Données pharmacologiques :

1. Propriétés pharmacocinétiques :

1.1. Linéarité :

À l'exception de la demi-vie, les propriétés pharmacocinétiques du carbapénème sont relativement similaires, sans accumulation chez les patients dont la fonction rénale est normale. Le méropénem et le doripénème présentent une pharmacocinétique linéaire. L'ertapénème est fortement lié aux protéines plasmatiques dans la gamme des concentrations thérapeutiques; cependant, l'effet sur la pharmacocinétique est faible, donc la pharmacocinétique quasi linéaire peut être raisonnablement supposée.

1.2. Distribution :

1.2.1. Liaison protéique [13, 16,17] :

La liaison aux protéines plasmatiques de l'imipénème, du méropénème et du doripénème est faible (20, 2 et 9% respectivement) et indépendante des concentrations plasmatiques des médicaments. La liaison aux protéines de la cilastatine est de 35%. L'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques, de 95% à des concentrations de 50 µg / ml à 92% à des concentrations de 150 µg / ml.

1.2.2. Concentrations tissulaires [13,15,18,19]:

Les carbapénèmes sont distribués principalement de manière extracellulaire et les concentrations tissulaires sont la même que dans le plasma.

Ils se répartissent dans une grande variété de tissus avec un volume de distribution médian à l'état d'équilibre de 0,16(±0.05) et 0,14(±0.03) l / kg, 8 l et 16,8 l, respectivement.

1.3. Élimination [17,18,20-23]:

La cilastatine offre une protection contre la dehydropeptidase (DHP-1), ce qui entraîne une augmentation de la récupération urinaire de l'imipénème intact de 15 à 20% à 60 à 70%. Le méropénème, l'ertapénème et le doripénème ont un substitut méthyle en position C1beta qui se traduit par une stabilisation contre DHP-1 et sont administrés sans inhibiteur de DHP-1. L'imipénème et la cilastatine ont des demi-vies similaires d'environ 1 heure. Environ 70% du

méropénème et de l'imipénème en présence de cilastatine sont excrétés par voie rénale. L'ertapénème est éliminé par une combinaison du métabolisme hydrolytique en un dérivé à anneau ouvert de bétalactame et de l'excrétion rénale par filtration glomérulaire et processus sécrétoires du médicament inchangé. Près de 80% d'une dose d'ertapénème de 1 g a été récupérée dans l'urine sous forme de quantités approximativement égales de composé d'origine inchangé et de son principal métabolite. Environ 10% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces, ce qui suggère qu'une fraction mineure a subi une excrétion biliaire et / ou intestinale.

Le doripénem est principalement excrété sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une moyenne totale de 97,2% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme de doripénème inchangé (78,7%) et de doripénème-M-1 (18,5%). La majeure partie de la récupération urinaire s'est produite dans les 4 heures suivant l'administration. Trois métabolites mineurs supplémentaires ont été identifiés dans l'urine: les conjugués glycine et taurine du doripénem-M-1 et le doripénème-M-1 oxydé.

L'imipénème, le méropénème et le doripénème ont une demi-vie in vivo d'environ 1 heure, tandis que l'ertapénème a une demi-vie d'environ 4 heures, ce qui le rend approprié pour une administration une fois par jour. Chez les patients dont la fonction rénale était normale, les demi-vies d'élimination étaient de 0,93 heure pour l'imipénème et de 0,84 heure pour la cilastatine. Les clairances plasmatiques étaient de 12,1 l / heure / 1,73 m² pour l'imipénème et de 12,4 l / heure / 1,73 m² pour la cilastatine. La clairance rénale représente 54% de la clairance plasmatique de l'imipénème et 69% de la cilastatine. La clairance rénale de l'imipénème est de 8,3 l / heure. Pour le méropénème; la demi-vie terminale est de 3,8 heures et la clairance plasmatique et la clairance rénale sont respectivement de 16,7 et 11,7 l / heure. La concentration biliaire a augmenté avec le temps, indiquant ainsi l'excrétion active du médicament dans la bile. Pour l'ertapénème; la demi-vie terminale est de 3,8 heures et la clairance plasmatique et la clairance rénale sont respectivement de 14,6 et 5,5 l / heure.

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Tableau I: Caractéristiques pharmacocinétiques des carbapénèmes [12].

Paramètres Imipénème Méropénème Doripénème Ertapénème

T1/2 demivied’élimination ^{1 1 1 3.8} % Liaison protéique 20 2 9 92 % excrétion inchangée ^{60 -70 70 75 44} Posologie habituelle/24h ^{2 ou 3g 3g 1.5 1} 2. Pharmacodynamique [24-32] :

Les activités in vitro des agents antibactériens sont le plus souvent décrites en déterminant la concentration inhibitrice minimale ou en effectuant des expériences de destruction temporelle en utilisant des concentrations de médicament constantes. Typiquement, les activités bactéricides des pénicillines et des céphalosporines montrent une amélioration minimale avec l'augmentation des concentrations de médicament au-delà de la concentration produisant un effet maximal, qui est généralement proche de la CMI. De même, l'efficacité in vivo dépend du temps pendant lequel les concentrations sériques dépassent les CMI, mais indépendante des concentrations sériques maximales.

Les carbapénèmes tels que l'imipénème, le méropénème et l'ertapénème montrent une destruction bactérienne croissante avec des concentrations croissantes; ces observations ont été faites avec S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa et

Acinetobacter spp. Le penem faropenem tue les souches de H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, y compris les souches résistantes à la pénicilline, S. pyogenes, S. aureus, E. coli, K. pneumoniae et B. fragilis. Donc les carbapénèmes sont des antibiotiques à effet mixte,

3. Patients atteints de dysfonction rénale: impact sur

Pharmacocinétique [33-37] :

L'imipeneme et la cilastatin sont bien éliminés par hémodialyse et des doses supplémentaires de 500 mg sont recommandées après une dialyse. La clairance totale de l'imipénem est réduite de 230 ml / minute chez les patients ayant une fonction rénale normale à 50 ml / minute chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La clairance totale était faible, une accumulation marquée s'est produite, et cela a été particulièrement prononcé chez les patients présentant une dysfonction hépatique supplémentaire. La demi-vie du méropénème est prolongée jusqu'à 13,7 heures chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale terminale. L'insuffisance fonctionnelle hépatique n'apporte pas des modifications sur le médicament.