Synthèse d’urée par isocyanation du greffon

La seconde voie de synthèse possible, l’isocyanation de la 1-Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine a donc été explorée. La fonction isocyanate étant très réactive et donc difficile à caractériser, la stratégie retenue pour cette étude a été une suite de réactions « one-pot ». La 1-Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine est donc mise à réagir avec le diphosgène dans le THF, puis l’évaporation de celui-ci permet d’éliminer le diphosgène n’ayant pas réagi. Une fois séché, le produit obtenu est de suite redissout et mis à réagir avec le MOF 1-NH2 pour former l’urée correspondante. Enfin, la dernière étape est la déprotection pour libérer l’amine de la pyrrolidine. Cette étape de déprotection est systématiquement effectuée suivant le procédé mis au point dans le chapitre précédent, c’est à dire par irradiation micro-ondes. En revanche l’étape clef de cette synthèse, la formation de l’urée a été testée en conditions classiques et sous irradiation micro-ondes.

A. Synthèse d’urée en condition classique

Pour cette étude, deux solvants ont été testés : le premier est l’acétonitrile car c’est le solvant le plus utilisé pour ce type de synthèse ; et le second est le dichlorométhane, car celui-ci a démontré son efficacité pour le couplage peptidique, surtout sous irradiation micro-ondes, comme démontré dans le chapitre précédent. Dans le Tableau 15, sont présentés les résultats obtenus pour toutes les conditions testées (solvant, température et temps de réaction) suivis d’un cycle de déprotection. Ce cycle de déprotection du groupement Boc est exactement le même que celui mis au point dans le chapitre précédent, à savoir irradiation micro-ondes de 10 minutes à 150°C dans le dichlorométhane.

Tableau 15 : Effet du solvant, du temps de réaction et de la température sur le taux de PSM

pour la 1-Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine sur le MOF 1-NH2 en l’absence de micro-ondes

et sur les taux de déprotection après un cycle de déprotection (voir Figure 65 pour le

schéma réactionnel) ^[a]

Entrée Solvant T (°C) Temps (h) Taux de Greffage (%) Taux de Déprotection (%) 1 CH3CN TA 48 40 85 2 CH2Cl2 TA 48 40 65 3 CH₃CN 40 48 55 90 4 CH2Cl2 40 48 50 80 5 CH₃CN 80 96 45 90

[a]Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine (600μL, 0.30mmol), disphosgène (140μL, 0,36mmol),

1-NH2 (100 mg, 0.30mmol –NH2)

Les entrées 1 et 2 du Tableau 15 montrent qu’après 48 heures de réaction à température ambiante le taux de greffage pour les réactions effectuées dans le dichlorométhane et dans l’acétonitrile sont de 40%. Cependant, on remarque qu’après la même procédure de déprotection, le taux de déprotection est plus important pour le couplage effectué dans l’acétonitrile. Les entrées 3 et 4 de ce même tableau montrent qu’après 48 heures de réaction à 40°C, le taux de greffage pour les réactions effectuées dans le dichlorométhane et dans l’acétonitrile n’est plus identique. Le taux de greffage obtenu pour la réaction effectuée dans l’acétonitrile est de 55%, contrairement à celui qui a été obtenu dans le dichlorométhane qui est de 50%. De plus, le taux de déprotection est supérieur pour le composé issu du couplage dans l’acétonitrile, 90% contre 80% pour le couplage dans le dichlorométhane. L’acétonitrile se montre ici plus efficace que le dichlorométhane pour cette séquence de synthèse d’urée/déprotection. C’est pour cette raison qu’une réaction plus longue et à plus haute

température a été testée dans ce solvant. L’entrée 5 du Tableau 15 montre que cette augmentation de temps de réaction et de température n’a pas d’influence (positive) sur le résultat. En effet, dans ces conditions, le taux de greffage obtenu (45%) est inférieur aux meilleurs taux obtenus pour une réaction à 40°C pendant 48 heures. Le meilleur protocole pour cette synthèse d’urée en conditions classiques est donc une réaction dans l’acétonitrile pendant 48 heures à 40°C.

B. Synthèse d’urée sous irradiation micro-ondes

Figure 66 : Synthèse de MOF-urée par isocyanation du greffon sous micro-ondes.

Les tests de synthèse d’urée sous irradiation micro-ondes ont été effectués à 80°C pour pouvoir bénéficier de l’effet micro-ondes décrit dans le chapitre précédent. Les réactions ont été testées dans les mêmes solvants que pour le couplage en conditions classiques (acétonitrile et dichlorométhane) et pour différents temps de réaction. Les résultats présentés ici ont également subit un cycle de déprotection sous irradiation micro-ondes. Les entrées 1 et 2 du Tableau 16 montrent, qu’après 20 minutes d’irradiation, les résultats sont quasiment identiques pour les deux solvants : 45% de greffage. En revanche, les entrées 3 et 4 de ce même tableau montrent qu’après une heure d’irradiation, les résultats diffèrent fortement pour les deux solvants. Le taux de PSM est de 60% pour la réaction effectuée dans l’acétonitrile, alors que pour le test effectué dans le dichlorométhane, il n’est que de 35%. Les taux de déprotection sont quant à eux comparables pour ces deux tests. Une fois encore l’acétonitrile est le solvant pour lequel les meilleurs résultats sont observés. Une irradiation plus longue a été testée avec ce solvant et, comme l’indique l’entrée 5 du Tableau 16, après une irradiation de 4 heures le taux de fonctionnalisation est inferieur à celui évoqué précédemment (50%).

Tableau 16 : Effet du solvant, du temps de réaction et de la température sur le taux de PSM

pour la 1-Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine sur le MOF 1-NH2 sous irradiation

micro-ondes et sur les taux de déprotection après un cycle de déprotection (voir Figure 66 pour le

schéma réactionnel) ^[a]

Entrée Solvant Temps (min) Taux de Greffage (%) Taux de Déprotection (%) 1 CH₃CN 20 45 80 2 CH₂Cl₂ 20 45 90 3 CH₃CN 60 60 60 4 CH₂Cl₂ 60 35 65 5 CH₃CN 240 50 65

[a]Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine (600μL, 0.30mmol), disphosgène (140μL, 0,36mmol),

1-NH2 (100 mg, 0.30mmol –NH2)

Le meilleur protocole pour cette synthèse d’urée sous irradiation micro-ondes est donc une réaction dans l’acétonitrile pendant 1 heure à 80°C. Le Tableau 17 permet de comparer l’efficacité des deux modes de chauffage utilisés pour cette synthèse d’urée. L’utilisation des micro-ondes permet d’accroitre de 5% le taux formation de cette urée tout en allant 48 fois plus vite.

Tableau 17 : Comparatif des deux meilleurs taux de greffage obtenus avec et sans micro-ondes ^[a]

Entrée Solvant Type de chauffage T (°C) Temps (h) Taux de Greffage (%) Taux de Déprotection (%) 1 CH3CN Classique 40 48 55 90 2 CH₃CN Micro-ondes 80 1 60 60

[a]Boc-2-(aminomethyl) pyrrolidine (600μL, 0.30mmol), disphosgène (140μL, 0,36mmol),

1-NH2 (100 mg, 0.30mmol –NH2)

A l’état solide, les caractérisations effectuées sur les composés 1-NH-(CO)NH-MePyr, montrent que la cristallinité (Figure 67) et la porosité (Figure 68) sont conservées après la fonctionnalisation. On constate cependant une diminution de la porosité pour le MOF fonctionnalisé sous irradiations micro-ondes.

2θ (en °)

Figure 67 : Diffractogrammes DRXP du MOF de départ 1-NH2 (noir), du MOF fonctionnalisé par chauffage classique 1-NH-(CO)NH-MePyr (rouge) et du MOF fonctionnalisé sous irradiation

micro-ondes 1-NH-(CO)NH-MePyr (bleu).

P/P0

Figure 68 : Isothermes d’adsorption (ronds pleins)/désorption (ronds vides) de N2 du MOF fonctionnalisé par chauffage classique 1-NH-(CO)NH-MePyr (rouge) et du MOF fonctionnalisé

sous irradiation micro-ondes 1-NH-(CO)NH-MePyr (bleu).