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UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1. DOYENS HONORAIRES :
2. 1962 – 1969: Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974: Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981: Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989: Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003: Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013: Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Younes RAHALI
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS 3. PROFESSEURS DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. Univ. Cheikh Khalifa
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff Acad.
Est.
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Dir.-Adj. HMI Mohammed V
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Directeur Hôpital Ibn Sina Marr.
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen * Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali * Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryem Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie
Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim * Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie
PROFESSEURS AGREGES : JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABBI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rajae Histologie-Embryologie-Cytogénétique
NOVEMBRE 2019
Pr. AATIF Taoufiq * Néphrologie
Pr. ACHBOUK Abdelhafid * Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid * Radiothérapie
Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah * Gynécologie-obstétrique Pr. BASSIR RIDA ALLAH Anatomie
Pr. BOUATTAR TARIK Néphrologie Pr. BOUFETTAL MONSEF Anatomie
Pr. BOUCHENTOUF Sidi Mohammed * Chirurgie Générale Pr. BOUZELMAT Hicham * Cardiologie
Pr. BOUKHRIS Jalal * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAFRY Bouchaib * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAHDI Hafsa * Anatolmie Pathologique Pr. CHERIF EL ASRI Abad * Neurochirugie
Pr. DAMIRI Amal * Anatolmie Pathologique Pr. DOGHMI Nawfal * Anesthésie-réanimation Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galénique Pr. EL ANNAZ Hicham * Virologie
Pr. EL HASSANI Moulay EL Mehdi * Gynécologie-obstétrique Pr. EL HJOUJI Aabderrahman * Chirurgie Générale Pr. EL KAOUI Hakim * Chirurgie Générale Pr. EL WALI Abderrahman * Anesthésie-réanimation Pr. EN-NAFAA Issam * Radiologie
Pr. HAMAMA Jalal * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. HEMMAOUI Bouchaib * O.R.L
Pr. MEZIANE Mohammed * Anesthésie-réanimation Pr. MOUTAKI ALLAH Younes * Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MOUZARI Yassine * Ophtalmologie
Pr. NAOUI Hafida * Parasitologie-Mycologie
Pr. OBTEL Majdouline Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. OURRAI Abdelhakim * Pédiatrie
Pr. SAOUAB Rachida * Radiologie
Pr. SBITTI Yassir * Oncologie Médicale Pr. ZADDOUG Omar * Traumatologie Orthopédie Pr. ZIDOUH Saad * Anesthésie-réanimation
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES 4. PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. YAGOUBI Maamar Environnement,Eau et Hygiène Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 11/06/2020 KHALED Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines FMPR
Je dédie ce travail à :
ALLAH
On tient tout d'abord à remercier ALLAH tout puissant de nous avoir donné
la force la patience la volnté le courage durant ces années d'etude et pour
A ma très chère mère :
La femme qui a souffert sans me laisser souffrir, ma raison d'être aucun
dédicace peut exprimer mon enorme respect pour les sacrifices que vous avez
faits pour mon éducation. J'implore dieu le Tout-puissant de t'accorder une
bonne santé et une longue vie. En ce jour, j'espère réaliser l'un de vos rêves.
A la mémoire de mon cher papa
Je ne peux exprimer ma grande douleur en votre absence. J’aimerais que tu sois
à mes côtés aujourd’hui. Que ce travail soit une prière pour le reste de ton âme.
A tous ceux qui ont participé directement ou indirectement à la réalisation de
ce travail.
À notre maître et président de jury,
Mimoun ZOUHDI Professeur de Microbiologie
À la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat et
chef de service de bactériologie au CHU Ibn Sina de
Rabat.
Vous me faîtes l’honneur d’accepter la présidence de ce jury. Laissez-nous
vous remercier pour ce grand honneur que vous nous avez rendu.
Veuillez accepter, cher maître, l'assurance de notre estime et de notre profond
respect.
Merci
À notre maître et Rapporteur de jury,
Monsieur le Professeur Yassine SEKHSOKH
Professeur de microbiologie
Et chef de service
Du laboratoire de recherche et de biosécurité-P3 de
l'HMIMV
J'ai été touché par la gentillesse et la sympathie avec lesquelles vous m'avez
accueilli, Vous m’avez toujours réservé un bon accueil, malgré vos
obligations professionnelles. Nous vous remercions vos multiples conseils‚ la
spontanéité et la simplicité avec lesquelles vous avez accepté de gérer ce
travail et pour la confiance que vous m'avez témoignée
A notre Maître et membre du jury
Monsieur ahmed EL GAOUZI
Professeur de pédiatrie
Nous vous remercions de votre volonté de répondre à notre souhait de vous
voir siéger au sein de notre jury.
Que ce travail vous montre profond respect et notre grande reconnaissance
Soyez assuré de mon profond respect et de ma reconnaissance
Merci
A notre maître et membre du jury
Madame Saida TELLAL
Professeur de Biochimie
à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Je suis très sensible à l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce
travail. Veuillez accepter l’expression de mon profond respect et ma
reconnaissance.
Merci
Liste
LISTE DES ABRÉVIATIONS
ABPA : Acide phénylboronique.
BGN : Bacille à Gram négatif.
BLSE : β -lactamase à spectre étendu.
BHRe : Bactérie Hautement Résistante émergente
Carba NP : Carbapenemase Nordmann-Poirel.
CMI : Concentration Minimal Inhibitrice.
CLSI : Clinical and laboratory standards institue
DPA : Acide dipicolinique
EDTA : Ethylène Diamine Tétra-Acétique.
EUCAST : European commitee on antimicrobial susceptibility testing
EPC : Entérobactéries productices de carbapénèmase.
IMI : Imipénème hydrolyse β-lactamase. IMP : Imipénémase.
KPC : Klebsiella pneumoniae carbapenemase.
MBL : Métallo-β-lactamases.
MHT : Test de Hodge Modifie.
NDM : New Delhi métallo-bêta-lactamase.
NMC : Carbapénèmase non métalloenzymatique
OXA : Oxacillinases.
PBP : Penicillin-binding-proteins.
PCR : Polymerase Chain Reaction
SME : Serratia Marcescens Enzyme
SM MALDI-TOF : Spectrométrie de masse Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization
– Time of Flight
Liste des figures
Figure 1: Structures chimiques des trois molécules de carbapénèmes , structure simplifiée de
la molécule de carbapénème ...6
Figure 2: Comparaison structurelle de pénème et sous-classes des carbapénèmes. ...7
Figure 3: Classification d’ambler des carbapénèmases ... 23
Figure 4: Représentation schématique des principales structures génétiques impliquées dans
l'acquisition des gènes carbapénèmases chez les entérobactéries ... 27
Figure 5: Environnement génétique du gène blaNDM-1 chez Acinetobacter baumannii et
Enterobacteriaceae ... 28
Figure 6: Les robinets non recommandés à l'intérieur des toilettes des patients à
entérobactéries productrices de carbapénémase positif ... 29
Figure 7: Mécanismes d’altération des porines... 36
Figure 8: L'interaction des mécanismes de résistance aux antibiotiques ß-lactamines dans la
cellule bactérienne à Gram négatif ... 36
Figure 9: Chaîne d’identification par Matrix-Assisted Laser Desorption
Ionization-Time-of-Flight (MALDI-TOF) à partir de colonie, d’échantillon d’hémocultures ou d’urines positives à la coloration de Gram... 39
Figure 10: Représentation schématique d’un Matrix-Assisted Laser Desorption
Ionization-Time-of-Flight (MALDI-TOF) pour identification bactérienne ... 40
Figure 11: Principe de la détection colorimétrique de l’activité des carbapénèmases ... 41
Figure 12: Résultats représentatifs du RAPIDEC Carba NP ... 42
Figure 13: Organigramme pour la détection et la caractérisation des producteurs de
carbapénèmases parmi les entérobactéries ... 46
Figure 14: Méthode d'inactivation du carbapénème modifié (mCIM) et EDTA-mCIM (eCIM)
Figure 15: Principe du test de Hodge modifié ... 54
Figure 16: E-test MBL (Biomérieux) ... 57
Figure 17: Principe du test utilisant les disques KPC/MBL® de Rosco Diagnostica ... 58
Figure 18: bacilles à Gram négatif produisant KPC sur milieu CHROMagar KPC ... 61
Figure 19: K. pneumoniae produisant OXA-48 sur différents milieux chromogènes ... 62
Figure 20: Focalisation isoélectrique ... 63
Figure 21: Principe du test Carba NP ... 66
Figure 22: Test carba et ses variantes ... 67
Figure 23: Immunoessais en flux latéral ... 68
Figure 24: Résultats du test IC Carte OXA-48 Letitest (Leti Diagnostico) pour la détection de
carbapénémase de type OXA-48 ... 69
Figure 25: Les différentes étapes utilisées par la plate-forme Check-Points KPC / ESBL pour
reconnaître des gènes bla spécifiques. ... 73
Figure 26: Rôles du pharmacien d’officine dans la lutte contre le développement
Liste des tableaux
Tableau I: Caractéristiques pharmacocinétiques des carbapénèmes ... 10
Tableau II: Groupes carbapénèmes et spectre d'activité pour chaque composé ... 13
Tableau III: Différents cas où l'antibiothérapie nécessite l'utilisation des carbapénèmes ... 16
Tableau IV: Régimes de dose pour imipénem-cilastatine ... 18
Tableau V: Régimes de dose pour méropénème... 18
Tableau VI: Classification fonctionnelle des carbapénèmases ... 24
Tableau VII: Variants et espèces d’entérobactéries produisant les principales
carbapénèmases acquises ... 24
Tableau VIII: Classification des carbapénèmases et spectres d’hydrolyse ... 25
Tableau IX: Concentrations critiques, valeurs de CMI et valeurs seuils de dépistage des
carbapénèmes pour les entérobactéries et A. baumannii ... 37
Tableau X: Points de rupture de la sensibilité au carbapénème pour les entérobactéries, les
pseudomonas et les acinetobactères conformément aux directives européennes (EUCAST, 2014) et américaines (CLSI, 2014) ... 51
Tableau XI: Base d’interprétation des tests de détection phénotypique ... 55
Tableau XII: Comparaison des performances des différents milieux spécifiques pour la
recherche des EPC ... 61
Tableau XIII: Comparaison des différentes techniques disponibles à l’heure actuelle [112] 73
Tableau XIV: Association possible d’antibiotiques en fonction des résultats des
Introduction
...1Première partie: Carbapenemes
...4 I. Historique ...5 II. Classification des carbapénèmes ...6 III. Structure chimique ...7 IV. Données pharmacologiques : ...8 1. Propriétés pharmacocinétiques : ...8 1.1. Linéarité : ...8 1.2. Distribution : ...8 1.2.1. Liaison protéique ...8 1.2.2. Concentrations tissulaires ...8 1.3. Élimination ...8 2. Pharmacodynamique ... 10 3. Patients atteints de dysfonction rénale: impact sur ... 11 V. Mécanisme d’action ... 11 VI. Spectre d’action: ... 12 VII. Utilisation des carbapénèmes ... 15 1. Monothérapie ... 15 2. Thérapie combinée : ... 16 VIII. Posologie et durée de traitement ... 17 IX. Règles de bonne utilisation ... 19Deuxieme partie:
Résistance aux carbapénèmes
... 20 I. Carbapénémase ... 21 1. Définition ... 21 2. Classification ... 21 3. Support moléculaire des gènes carbapénèmases ... 25 II. Transmissions des gènes Carbapénèmases : ... 28 1. Transmission via les agents de santé ... 29 2. Transmission via l'environnement ou équipement contaminée ... 303. Transmission via la génétique mobile ... 30 III. Mécanismes de résistances ... 31 1. Affinité faible pour certains PBP ... 31 2. Modification des PBP ... 31 3. Hydrolyse à médiation enzymatique ... 31 3.1. bêta-lactamase: AmpC et ESBL ... 31 3.2. Carbapénèmase ... 31 3.3. Oxacillinase (classe D) ... 32 3.4. Carbapénèmases de classe A ... 32 4. Imperméabilité membrane ... 32 5. Mécanismes d'efflux ... 32 5.1. Résistance chez les principales espèces ... 32 5.1.1. Pseudomonas aeruginosa ... 32 5.1.1.1. Pompes Efflux : ... 32 5.1.1.2. Perte de porine : ... 33 5.1.1.3. Bêta-Lactamases : ... 33 5.1.2. Acinetobacter baumannii ... 34 5.1.2.1. Perte de porine : ... 34 5.1.2.2. Pompes efflux : ... 34 5.1.2.3. Bêta-Lactamases ... 34 5.1.3. Entérobactéries ... 34 5.1.3.1. Résistance aux carbapénèmes non médiée par les carbapénèmases ... 34
5.1.3.2. Résistance au carbapénème médiée par la carbapénémase ... 35
IV. Diagnostic : ... 37 1. Critéres de définition de la résistance aux carbapénèmase ... 37
3.1.1. Klebsiella pneumoniae carbapenemase ... 42
3.1.2. Métallo-β-lactamases... 43
3.2. Caractérisation moléculaire des gènes de carbapénèmases ... 44 V. Dépistage ... 47 1. Patient à dépister ... 47 1.1. Dépistage des bactéries productrices de carbapénèmases chez P. aeruginosa et A. baumannii ... 47 1.2. Dépistage des bactéries productrices de carbapénèmases chez les entérobactérie 47 2. Types et nombre de prélèvements... 47 3. Etape d'enrichissement ... 48 3.1. Recommandations ... 48 4. Milieux à ensemencer pour la détection des EPC ... 49 4.1. Milieux ne contenant pas d’antibiotique : ... 49 4.2. Milieux de dépistage supplémentés avec une céphalosporine : ... 49 4.3. Milieux de dépistage additionnés d'un carbapénème : ... 49 4.3.1. CHROMagar KPC : ... 49
4.3.2. ChromID® Carba (bioMérieux) et Brilliance® CRE (Oxoid) : ... 49
4.3.3. SUPERCARBA medium : ... 50
5. Méthodes de détection des carbapénèmases ... 50 5.1. Tests phénotypiques basés sur la croissance : ... 50 5.1.1. Concentration minimale inhibitrice ... 50
5.1.2. CIM modifiée (mCIM) ... 51
5.1.3. Test de Hodge modifié ... 53
5.2. Détection phénotypique basée sur des agents inhibiteurs ... 55 5.2.1. Détection des MBLs basée sur des agents chélateurs ... 55
5.2.2. Détection des KPC basée sur les boronates ... 57
5.2.3. Détection combinée de mécanismes de résistance aux carbapénèmes ... 58
5.3. Détection de carbapénémase à l'aide du milieu de culture ... 59 5.4. Méthode de détection analytique et biochimique: ... 62 5.4.1. Focalisations isoélectriques... 62
5.4.2. Détection spectrophotométrique ... 63
5.4.3. Spectrométrie de masse ... 64
5.4.4. Carba-NP : ... 65
5.4.5. Immunochromatographie ... 67
5.4.6. Immunoessais à flux latéral... 68
5.5. Détection moléculaire des gènes de carbapénèmases ... 69 5.5.1. Détection de carbapénèmases par PCR ... 69
5.5.2. Clonage et séquençage de nouveaux gènes ... 71
5.5.3. Analyse moléculaire de la parenté clonale ... 71
5.5.4. Puce à ADN ... 72
VI. Traitement :... 74 1. Traitement des infections dues aux bacilles à Gram négatif résistants aux carbapénèmases ... 74 1.1. Colistine ... 74 1.2. Fosfomycine ... 75 1.3. Tigécycline ... 75 1.4. Minocycline ... 76 1.5. Aminoglycosides ... 76 1.6. Ceftazidime-Avibactam ... 76 1.7. Antibiotique pipeline : ... 77 1.7.1. Méropénème-vaborbactam... 77 1.7.2. Imipénème-relebactam ... 77 1.7.3. Plazomicine ... 77 1.7.4. Eravacycline ... 78 VII. Prévention ... 79
1.5. Chlorhexidine ... 81 2. Interventions pour empêcher le portage de CRE et progression vers l'infection ... 81 2.1. Décontamination digestive sélective ... 81 2.2. Limiter l'utilisation de dispositifs invasifs ... 81 3. Interventions pour prévenir le développement d'une résistance aux carbapénèmes ... 82 3.1. Gestion des antimicrobienne ... 82 4. Rôle du pharmacien d'officine dans la lutte contre la résistance bactérienne ... 82 4.1. Participer ... 83 4.2. Éduquer ... 83 4.3. Intervenir... 83
Conclusion
... 86Résumés
...1Bibliographie
...52
Les carbapénèmes sont les bêta-lactames de choix pour le traitement des infections causées par des organismes multi résistants. Ont toujours été les médicaments de choix ou le traitement des infections graves causées par des organismes multirésistants. Les taux de résistance aux carbapénèmes augmentent chez Pseudomonas et Acinetobacter spp. La résistance aux agents antimicrobiens est médiée par de nombreux facteurs, notamment les lactamases, la perte de porine, les pompes à efflux et les modifications de cibles. Le bêta-lactamases sont des enzymes qui hydrolysent les agents bêta-lactamines. Les enzymes sont la principale cause de résistance aux b-lactames chez les bactéries à Gram négatif. Les gènes de ces enzymes peuvent être d'origine chromosomique ou plasmidique. Ces dernières constituent une menace importante dans le contexte du contrôle de la résistance bactérienne, car les gènes de bêta-lactamase plasmidiques sont facilement transférables entre les bactéries, permettant une propagation efficace et rapide de la résistance. Les bêta-lactamases ayant le plus grand impact dans le contexte nosocomial sont principalement les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), les bêta-lactamases de type AmpC et les carbapénèmases.
Les bactéries les plus importantes sur le plan clinique hébergeant des carbapénèmases sont Pseudomonas et Acinetobacter, bien que des rapports sporadiques de résistance médiée par les carbapénèmases aux carbapénèmes chez les entérobactéries soient apparus. Historiquement, les carbapénèmes ont conservé la stabilité de presque toutes les bêta-lactamases cliniquement pertinentes, mais certaines bêta-bêta-lactamases de classe B (IMP, VIM, SPM, GIM), ainsi que quelques rares classes A (SPE, NMC-A, IMI-1, KPC) et les enzymes de classe D (OXA), sont capables d'hydrolyser ces antibiotiques. Bien que les enzymes de classe B soient généralement codées par chromosome, des carbapénèmes plasmidiques ont été signalés chez Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii et des membres de la famille des entérobactéries.
Il convient de noter que, malgré la présence de carbapénèmases, le moyen le plus courant par lequel les bactéries deviennent résistantes aux carbapénèmes dans la plupart des pays est la perte de perméabilité ou la perte de porines, l'augmentation de l'efflux du médicament et l'augmentation de la pompe à efflux, et modifications de cible. Une combinaison de mécanisme de réistance, tels que la production de bêta-lactamase couplée à un déficit ou une altération de porines est la cause la plus fréquente de résistance aux carbapénèmes ches les entérobactéries. Chez P. aeruginosa la perte d'une porine spécifique appelée OprD ainsi que la production simultanée d'AmpC, qui confère une résistance aux carbapénèmes, en particulier à l'imipénème.
De nombreuses bactéries à Gram négatif sont capables d'expulser les antibiotiques après leur entrée en utilisant des mécanismes d'efflux dépendants de l'énergie chez P. aeruginosa quatre pompes d'efflux multidrogue ont été bien caractérisées (MexAB – OprM, MexCD – OprJ, MexEF – OprN et MexXY – OprM), chacun a un ensemble préférentiel de substrats antimicrobiens, y compris le méropénème et l'ertapénème, qui sont pompés hors de la cellule par OprM.
Les objectifs de notre travail sont :
- Présenter les différents carbapénèmases, leur classification, Support moléculaire, Transmission des génes carbapénémase, Mécanisme de résistances et les possibilités thérapeutiques encore efficaces en ce moment,
- Décrire le diagnostic et les différentes techniques de dépistage les plus utilisés dans les laboratoires cliniques
- Détailler les mesures de prévention et contrôle à appliquer pour prévenir l’introduction et la propagation des souches productrices de carbapénèmases et le Rôle du pharmacien d'officine dans la lutte contre la résistance bactérienne
4
Première partie:
Carbapenemes
I. Historique [1-6]:
Les premiers carbapénèmes découverts étaient des acides olivaniques produits par
Streptomyces olivaceus. Cela a été suivi par la découverte de la thiénamycine en 1976. Cette
dernière a été découverte au cours d'un programme de criblage du sol pour identifier les inhibiteurs de la synthèse des peptidoglycanes. Il a été produit par un Streptomyces spp. Auparavant inconnu. Qui a reçu le nom de Streptomyces cattleya, car le pigment dans son mycélium aérien ressemblait à la couleur de l'orchidée cattleya. Ces composés étaient chimiquement instables, ils n'ont donc pas été utilisés en clinique.
Des années plus tard, un dérivé de la thiénamycine plus stable, la N-formimidoyl thiénamycine (imipénème), a été synthétisé et approuvé pour utilisation en 1984. Ce composé était thérapeutiquement utile, car il était plus stable à l'état solide et en solution concentrée. Cependant, une instabilité supplémentaire à une hydrolase de mammifère à partir de la bordure de la brosse rénale, la déshydropeptidase-I (DHP-I), a conduit à la diminution des niveaux d'imipénème dans l'urine et à la production d'un métabolite potentiellement néphrotoxique. Le développement d'un composé supplémentaire, la cilastatine, à administrer avec l'imipénème, a empêché l'hydrolyse par DHP-I et réduit la néphrotoxicité. Le méropénème a été le premier carbapénème avec un groupe 1-b-méthyle et une fraction 2-thiopyrrolidinyle, ce qui rend cet antibiotique stable à DHP-I. D'autres carbapénèmes, pour l'administration parentérale, ont été découverts plus tard, et comprennent le biapénème, le panipénème, l'ertapénème, le lénapénème, E 1010, S-4661 et BMS-181139. Les carbapénèmes administrés par voie orale comprennent le sanfétrinem, DZ-2640, CS-834 et GV-129606.
Quatre molécules sont commercialisées: l’imipenème, le méropénème, l’ertapénème et le doripénème.
6
Figure 1: Structures chimiques des trois molécules de carbapénèmes , structure simplifiée de la molécule de carbapénème [7].
Le méropénème, apparu environ dix ans plus tard. Le début des années 2000 a vu l'apparition de l'ertapénème et le doripénème.
II. Classification des carbapénèmes [8-10] :
Un système de classification récemment proposé pour les carbapénèmes les divise en deux groupes en fonction de leur spectre d'activité :
A) Carbapénèmes du groupe 1: ertapénème, sont définis comme des agents à large spectre qui ont une activité limitée contre les bacilles à Gram négatif non fermentaires et sont les plus adaptés à une utilisation dans les infections communautaires.
B) Carbapénèmes du groupe 2: l'imipénème, le méropénème et le doripénème sont des agents à large spectre qui sont actifs contre les bacilles Gram négatifs non fermentaires et sont particulièrement utiles dans le traitement des infections nosocomiales.
C) Carbapénèmes du groupe3 : Cette catégorie comprend les agents actifs contre le
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, comme le PZ-601, un carbapénème en cours
de développement.
Les carbapénèmes sont aussi proposés pour être classés en fonction de leurs structures chimiques en:
1) Carbapénèmes dépourvus de groupe 1-bêta-méthyle: tels que la thiénamycine, l'imipénème et le panipénème.
2) carbapénèmes 1-beta –Méthyl dépourvus de pyrrolidin-3-ylthio : comme le biapénème, le tébipénème et le tébipénème.
3) carbapénèmes 1-bêta-méthyl contenant un groupement pyrrolidine-3- ylthio: tels que le méropénème, l'ertapénème, le doripénème, le lénapénème et le tomopénème.
III. Structure chimique [11]:
Comme avec la plupart des autres β-lactames, les carbapénèmes contiennent un cycle lactame à quatre membres fusionné à un cycle secondaire thiazolidinique à cinq membres à travers l'azote et l'atome de carbone tétraédrique adjacent. Dans les pénicillines, ce cycle secondaire est un cycle thiazolidine à cinq membres, tandis que dans les céphalosporines, il s'agit d'un cycle dihydrothiazine à six membres. Par conséquent, la structure de base des carbapénèmes ne diffère de celle des pénicillines que par la substitution d'un atome de carbone au soufre en position 1 et la présence d'une liaison insaturée entre les atomes de carbone 2 et 3 dans le cycle secondaire. Ce sont les chaînes latérales attachées à cette structure de base à deux anneaux qui différencient les carbapénèmes les uns des autres. Les chaînes latérales influencent l'activité antimicrobienne et fournissent une activité significative contre les bactéries productrices de β-lactamase. Cependant, ces chaînes latérales contribuent fréquemment à l'instabilité chimique et, par conséquent, ont limité l'utilisation clinique de nombreux composés de cette classe. Cette instabilité, ainsi que le désir de préserver la classe, expliquent probablement le nombre relativement faible de carbapénèmes développés par rapport aux autres β-lactames.
8
IV. Données pharmacologiques :
1. Propriétés pharmacocinétiques :
1.1. Linéarité :
À l'exception de la demi-vie, les propriétés pharmacocinétiques du carbapénème sont relativement similaires, sans accumulation chez les patients dont la fonction rénale est normale. Le méropénem et le doripénème présentent une pharmacocinétique linéaire. L'ertapénème est fortement lié aux protéines plasmatiques dans la gamme des concentrations thérapeutiques; cependant, l'effet sur la pharmacocinétique est faible, donc la pharmacocinétique quasi linéaire peut être raisonnablement supposée.
1.2. Distribution :
1.2.1. Liaison protéique [13, 16,17] :
La liaison aux protéines plasmatiques de l'imipénème, du méropénème et du doripénème est faible (20, 2 et 9% respectivement) et indépendante des concentrations plasmatiques des médicaments. La liaison aux protéines de la cilastatine est de 35%. L'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques, de 95% à des concentrations de 50 µg / ml à 92% à des concentrations de 150 µg / ml.
1.2.2. Concentrations tissulaires [13,15,18,19]:
Les carbapénèmes sont distribués principalement de manière extracellulaire et les concentrations tissulaires sont la même que dans le plasma.
Ils se répartissent dans une grande variété de tissus avec un volume de distribution médian à l'état d'équilibre de 0,16(±0.05) et 0,14(±0.03) l / kg, 8 l et 16,8 l, respectivement.
1.3. Élimination [17,18,20-23]:
La cilastatine offre une protection contre la dehydropeptidase (DHP-1), ce qui entraîne une augmentation de la récupération urinaire de l'imipénème intact de 15 à 20% à 60 à 70%. Le méropénème, l'ertapénème et le doripénème ont un substitut méthyle en position C1beta qui se traduit par une stabilisation contre DHP-1 et sont administrés sans inhibiteur de DHP-1. L'imipénème et la cilastatine ont des demi-vies similaires d'environ 1 heure. Environ 70% du
méropénème et de l'imipénème en présence de cilastatine sont excrétés par voie rénale. L'ertapénème est éliminé par une combinaison du métabolisme hydrolytique en un dérivé à anneau ouvert de bétalactame et de l'excrétion rénale par filtration glomérulaire et processus sécrétoires du médicament inchangé. Près de 80% d'une dose d'ertapénème de 1 g a été récupérée dans l'urine sous forme de quantités approximativement égales de composé d'origine inchangé et de son principal métabolite. Environ 10% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces, ce qui suggère qu'une fraction mineure a subi une excrétion biliaire et / ou intestinale.
Le doripénem est principalement excrété sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une moyenne totale de 97,2% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme de doripénème inchangé (78,7%) et de doripénème-M-1 (18,5%). La majeure partie de la récupération urinaire s'est produite dans les 4 heures suivant l'administration. Trois métabolites mineurs supplémentaires ont été identifiés dans l'urine: les conjugués glycine et taurine du doripénem-M-1 et le doripénème-M-1 oxydé.
L'imipénème, le méropénème et le doripénème ont une demi-vie in vivo d'environ 1 heure, tandis que l'ertapénème a une demi-vie d'environ 4 heures, ce qui le rend approprié pour une administration une fois par jour. Chez les patients dont la fonction rénale était normale, les demi-vies d'élimination étaient de 0,93 heure pour l'imipénème et de 0,84 heure pour la cilastatine. Les clairances plasmatiques étaient de 12,1 l / heure / 1,73 m2 pour l'imipénème et de 12,4 l / heure / 1,73 m2 pour la cilastatine. La clairance rénale représente 54% de la clairance plasmatique de l'imipénème et 69% de la cilastatine. La clairance rénale de l'imipénème est de 8,3 l / heure. Pour le méropénème; la demi-vie terminale est de 3,8 heures et la clairance plasmatique et la clairance rénale sont respectivement de 16,7 et 11,7 l / heure. La concentration biliaire a augmenté avec le temps, indiquant ainsi l'excrétion active du médicament dans la bile. Pour l'ertapénème; la demi-vie terminale est de 3,8 heures et la clairance plasmatique et la clairance rénale sont respectivement de 14,6 et 5,5 l / heure.
10
Tableau I: Caractéristiques pharmacocinétiques des carbapénèmes [12].
Paramètres Imipénème Méropénème Doripénème Ertapénème
T1/2 demivied’élimination 1 1 1 3.8 % Liaison protéique 20 2 9 92 % excrétion inchangée 60 -70 70 75 44 Posologie habituelle/24h 2 ou 3g 3g 1.5 1 2. Pharmacodynamique [24-32] :
Les activités in vitro des agents antibactériens sont le plus souvent décrites en déterminant la concentration inhibitrice minimale ou en effectuant des expériences de destruction temporelle en utilisant des concentrations de médicament constantes. Typiquement, les activités bactéricides des pénicillines et des céphalosporines montrent une amélioration minimale avec l'augmentation des concentrations de médicament au-delà de la concentration produisant un effet maximal, qui est généralement proche de la CMI. De même, l'efficacité in vivo dépend du temps pendant lequel les concentrations sériques dépassent les CMI, mais indépendante des concentrations sériques maximales.
Les carbapénèmes tels que l'imipénème, le méropénème et l'ertapénème montrent une destruction bactérienne croissante avec des concentrations croissantes; ces observations ont été faites avec S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa et
Acinetobacter spp. Le penem faropenem tue les souches de H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, y compris les souches résistantes à la pénicilline, S. pyogenes, S. aureus, E. coli, K. pneumoniae et B. fragilis. Donc les carbapénèmes sont des antibiotiques à effet mixte,
3. Patients atteints de dysfonction rénale: impact sur
Pharmacocinétique [33-37] :
L'imipeneme et la cilastatin sont bien éliminés par hémodialyse et des doses supplémentaires de 500 mg sont recommandées après une dialyse. La clairance totale de l'imipénem est réduite de 230 ml / minute chez les patients ayant une fonction rénale normale à 50 ml / minute chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. La clairance totale était faible, une accumulation marquée s'est produite, et cela a été particulièrement prononcé chez les patients présentant une dysfonction hépatique supplémentaire. La demi-vie du méropénème est prolongée jusqu'à 13,7 heures chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale terminale. L'insuffisance fonctionnelle hépatique n'apporte pas des modifications sur le médicament.
V. Mécanisme d’action [38-41]:
Les carbapénèmes, similaires à d'autres antibiotiques β-lactamines, sont des inhibiteurs bactéricides de la synthèse de la paroi cellulaire et exercent leurs effets antibactériens par leurs interactions avec les protéines de liaison à la pénicilline (PBP). Les PBP sont des protéines membranaires cytoplasmiques qui jouent un rôle important aux derniers stades de la synthèse des peptidoglycanes et du maintien de la paroi cellulaire bactérienne, les carbapénèmes peuvent être différenciés par leurs interactions avec les PBP essentiels.
Les carbapénèmes interagissent avec tous les PBP essentiels des bactéries à Gram négatif dans une certaine mesure. Cependant, une différenciation importante entre les carbapénèmes et les autres β-lactames est leur affinité plus forte pour le PBP-1a et -1b de P.
aeruginosa et Escherichia coli, une interaction associée à une destruction bactérienne rapide.
Par conséquent, l'affinité plus forte des carbapénèmes pour PBP-1a et -1b augmente leur taux de destruction d'agents pathogènes tels que E. coli et P. aeruginosa par rapport aux pénicillines et céphalosporines.
12
3. Cette interaction fait que les cellules deviennent sphériques ou ellipsoïdes avant la lyse. Cependant, dans les études avec P. aeruginosa, l'imipénème présente une affinité similaire pour PBP-2 et -3.
Le méropénème et l'ertapénème sont similaires à l'imipénème en ce qu'ils présentent leur affinité la plus élevée pour le PBP-2 d'E. Coli, mais ils présentent une affinité plus forte pour le PBP-3 que l'imipénème. Des tendances similaires sont observées avec le méropénème et l’imipénème et leurs interactions avec le PBP-2 de P. aeruginosa, mais l'affinité du méropénème pour PBP-3 de P. aeruginosa est de trois à dix fois supérieure à celle de l'imipénème.
Semblable aux trois autres carbapénèmes, le doripénème présente sa plus forte affinité pour le PBP-2 d'E. Coli, et son affinité pour le PBP-3 se situe entre celles de l'imipénème et du méropénème.
VI. Spectre d’action:
Les carbapénèmes ont un large spectre d'activité antimicrobienne qui dépasse celui de la plupart des autres classes d'antimicrobiens. Ils possèdent une activité bactéricide rapide en raison de leur affinité de liaison élevée à la plupart des PBP de poids moléculaire élevé des bactéries Gram négatif et Gram positif. Les carbapénèmes, à l'exception de l'ertapénème, sont actifs contre les non-fermenteurs Gram négatifs cliniquement significatifs tels que P.
aeruginosa, Burkholderia cepacia et Acinetobacter spp. Ils conservent également une activité
contre les streptocoques, les staphylocoques sensibles à la méthicilline, Neisseria et
Haemophilus spp.
Contrairement à la plupart des autres antibiotiques à large spectre, les carbapénèmes sont actifs contre la plupart des anaérobies à Gram positif et à Gram négatif, y compris les sous-espèces de B. fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Prevotella bivia, Fusobacterium
nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus et Clostridium perfringens.
Les bactéries résistantes aux carbapénèmes comprennent: Enterococcus faecium résistant aux ampicillines, les staphylocoques résistants à la méthicilline, Stenotrophomonas
L'activité antibactérienne accrue des carbapénèmes est due à plusieurs facteurs: (i) ce sont des molécules plus petites que les céphalosporines et sont des zwitterions (c'est-à-dire qu'elles ont à la fois des charges positives et négatives en solution), et ces deux propriétés facilitent une pénétration rapide à travers la membrane externe de Bactéries à Gram négatif; (ii) ils ont des affinités élevées pour les PBP essentiels d'une large gamme de bactéries; et (iii) ils sont résistants à une large gamme de ß-lactamases provenant de bactéries Gram positives et Gram-négatives.
Tableau II: Groupes carbapénèmes et spectre d'activité pour chaque composé [10].
Groupe carbapénème Groupe 1
Ertapenem Groupe 2 Imipenem Méropénem Doripenem Groupe 3 PZ-601
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter Résistant Sensible Résistant
Burkholderia cepacia Résistant Variable Résistant
Enterobacteriaceae Sensible Sensible Sensible
Haemophilus Sensible Sensible Sensible
Moraxella Sensible Sensible Sensible
Neisseria Sensible Sensible Sensible
Pseudomonas aeruginosa Résistant Sensible Résistant
Stentrophomonas
maltophilia Résistant Résistant Résistant
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis Résistant Variable Variable
Enterococcus faecium
14
S. aureus
(methicillin-resistant) Résistant Résistant Sensible
Streptococcus pneumoniae
(penicillin-susceptible) Sensible Sensible Sensible
Streptococcus pneumoniae
(penicillin-resistant) Sensible Sensible Sensible
Streptococcus pyogenes Sensible Sensible Sensible
Viridans group streptococci Sensible Sensible Sensible Anaérobies
Bacteroides Sensible Sensible Sensible
Clostridium difficile Sensible Sensible Non reporté
Eubacterium Sensible Sensible Non reporté
Fusobacterium Sensible Sensible Non reporté
Peptostreptococcus Sensible Sensible Non reporté
VII. Utilisation des carbapénèmes [51] :
Le spectre antibactérien des carbapénèmes les rend adaptés au traitement des infections dans lesquelles la cause mixte aérobie et anaérobie est vérifiée ou suspectée et les infections causées par des agents pathogènes nosocomiaux à résistance multiple. L'utilisation prophylactique des carbapénèmes n'a pas été étudiée et n'est actuellement pas recommandée.
1. Monothérapie
Infections gynécologiques intra-abdominales et obstétricales
Les carbapénèmes conviennent bien au traitement de ces infections, qui sont normalement causées à la fois par des bacilles aérobies à Gram négatif et des anaérobies, en particulier par Bacteroides fragilis et Bacteroides species. Avec l'imipénem-cilastatine, d'excellents résultats ont été rapportés dans des essais comparatifs.
Dans un essai comparant l'imipénème-cilastatine à une dose de 0,5 g toutes les huit heures avec de la pipéracilline-tazobactam 4 g / 0,5 g toutes les huit heures, des résultats significativement meilleurs ont été rapportés avec ce dernier traitement.
Pour ces indications, les carbapénèmes peuvent remplacer des combinaisons telles qu'un aminoglycoside ou une céphalosporine plus le métronidazole ou la clindamycine.
Infections des voies respiratoires inférieures
Le spectre antibactérien des carbapénèmes recouvre la plupart des agents pathogènes bactériens provoquant à la fois une pneumonie communautaire et une maladie hospitalière.
Traitement des patients neutropéniques fébriles
La monothérapie avec l'imipénem-cilastatine s'est avérée tout aussi efficace ou plus efficace que la monothérapie par la ceftazidime ou les associations d'antibiotiques.
Méningite bactérienne
L’imipénème-cilastatine n'est utilisée pour le traitement de la méningite, sauf dans les cas où aucun autre traitement n'est disponible. Le méropénem a été utilisé avec succès dans le
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2. Thérapie combinée :
Le fait que l'émergence d'une résistance chez P. aeruginosa n'est pas rare après une monothérapie au carbapénème a conduit à recommander que des combinaisons avec des aminoglycosides puissent être envisagées lorsque ce pathogène a une forte probabilité d'être l'agent causal. Dans un essai, cependant, il a pu être démontré qu'une combinaison d'imipénème-cilastatine et de netilmicine ne modifiait pas significativement le risque d'apparition de P. aeruginosa résistant par rapport à l'imipénème-cilastatine en monothérapie.
Une autre situation pour laquelle une polythérapie a été proposée, est le risque de S.
aureus résistant à la méthicilline ou de cause entérococcique. Dans de tels cas, une
combinaison de carbapénème et de vancomycine pourrait offrir certains avantages.
Tableau III: Différents cas où l'antibiothérapie nécessite l'utilisation des carbapénèmes [52].
Syndromes cliniques Selon le germe (infection sévères)
- Infection nosocomiale sévère (pneumonie, sinusite sur une intubation nasotrachéale).
- Sepsis d'origine inconnue.
- Infections intra abdominales sévères. - - Méningites bactériennes. - Acinetobacter spp. - Pseudomonas aeruginosa. - Alcaligenes spp Entérobacteries : - Enterobacter spp - Serratia spp - Citrobacter spp - Proteus spp
- Escherichia coli ou klebsiella spp avec BLSE ou AmpC.
VIII. Posologie et durée de traitement [51] :
Imipénème:
Chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale, les doses normales d'imipénème-cilastatine varient de 0,5 g trois fois par jour à 1 g quatre fois par jour à administrer pendant 20 à 60 minutes en perfusion intraveineuse intermittente en utilisant 100 ml de solution saline pour 0,5 g de médicament ( les doses sont toujours données en quantité d'imipénème). La dose plus élevée est recommandée pour les patients immunodéprimés et les patients présentant des infections prouvées ou fortement suspectées d'être causées par P.
aeruginosa.
Les doses pédiatriques sont de 25 mg / kg / dose toutes les six heures aux enfants âgés de 3 mois à 3 ans avec une dose quotidienne maximale de 2 g. Chez les enfants de 3 ans ou plus, la dose recommandée est de 15 mg / kg / dose toutes les six heures.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients âgés présentant une réduction physiologique de la fonction rénale, les doses doivent être réduites. Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique.
Méropénème :
Le méropénem est administré de 0,5 à 1 g toutes les huit heures chez les adultes ayant une fonction rénale normale, à l'exception de ceux atteints de méningite bactérienne chez qui la dose est de 2 g toutes les huit heures. Les doses pédiatriques sont de 10 à 20 mg / kg / dose toutes les huit heures, et chez les enfants atteints de méningite, la dose est de 40 mg / kg / dose toutes les huit heures.
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Tableau IV: Régimes de dose pour imipénem-cilastatine [51]. Clairance de la
créatinine (mL/min/1.73 m2)
Dose (g) intervalle de dose Dose quotidienne maximale(g) >70 0,5-1 6-8 h 4 70-31 0,5 6-8 h 2 30-21 0,5 8-12 h 1,5 20-6 0,25-0,5 12 h 1 <5 0,25-0,5 Après dialyse
Tableau V: Régimes de dose pour méropénème [51]. Clairance de la
créatinine (mL/min)
Dose (g) intervalle de dose Dose quotidienne maximale(g)
>50 0,5-2 8 h 6
50-26 0,5-2 12 h 4
25-10 0,25-1 12 h 2
<10 0,25-1 24 h 1
La durée du traitement doit donc être la plus courte possible, d'autant que les indications justifiant un traitement prolongé au-delà de sept à dix jours sont rares.
IX. Règles de bonne utilisation [12] :
L'utilisation de carbapénèmes doit obéir à quatre règles spécifiques de bon usage : Les carbapénèmes ne sont prescrits qu'en situation de risque d’infection à
bacilles à Gram négatif résistants tels que P. aeruginosa (hors ertapénème) ou les entérobactéries BLSE ou du groupe III.
Lors de la nécessaire réévaluation des 2ème -3ème jours, une désescalade pour une molécule de spectre plus étroit doit être réalisée ou du moins discutée. une durée de traitement la plus courte possible est désirable.
Des doses adéquates, notamment au stade initial de l'infection pendant laquelle l'inoculum est le plus élevé, doivent être utilisées.
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Deuxieme partie:
Résistance
I. Carbapénémase
1. Définition [53,54] :
Les carbapénèmases sont des bêta-lactamases à large spectre hydrolytique. Ces enzymes inactivent les carbapénèmes, font partie à trois selon classification d'Ambler A, B et D.
Chez P. aeruginosa les carbapénèmases les plus fréquentes sont les métallo--lactamases (IMP, VIM). La biosynthèse de ces enzymes peut conduire à une résistance au carbapénèmes mais également à d'autres -lactamines sauf l’aztréonam.
Chez A. baumannii les carbapénèmases sont rarement des -lactamases de classe A ou B d'Ambler, mais le plus fréquentes sont les oxacillinases.
Chez les entérobactéries les carbapénèmases appartiennent aux quatre classes selon classification d’ambler (A, B, C, D).
Les -lactamases peuvent être de type :
Classe A BLSE ayant une activité de carbapénémase soit des carbapénèmases chromosomiques (NmcA, IMI-1, Sme-1,-2, -3, SFC-1, SHV) ou plasmidiques (GES-1 à -6, IMI-2,-3, KPC-1 à -4)
Classe B : métallo--lactamase(MBL) : IMP, VIM, GIM, AIM New Delhi métallo--lactamase : NDM-1
Classe C : plus rares, dérivées des céphalosporinases naturelles.
Classe D : oxacillinases (OXA). (OXA-23, OXA-40, OXA-58, OXA-143) spécifiques d'A. baumannii et OXA-48 chez les entérobactéries.
2. Classification [55]