Mécanismes d'efflux

Le système de pompe MexA-MexB-OprM se trouve dans P. aeruginosa et, s'il est surexprimé, les CMI des carbapénèmes augmenteront bien que, comme pour les changements de la porine OprD, cela ne confère qu'une résistance de faible niveau.

5.1. Résistance chez les principales espèces 5.1.1. Pseudomonas aeruginosa [66] : 5.1.1.1. Pompes Efflux :

Deux mécanismes empêchant les b-lactames d'atteindre leur cible les protéines de liaison à la pénicilline de P. aeruginosa est un efflux actif et une altération de l'expression des canaux de porine. Les principales pompes à efflux de P. aeruginosa sont de la famille de la résistance-nodulation-division cellulaire (RND). Ces pompes régulées modulent la résistance à plusieurs classes d'antibiotiques; par exemple, une expression accrue de la pompe à efflux

multidrogue MexAB – OprM entraîne des concentrations inhibitrices minimales plus élevées contre les pénicillines, les céphalosporines à spectre élargi, les tétracyclines et les fluoroquinolones.

5.1.1.2. Perte de porine :

La plupart des antibiotiques utilisés en clinique, à l'exception apparemment de l'imipénème, sont extrudés à partir de P. aeruginosa qui possèdent des pompes d'efflux RND. En raison de sa faible sensibilité à l'efflux et à l'activité anti-pseudomonale, l'imipénème est resté une option viable pour le traitement des infections graves par P. aeruginosa qui expriment une résistance au méropénème. Cependant, l'imipénème pénètre dans la bactérie à travers la porine OprD2, qui peut également être perdue sous la pression du médicament. Cette perte a récemment été attribuée à l'introduction de grandes séquences d'insertion nouvelles qui interrompent l'expression de la protéine fonctionnelle OprD2. Bien que la perte de cette porine seule n'explique pas complètement la résistance, son absence s'ajoute à la résistance conférée par les ß-lactamases pour créer des souches de P. aeruginosa totalement résistantes aux imipénèmes. L'entrée du méropénème dans l'espace périplasmique n'est pas aussi dépendante de l'OprD, donc les mutants OprD qui sont générés par l'exposition à l'imipénème restent généralement sensibles au méropénème

5.1.1.3. Bêta-Lactamases :

Les barrières susmentionnées à l'entrée d'antibiotiques sont complétées par la large gamme de ß-lactamases de P. aeruginosa, qui confèrent une résistance aux pénicillines, aux céphalosporines à spectre étendu et aux carbapénèmes. P. aeruginosa peut transporter une ou plusieurs ß-lactamases de n'importe laquelle des quatre classes (A – D). La ß-lactamase inductible AmpC trouvée dans P. aeruginosa inactive la plupart des pénicillines et des céphalosporines qui induisent son expression. De plus, la classe A PER-1 et la classe D OXA ß-lactamases présentes dans P. aeruginosa confèrent une résistance à la carbénicilline, à la pipéracilline, à la ceftazidime, au céfépime et à l'aztréonam.

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5.1.2. Acinetobacter baumannii [66] : 5.1.2.1. Perte de porine :

Le manque ou l'altération de porine à un rôle dans la résistance aux carbapénèmes, liée à la désactivation d'un gène codant pour une porine applée CarO.

5.1.2.2. Pompes efflux :

Semblable à P. aeruginosa, A. baumannii possède des pompes à efflux de type RND - AdeABC et AdeDE nouvellement découvert. Il a été démontré que ces pompes à efflux à large spectre confèrent une résistance au céfotaxime ainsi qu'à de nombreuses autres classes d'antibiotiques.

5.1.2.3. Bêta-Lactamases

A. baumannii contient également une large gamme de ß-lactamases qui peuvent

hydrolyser les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes. Unique à A. baumannii, le nombre croissant d'enzymes OXA de classe D hydrolysant les carbapénèmes (OXA23-27, OXA-40, OXA-51 et OXA-58, entre autres). Bien que les enzymes présentent une faible efficacité catalytique pour

Les carbapénèmes, la synergie avec les délétions de porine et avec d'autres mécanismes de résistance pourraient entraîner une résistance de haut niveau. Les menaces les plus importantes qui émergent sont les MBL IMP et VIM. Comme pour P. aeruginosa, les MBL confèrent une résistance dans les isolats d'A. Baumannii aux céphalosporines et carbapénèmes de génération avancée. Beaucoup de ces MBL sont également codés sur des intégrons de classe 1.

5.1.3. Entérobactéries [67] :

5.1.3.1. Résistance aux carbapénèmes non médiée par les carbapénèmases

La membrane externe des bactéries à Gram négatif forme une barrière hydrophobe qui protège la cellule contre les agents externes tels que les métaux lourds et les détergents. Cette membrane contient des protéines spécifiques, appelées porines, qui forment des canaux hydrophiles pour permettre l'absorption sélective des nutriments essentiels et d'autres composés, y compris les antibiotiques. Les porines primaires des Enterobacteriaceae impliquées dans la prise d'antibiotiques appartiennent aux familles OmpF ou OmpC. Ainsi, tout changement dans le nombre ou l'activité des porines bactériennes pourrait avoir un effet

sur la résistance aux antibiotiques. La mutation d'une boucle de maintien de porte ou d'un canal central dans les protéines de porine, une perte d'expression de porine ou un changement dans les types de porines trouvés dans la membrane externe peut diminuer la sensibilité aux antibiotiques.

La résistance au carbapénème a été observée pour la première fois dans des isolats entérobactériens, en particulier chez Enterobacter spp. (1% des souches) surexprimant un gène ampC chromosomique codant pour une céphalosporinase intrinsèque et présentant des modifications dans leurs porines OmpC ou OmpF. Des mécanismes similaires ont été signalés pour Serratia sp, Citrobacter freundii et Morganella morganii. Ce mécanisme de résistance au carbapénème a également été observé chez d'autres espèces entérobactériennes qui n'expriment pas de céphalosporinase intrinsèque, comme E. coli, Klebsiella pneumoniae et

Salmonella spp. Dans ces cas, la résistance correspond à une nouvelle variante de la porine

OmpK36 (OmpK36 V) qui a contribué à la résistance à l'ertapénème associée à une sensibilité réduite au méropénème et à l'imipénème. L'identification d'isolats résistants à l'ertapénème est un phénomène émergent résultant de la dissémination mondiale d'isolats producteurs de CTX-M acquis dans la communauté. De même, la surexpression d'AcrA, un composant de la pompe à efflux, a été décrite comme responsable de la résistance aux imipénèmes chez

Enterobacter aerogenes.

5.1.3.2. Résistance au carbapénème médiée par la carbapénémase

Une grande variété de carbapénèmases appartenant à trois classes moléculaires de ß-lactamases a été identifiée chez les entérobactéries: les bß-lactamases Ambler de classe A, de classe B et de classe D.

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Figure 7: Mécanismes d’altération des porines [68].

Figure 8: L'interaction des mécanismes de résistance aux antibiotiques ß-lactamines dans la cellule bactérienne à Gram négatif [66].

IV. Diagnostic :