Tableau I: Caractéristiques pharmacocinétiques des carbapénèmes ... 10
Tableau II: Groupes carbapénèmes et spectre d'activité pour chaque composé ... 13
Tableau III: Différents cas où l'antibiothérapie nécessite l'utilisation des carbapénèmes ... 16
Tableau IV: Régimes de dose pour imipénem-cilastatine ... 18
Tableau V: Régimes de dose pour méropénème... 18
Tableau VI: Classification fonctionnelle des carbapénèmases ... 24
Tableau VII: Variants et espèces d’entérobactéries produisant les principales
carbapénèmases acquises ... 24
Tableau VIII: Classification des carbapénèmases et spectres d’hydrolyse ... 25
Tableau IX: Concentrations critiques, valeurs de CMI et valeurs seuils de dépistage des
carbapénèmes pour les entérobactéries et A. baumannii ... 37
Tableau X: Points de rupture de la sensibilité au carbapénème pour les entérobactéries, les
pseudomonas et les acinetobactères conformément aux directives européennes (EUCAST, 2014) et américaines (CLSI, 2014) ... 51
Tableau XI: Base d’interprétation des tests de détection phénotypique ... 55
Tableau XII: Comparaison des performances des différents milieux spécifiques pour la
recherche des EPC ... 61
Tableau XIII: Comparaison des différentes techniques disponibles à l’heure actuelle [112] 73
Tableau XIV: Association possible d’antibiotiques en fonction des résultats des
Introduction
...1Première partie: Carbapenemes
...4 I. Historique ...5 II. Classification des carbapénèmes ...6 III. Structure chimique ...7 IV. Données pharmacologiques : ...8 1. Propriétés pharmacocinétiques : ...8 1.1. Linéarité : ...8 1.2. Distribution : ...8 1.2.1. Liaison protéique ...8 1.2.2. Concentrations tissulaires ...8 1.3. Élimination ...8 2. Pharmacodynamique ... 10 3. Patients atteints de dysfonction rénale: impact sur ... 11 V. Mécanisme d’action ... 11 VI. Spectre d’action: ... 12 VII. Utilisation des carbapénèmes ... 15 1. Monothérapie ... 15 2. Thérapie combinée : ... 16 VIII. Posologie et durée de traitement ... 17 IX. Règles de bonne utilisation ... 19Deuxieme partie:Résistance aux carbapénèmes
... 20 I. Carbapénémase ... 21 1. Définition ... 21 2. Classification ... 21 3. Support moléculaire des gènes carbapénèmases ... 25 II. Transmissions des gènes Carbapénèmases : ... 28 1. Transmission via les agents de santé ... 29 2. Transmission via l'environnement ou équipement contaminée ... 303. Transmission via la génétique mobile ... 30 III. Mécanismes de résistances ... 31 1. Affinité faible pour certains PBP ... 31 2. Modification des PBP ... 31 3. Hydrolyse à médiation enzymatique ... 31 3.1. bêta-lactamase: AmpC et ESBL ... 31 3.2. Carbapénèmase ... 31 3.3. Oxacillinase (classe D) ... 32 3.4. Carbapénèmases de classe A ... 32 4. Imperméabilité membrane ... 32 5. Mécanismes d'efflux ... 32 5.1. Résistance chez les principales espèces ... 32 5.1.1. Pseudomonas aeruginosa ... 32 5.1.1.1. Pompes Efflux : ... 32 5.1.1.2. Perte de porine : ... 33 5.1.1.3. Bêta-Lactamases : ... 33 5.1.2. Acinetobacter baumannii ... 34 5.1.2.1. Perte de porine : ... 34 5.1.2.2. Pompes efflux : ... 34 5.1.2.3. Bêta-Lactamases ... 34 5.1.3. Entérobactéries ... 34 5.1.3.1. Résistance aux carbapénèmes non médiée par les carbapénèmases ... 34
5.1.3.2. Résistance au carbapénème médiée par la carbapénémase ... 35
IV. Diagnostic : ... 37 1. Critéres de définition de la résistance aux carbapénèmase ... 37
3.1.1. Klebsiella pneumoniae carbapenemase ... 42
3.1.2. Métallo-β-lactamases... 43
3.2. Caractérisation moléculaire des gènes de carbapénèmases ... 44 V. Dépistage ... 47 1. Patient à dépister ... 47 1.1. Dépistage des bactéries productrices de carbapénèmases chez P. aeruginosa et A. baumannii ... 47 1.2. Dépistage des bactéries productrices de carbapénèmases chez les entérobactérie 47 2. Types et nombre de prélèvements... 47 3. Etape d'enrichissement ... 48 3.1. Recommandations ... 48 4. Milieux à ensemencer pour la détection des EPC ... 49 4.1. Milieux ne contenant pas d’antibiotique : ... 49 4.2. Milieux de dépistage supplémentés avec une céphalosporine : ... 49 4.3. Milieux de dépistage additionnés d'un carbapénème : ... 49 4.3.1. CHROMagar KPC : ... 49
4.3.2. ChromID® Carba (bioMérieux) et Brilliance® CRE (Oxoid) : ... 49
4.3.3. SUPERCARBA medium : ... 50
5. Méthodes de détection des carbapénèmases ... 50 5.1. Tests phénotypiques basés sur la croissance : ... 50 5.1.1. Concentration minimale inhibitrice ... 50
5.1.2. CIM modifiée (mCIM) ... 51
5.1.3. Test de Hodge modifié ... 53
5.2. Détection phénotypique basée sur des agents inhibiteurs ... 55 5.2.1. Détection des MBLs basée sur des agents chélateurs ... 55
5.2.2. Détection des KPC basée sur les boronates ... 57
5.2.3. Détection combinée de mécanismes de résistance aux carbapénèmes ... 58
5.3. Détection de carbapénémase à l'aide du milieu de culture ... 59 5.4. Méthode de détection analytique et biochimique: ... 62 5.4.1. Focalisations isoélectriques... 62
5.4.2. Détection spectrophotométrique ... 63
5.4.3. Spectrométrie de masse ... 64
5.4.4. Carba-NP : ... 65
5.4.5. Immunochromatographie ... 67
5.4.6. Immunoessais à flux latéral... 68
5.5. Détection moléculaire des gènes de carbapénèmases ... 69 5.5.1. Détection de carbapénèmases par PCR ... 69
5.5.2. Clonage et séquençage de nouveaux gènes ... 71
5.5.3. Analyse moléculaire de la parenté clonale ... 71
5.5.4. Puce à ADN ... 72
VI. Traitement :... 74 1. Traitement des infections dues aux bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmases ... 74 1.1. Colistine ... 74 1.2. Fosfomycine ... 75 1.3. Tigécycline ... 75 1.4. Minocycline ... 76 1.5. Aminoglycosides ... 76 1.6. Ceftazidime-Avibactam ... 76 1.7. Antibiotique pipeline : ... 77 1.7.1. Méropénème-vaborbactam... 77 1.7.2. Imipénème-relebactam ... 77 1.7.3. Plazomicine ... 77 1.7.4. Eravacycline ... 78 VII. Prévention ... 79
1.5. Chlorhexidine ... 81 2. Interventions pour empêcher le portage de CRE et progression vers l'infection ... 81 2.1. Décontamination digestive sélective ... 81 2.2. Limiter l'utilisation de dispositifs invasifs ... 81 3. Interventions pour prévenir le développement d'une résistance aux carbapénèmes ... 82 3.1. Gestion des antimicrobienne ... 82 4. Rôle du pharmacien d'officine dans la lutte contre la résistance bactérienne ... 82 4.1. Participer ... 83 4.2. Éduquer ... 83 4.3. Intervenir... 83
Conclusion
... 86Résumés
...1Bibliographie
...52
Les carbapénèmes sont les bêta-lactames de choix pour le traitement des infections causées par des organismes multi résistants. Ont toujours été les médicaments de choix ou le traitement des infections graves causées par des organismes multirésistants. Les taux de résistance aux carbapénèmes augmentent chez Pseudomonas et Acinetobacter spp. La résistance aux agents antimicrobiens est médiée par de nombreux facteurs, notamment les lactamases, la perte de porine, les pompes à efflux et les modifications de cibles. Le bêta-lactamases sont des enzymes qui hydrolysent les agents bêta-lactamines. Les enzymes sont la principale cause de résistance aux b-lactames chez les bactéries à Gram négatif. Les gènes de ces enzymes peuvent être d'origine chromosomique ou plasmidique. Ces dernières constituent une menace importante dans le contexte du contrôle de la résistance bactérienne, car les gènes de bêta-lactamase plasmidiques sont facilement transférables entre les bactéries, permettant une propagation efficace et rapide de la résistance. Les bêta-lactamases ayant le plus grand impact dans le contexte nosocomial sont principalement les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), les bêta-lactamases de type AmpC et les carbapénèmases.
Les bactéries les plus importantes sur le plan clinique hébergeant des carbapénèmases sont Pseudomonas et Acinetobacter, bien que des rapports sporadiques de résistance médiée par les carbapénèmases aux carbapénèmes chez les entérobactéries soient apparus. Historiquement, les carbapénèmes ont conservé la stabilité de presque toutes les bêta-lactamases cliniquement pertinentes, mais certaines bêta-bêta-lactamases de classe B (IMP, VIM, SPM, GIM), ainsi que quelques rares classes A (SPE, NMC-A, IMI-1, KPC) et les enzymes de classe D (OXA), sont capables d'hydrolyser ces antibiotiques. Bien que les enzymes de classe B soient généralement codées par chromosome, des carbapénèmes plasmidiques ont été signalés chez Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii et des membres de la famille des entérobactéries.
Il convient de noter que, malgré la présence de carbapénèmases, le moyen le plus courant par lequel les bactéries deviennent résistantes aux carbapénèmes dans la plupart des pays est la perte de perméabilité ou la perte de porines, l'augmentation de l'efflux du médicament et l'augmentation de la pompe à efflux, et modifications de cible. Une combinaison de mécanisme de réistance, tels que la production de bêta-lactamase couplée à un déficit ou une altération de porines est la cause la plus fréquente de résistance aux carbapénèmes ches les entérobactéries. Chez P. aeruginosa la perte d'une porine spécifique appelée OprD ainsi que la production simultanée d'AmpC, qui confère une résistance aux carbapénèmes, en particulier à l'imipénème.
De nombreuses bactéries à Gram négatif sont capables d'expulser les antibiotiques après leur entrée en utilisant des mécanismes d'efflux dépendants de l'énergie chez P. aeruginosa quatre pompes d'efflux multidrogue ont été bien caractérisées (MexAB – OprM, MexCD – OprJ, MexEF – OprN et MexXY – OprM), chacun a un ensemble préférentiel de substrats antimicrobiens, y compris le méropénème et l'ertapénème, qui sont pompés hors de la cellule par OprM.
Les objectifs de notre travail sont :
- Présenter les différents carbapénèmases, leur classification, Support moléculaire, Transmission des génes carbapénémase, Mécanisme de résistances et les possibilités thérapeutiques encore efficaces en ce moment,
- Décrire le diagnostic et les différentes techniques de dépistage les plus utilisés dans les laboratoires cliniques
- Détailler les mesures de prévention et contrôle à appliquer pour prévenir l’introduction et la propagation des souches productrices de carbapénèmases et le Rôle du pharmacien d'officine dans la lutte contre la résistance bactérienne
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