Déhydroépiandrostérone
Cortisol Aldostérone Prégnénolone
17 OH Prégnénolone
Cholestérol
Progestérone
17 OH Progestérone
P450scc
17-OH
17-OH
Testostérone
3b-HSD 3b-HSD
3b-HSD
17-OH 17-OH
Déficit en 21-hydroxylase
11-désoxycorticostérone
11-désoxycortisol
17b-hydroxystéroïde déshydrogénase
D 4Androstènedione Figure 12.1. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens.
17-OH : 17a-hydroxylase/17, 20-lyase ; 3b-HSD : 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase.
enzymatique, il existe plusieurs formes cliniques allant de la forme classique (FC), sévère, à révélation néonatale, comprenant la forme avec perte de sel et celle virilisante pure, selon le degré du déficit en aldostérone, à la forme non classique (FNC), qui seule sera traitée ici (figure 12.2) [1, 2]. Dans la FNC, il n'existe pas de déficit en aldostérone, ni d'anoma-lie de développement des organes génitaux externes (OGE) chez la fille, et, au prix d'une hyperplasie des surrénales, il peut n'exister aucun déficit en cortisol.
Elle peut se manifester à la période prépubertaire, par une pubarche précoce, ou à la période péri- ou postpubertaire, par un hirsutisme et/ou des troubles des règles, ou encore une infertilité [3]. L'HCS peut aussi être asymptomatique : ces formes sont nom-mées « cryptiques » et diagnostiquées lors d'enquête familiale (figure 12.2).
La FNC d'HCS par déficit en 21-hydroxylase est une des maladies génétiques les plus fréquentes. Sa fré-quence est estimée à près de 1/1000, mais d'impor-tantes variations existent en fonction des groupes ethniques et des pays. Ainsi, la prévalence de la maladie est estimée à 3, 7 % parmi la population juive ashkénaze, 2 % parmi la population d'Europe centrale, 0, 1 % parmi la population caucasienne new-yorkaise [1]. La prévalence est plus importante parmi les femmes présentant une hyperandrogénie, variant de 1 à 10 % selon les études et l'origine eth-nique des patientes [4–8].
T ableau clinique
Même si les femmes présentant une FNC de la maladie ne naissent pas avec une anomalie des OGE, le déficit partiel en 21-hydroxylase est à l'origine d'un excès de production d'androgènes dans les deux sexes dans la période postnatale, à l'origine d'un large spectre de manifestations cli-niques variées survenant dans l'enfance ou à l'âge adulte, résumées en figure 12.2.
Dans l'enfance, les signes cliniques devant faire évoquer le diagnostic sont la prémature pubarche [8–12], l'acné [13], l'accélération de la vitesse de croissance [14] et l'avance d'âge osseux [15, 16].
Dans les deux sexes, le développement prématuré de la pilosité pubienne a été décrit dès l'âge de 6 mois. Dans les études s'intéressant à l'étiologie des prématures pubarches, le diagnostic de FNC d'HCS par déficit en 21-hydroxylase représente jusqu'à 30 % des cas [8, 11, 12].
Chez l'adolescente et l'adulte, l'excès d'androgènes va être responsable de manifestations variables.
L'hirsutisme est le signe le plus fréquent [3, 17–20].
Il apparaît généralement en période péripuber-taire, alors que les besoins en cortisol augmentent.
D'autres signes d'hyperandrogénie comme l'acné et l'alopécie peuvent se rencontrer. Enfin, il peut exister une dysovulation ou une anovulation,
Formes non classiques Virilisantes
pures
Acné
Hirsutisme
Fœtus Adolescence Adulte
Formes classiques
2/3
1/3 Prémature pubarche
Cryptique
Nouveau-né Perte
de sel
Infertilité
Figure 12.2. Tableau clinique rencontré au cours des différentes formes d'hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase.
se traduisant par des irrégularités des cycles, une aménorrhée, ou encore une infertilité [17–21].
Les femmes atteintes d'une FNC d'HCS peuvent ainsi se présenter avec des signes d'hyperandrogé-nie pouvant faire évoquer un diagnostic de syn-drome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK).
Il est donc important, devant tout tableau de SOPMK, d'éliminer un déficit en 21-hydroxylase, d'après les critères de Rotterdam [22].
La fréquence de la FNC devant des signes cli-niques d'hyperandrogénie a été évaluée dans plu-sieurs études. Ainsi, elle est évaluée entre 2 et 4, 3 % si l'on prend les deux principales études, por-tant respectivement sur 873 et 950 patientes venant consulter pour hyperandrogénie [6, 7].
Enfin, une étude espagnole ayant évalué 280 patientes non sélectionnées retrouvait une fréquence de 2, 2 % [23]. La fréquence de la mala-die dans la population des femmes consultant pour hirsutisme et/ou hyperandrogénie est variable et semble donc se situer en dessous de 5 %. À l'inverse, un hirsutisme est retrouvé chez environ 70 % des patients présentant une FNC d'HCS [3, 20].
Les irrégularités des cycles, rapportées chez envi-ron 50 % des patientes lors du diagnostic, sont un reflet de ces perturbations de l'axe gonadotrope [20]. Ces troubles du cycle sont variables, allant de l'aménorrhée primaire (8 %), secondaire (4 %) à la spanioménorrhée (46 %) dans notre série de patientes [20]. L'hypersécrétion permanente d'an-drogènes surrénaliens apparaît comme le princi-pal facteur perturbateur de l'axe gonadotrope.
Cette hyperproduction d'androgènes peut avoir un effet direct ou indirect sur l'ovaire.
Indirectement, l'aromatisation des androgènes en estrogènes peut induire une perturbation de l'axe gonadotrope. La sécrétion tonique d'androgènes aromatisés en estrogènes exerce un rétrocontrôle continu sur l'axe hypothalamohypophysaire, entraînant une perte de la cyclicité de la sécrétion des gonadotrophines, d'ou une perturbation de l'ovulation [24]. Directement, les androgènes peuvent jouer un rôle sur la folliculogenèse ova-rienne par l'intermédiaire de récepteurs aux androgènes sur les cellules de la granulosa. De plus, le déficit en 21-hydroxylase peut être à l'ori-gine d'une élévation des taux de progestérone cir-culants [5]. Ce phénomène semble surtout être important dans les FC de la maladie, puisque les taux de progestérone étaient normaux en phase
folliculaire dans la série de Feldman et al. [25].
Néanmoins, une augmentation des taux de pro-gestérone en phase folliculaire ou après désensibi-lisation de l'axe gonadotrope chez des patientes suivies dans des centres de traitement de l'inferti-lité permet de diagnostiquer une FNC d'HCS chez certaines patientes [26, 27]. La progestérone pour-rait donc aussi être impliquée dans les troubles du cycle présentés par les patientes présentant une FNC d'HCS. L'impact négatif de l'élévation du taux de progestérone en fin de phase folliculaire sur le taux d'implantation d'embryonnaire a été montré dans les cycles de fécondation in vitro (FIV) [26, 27]. Par ailleurs, un effet « minipilule », avec notamment une inhibition de la prolifération endométriale, un effet négatif sur la glaire cervi-cale et un rétrocontrôle sur l'axe gonadotrope, peut intervenir [28–30]. Le rôle de l'élévation des taux de 17-OHP par eux-mêmes ne semble pas impliqué dans cet effet progestatif, un pouvoir progestatif de seulement 1 % ayant été rapporté pour la 17-OHP [31].
À côté des signes d'hyperandrogénie et des troubles du cycle, les femmes avec une FNC d'HCS sont exposées à un risque d'infertilité [20, 21,25]. Celle-ci semble multifactorielle avec l'existence, chez certaines de ces patientes, d'une anovulation liée à l'hyperandrogénie chronique et aux progestatifs sécrétés en excès par la sur-rénale (progestérone et 17-OHP). À ce phéno-mène s'ajoutent des anomalies de l'endomètre (effet « micropilule » des progestatifs). Cette infertilité est cependant relative puisque, dans une étude rétrospective internationale portant sur 203 grossesses répertoriées, 138 (68 %) étaient survenues avant que le diagnostic de FNC d'HCS ne soit posé et la patiente traitée [21].
De même, dans l'étude plus ancienne de Feldman et al., le nombre de grossesses spontanées avant le diagnostic était de 50 % [24]. Une étude française récente montrait, sur une cohorte de 190 femmes atteintes, que seules 11 % des patientes avaient consulté pour infertilité, dont 2, 6 % pour inferti-lité secondaire [20]. Ce taux était comparable aux taux rapportés dans la population générale.
L'étude de l'incidence cumulée des grossesses montrait que 67 % des femmes le désirant avaient conçu dans les 6 premiers mois et que 75, 9 % avaient conçu à 1 an. Ces chiffres suggèrent une légère diminution de la fécondabilité des femmes atteintes de FNC d'HCS. À cette relative infertilité
s'ajoute une augmentation du risque de fausses couches spontanées précoces (FCS) en l'absence de traitement glucocorticoïde, ce qui avait déjà été suggéré dans deux précédentes études [21, 25].
Dans ces trois études, une diminution du nombre de FCS est décrite après le diagnostic et la mise en route d'un traitement par hydrocortisone. Il semble donc possible que ce traitement soit sus-ceptible d'améliorer la fertilité de ces patientes ainsi que le pronostic de leurs grossesses. On peut par conséquent recommander de traiter au préa-lable par l'hydrocortisone une patiente atteinte de FNC d'HCS souhaitant une grossesse pour tenter d'améliorer la fertilité et éviter un sur-risque de FCS.