ou fluoroquinolones

 Carbapénémase :

Méropénème, Colistine, Fosfomycine ou Rifampicine en parentéral

VII. Prévention