Depuis longtemps, l'importance de l'exploration moléculaire des FNC d'HCS a été soulignée [47, 48]. Des études réalisées par une équipe française chez environ 800 patientes avec FNC d'HCS ont révélé que près de 60 % d'entre elles portent une lésion sévère sur un allèle, avec donc un risque sur deux de la transmettre à un enfant à naître.
Ce pourcentage très élevé a été retrouvé par une autre étude publiée en 2009 [34]. Ainsi, pour une femme avec une FNC d'HCS présentant une mutation sévère sur un des deux allèles, avant l'étude de son conjoint, le risque théorique d'avoir un enfant atteint de forme classique grave est de 1 sur 240 (0, 4 %). Si l'on se base sur les données de la littérature, ce risque semble même supé-rieur : dans une étude portant sur 203 femmes ayant une FNC d'HCS, 4 enfants avaient une FC d'HCS, ce qui représente un pourcentage 6 fois supérieur à celui attendu (2, 5 % contre 0, 4 %) [47–49]. Si une lésion sévère est identifiée chez le conjoint, le couple aura un risque majeur (1 sur 4, soit 25 %) d'avoir un enfant atteint d'une FC grave.
Le risque du couple d'avoir un enfant atteint d'une FC, donc d'avoir un fœtus féminin présen-tant une anomalie des OGE à la naissance, doit être évalué et recherché avant toute grossesse. En effet, l'hyperproduction de testostérone due à l'accumulation préférentielle de 17-OHP en
amont du bloc est responsable de la virilisation in utero d'un fœtus féminin atteint. Elle débute très tôt et conduit à une virilisation variable qui peut aller jusqu'à la masculinisation complète des OGE.
De l'ensemble de ces données découlent deux recommandations. Tout d'abord, toute femme chez qui on pose le diagnostic de FNC d'HCS par déficit en 21-hydroxylase doit avoir une étude moléculaire du gène codant pour la 21-hydroxy-lase (CYP21A2). Ensuite, si cette femme est por-teuse d'une mutation sévère, elle doit être prévenue du risque d'avoir un enfant atteint d'une FC et de la nécessité d'une analyse génétique chez un conjoint qui peut être porteur asymptomatique.
L'étude du conjoint (probabilité théorique de 1/50) doit être programmée bien avant la mise en route d'un projet parental, au mieux dès que le diagnos-tic de FNC d'HCS est posé chez la patiente. Il s'ef-fectue en général en deux temps : dépistage biologique par dosage du 21-désoxycortisol (21DF) après stimulation par l'ACTH (Synacthène®) [temps 0', 60' et 90'] (figure 12.3) [38, 47–50]. En cas d'urgence (grossesse non programmée en cours), un séquençage direct de CYP21A2 peut être effectué chez le conjoint.
En cas de grossesse à risque (une mutation sévère chez chacun des parents), un traitement de la mère
par la dexaméthasone pendant la grossesse peut éviter la virilisation d'un fœtus féminin atteint, s'il est débuté avant la 8e semaine d'aménorrhée [51–54]. Ce traitement a pour but d'inhiber la sécrétion d'ACTH et de prévenir l' hyperproduction d'androgènes par le fœtus féminin atteint. La dexa-méthasone a été le glucocorticoïde choisi parce qu'elle ne se lie pas à la transcortine, a un bon transfert placentaire, une demi-vie plus longue car non inactivée par la 11β-hydroxystéroïde déshy-drogénase de type II et une action inhibitrice plus marquée que le cortisol lui-même. La dose de dexaméthasone utilisée est de 20 μg/kg/j, soit 2 comprimés de 0, 5 mg/j, répartis en 2 prises pour une femme de 50 kg. Quel que soit le poids, il ne faut pas dépasser 3 comprimés par jour. Le traite-ment doit être poursuivi jusqu'au terme. Des conseils diététiques, un régime pauvre en sel et une surveillance du poids et de la tension artérielle doivent toujours accompagner ce traitement [55].
Cette prescription s'effectue hors du cadre de l'AMM et justifie la centralisation du diagnostic prénatal et la mise en route du traitement prénatal dans les centres de référence et de compétence.
En pratique, le diagnostic anténatal doit être pro-posé dès le premier mois de grossesse dans un centre de référence/compétence en lien avec un centre de diagnostic anténatal. Il faut dater la
Cholestérol ACTH
Progestérone
Déoxycorticosterone
(DOC) 11-Déoxycortisol
Corticostérone
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Cortisol
P450c11 (11b-hydroxylase)
21-déoxycortisol (21DF)
P450c21 (21-hydroxylase)
Prégnénolone DHA
4-Adione 17a-OH-Prégnénolone
17a-OH-Progestérone
Figure 12.3. Dépistage des personnes porteuses d'une anomalie du gène de la 21-hydroxylase à l'état hétérozygote.
grossesse par une échographie, dès le diagnostic de grossesse évoqué par la mère, puis détermi-ner le sexe fœtal sur sang maternel (dans un labo-ratoire spécialisé), dès 6 semaines d'aménorrhée (SA). Si le fœtus est féminin, on pourra mettre en route un traitement par dexaméthasone en atten-dant la confirmation de l'atteinte du fœtus. Les deux parents doivent alors être informés des béné-fices et des risques de ce traitement, des limites des connaissances sur ses éventuels effets secondaires à long terme, et de l'intérêt de suivre leur enfant, même non atteint, à long terme [51–56]. Vers 11–12 SA, il sera réalisé une ponction de tropho-blaste pour caryotype et analyse moléculaire du gène CYP21A2 : en cas de fœtus atteint, le main-tien du traitement doit être discuté avec le pédiatre endocrinologue, le gynécologue et le biologiste moléculaire du centre de référence/compétence. Si le fœtus n'est pas atteint, le traitement par dexamé-thasone sera arrêté. Si le fœtus est masculin, la réa-lisation d'une amniocentèse à 16 SA sera discutée (analyse moléculaire du gène CYP21A2) pour faci-liter la prise en charge néonatale au cas où le nour-risson est atteint. Ceci n'est réalisable que s'il existe un véritable réseau et une collaboration entre ces médecins, le couple et les biologistes spécialisés.
C onclusion
L'hyperandrogénie est un motif de consultation banal en endocrinologie, gynécologie ou dermato-logie. Chez un pourcentage de patientes non négli-geable, une maladie génétique autosomique récessive, la FNC d'HCS par déficit en 21-hydroxy-lase, en est responsable. La mesure de la 17-OHP de base est un outil intéressant pour dépister la grande majorité de ces patientes, mais pour confirmer ou écarter formellement le diagnostic, la mesure de ce stéroïde après stimulation par le Synacthène® est nécessaire. Le traitement par les antiandrogènes semble supérieur à l'utilisation des glucocorticoïdes pour traiter les signes d'hyperandrogénie. La ferti-lité de ces patientes, très peu altérée, semble amélio-rée par des traitements ponctuels par les glucocorticoïdes. Le séquençage du gène codant pour la 21-hydroxylase doit être réalisé chez les femmes atteintes de cette maladie, étant donné les conséquences de cette analyse pour le conseil géné-tique de la malade et de sa famille. En cas de
mutation sévère sur un des allèles chez une femme avec une FNC d'HCS (60 % des cas de FNC), le conjoint et les proches doivent être évalués pour dépister d'autres patients dans la famille ou des por-teurs asymptomatiques de la mutation sévère.
Références
[1] White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperpla-sia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000 ; 21 : 245–91.
[2] Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyper-plasia. Lancet 2005 ; 365 : 2125–36.
[3] New M. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency.
J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91 : 4205–14.
[4] Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperpla-sia in hirsutism. N Engl J Med 1985 ; 313 : 224–31.
[5] Moran C, Knochenhauer ES, Azziz R. Non-classic adrenal hyperplasia in hyperandrogenism : a reap-praisal. J Endocrinol Invest 1998 ; 21 : 707–20.
[6] Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, et al. Androgen excess in women : experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 453–62.
[7] Carmina E, Rosato F, Jannì A, Rizzo M, Longo RA.
Extensive clinical experience : relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism.
J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91 : 2–6.
[8] Temeck JW, Pang SY, Nelson C, New MI. Genetic defects of steroidogenesis in premature pubarche.
J Clin Endocrinol Metab 1987 ; 64 : 609–17.
[9] Balducci R, Boscherini B, Mangiantini A, Morellini M, Toscano V. Isolated precocious pubarche : an approach. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 582–9.
[10] Oberfield SE, Mayes DM, Levine LS. Adrenal steroi-dogenic function in a black and Hispanic population with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70 : 76–82.
[11] Armengaud JB, Charkaluk ML, Trivin C, Tardy V, Bréart G, Brauner R, et al. Precocious pubarche : dis-tinguishing late-onset congenital adrenal hyperpla-sia from premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94 : 2835–40.
[12] Dacou-Voutetakis C, Dracopoulou M. High inci-dence of molecular defects of the CYP21 gene in patients with premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 1570–4.
[13] Ostlere LS, Rumsby G, Holownia P, Jacobs HS, Rustin MH, Honour JW. Carrier status for steroid 21-hydroxylase deficiency is only one factor in the variable phenotype of acne. Clin Endocrinol (Oxf) 1998 ; 48 : 209–15.
[14] Jaaskelainen J, Voutilainen R. Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency : an analysis of the factors influencing adult height. Pediatr Res 1997 ; 41 : 30–3.
[15] Young M, Ribeiro J, Hughes I. Growth and body pro-portions in congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child 1989 ; 64 : 1554–8.
[16] Thilen A, Woods K, Perry L, Savage M, Wedell A, Ritzen E. Early growth is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase deficiency. Acta Paediatr 1995 ; 84 : 894–8.
[17] Deneux C, Tardy V, Dib A, Mornet E, Billaud L, Charron D, et al. Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 207–13.
[18] Moran C, Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Fruzzetti F, Ibanez L, et al. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder : a multi-center study. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 183 : 1468–74.
[19] Rumsby G, Avey C, Conway G, Honour J. Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase defi-ciency in comparison to the classical forms. Clin Endocrinol (Oxf) 1998 ; 48 : 707–11.
[20] Bidet M, Bellanné-Chantelot C, Galand-Portier MB, Golmard JL, Tardy V, Morel Y, et al. Fertility in women with nonclassical congenital adrenal hyper-plasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95 : 1182–90.
[21] Moran C, Azziz R, Weintrob N, Witchel SF, Rohmer V, Dewailly D, et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperpla-sia. J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91 : 3451–6.
[22] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consen-sus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS).
Hum Reprod 2004 ; 19 : 41–7.
[23] Escobar-Morreale HF, Sanchón R, San Millán JL.
A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women pres-enting with hyperandrogenic symptoms and signs.
J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93 : 527–53.
[24] Knobil E. The neuroendocrine control of the mens-trual cycle. Recent Prog Horm Res 1980 ; 36 : 53–88.
[25] Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, Raux-Demay MC, Mowszowicz I, Kuttenn F, et al. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 74 : 635–9.
[26] Keck C, Neulen J, Breig-Lauel S, Breckwoldt M.
Elevated serum progesterone concentrations during the early follicular phase of the menstrual cycle : cli-nical significance and therapeutic implications.
Gynecol Endocrinol 1999 ; 13 : 161–5.
[27] De Ziegler D, Brioschi PA, Fanchin R, Bulletti C.
Confronting the hidden face of progesterone during the follicular phase. J Assist Reprod Genet 2003 ; 20 : 29–32.
[28] Couzinet B, Schaison G. The control of gonadotro-pin secretion by ovarian steroids. Hum Reprod 1993 ; 8 (Suppl. 2) : 97–110.
[29] Holmes-Walker DJ, Conway GS, Honour JW, Rumsby G, Jacobs HS. Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with conge-nital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi-ciency. Clin Endocrinol (Oxf) 1995 ; 43 : 291–6.
[30] Helleday J, Siwers B, Ritzen EM, Carlstrom K.
Subnormal androgen and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993 ; 76 : 933–6.
[31] Janne O, Kontula K, Vihko R, Feil PD, Bardin CW.
Progesterone receptor and regulation of progestin action in mammalian tissues. Med Biol 1978 ; 56 : 225–48.
[32] Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56 : Nonclassic adrenal hyperplasia : current concepts.
J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 78 : 810–5.
[33] Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyper-plasia among hyperandrogenic women : a prospec-tive study. Fertil Steril 1999 ; 72 : 915–25.
[34] Bidet M, Bellanné-Chantelot C, Galand-Portier MB, Tardy V, Billaud L, Laborde K, et al. Clinical and mole-cular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperpla-sia due to 21-hydroxylase deficiency and 330 family members. J Clin Endocrinol Metab 2009 ; 94 : 1570–8.
[35] Speiser PW, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fruzzetti F, Marcondes JA, Azziz R. A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia : relationship between genotype and phenotype. Mol Genet Metab 2000 ; 71 : 527–34.
[36] Bachega TA, Billerbeck AE, Marcondes JA, Madureira G, Arnhold IJ, Mendonca BB. Influence of different genotypes on 17-hydroxyprogesterone levels in patients with nonclassical congenital adre-nal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.
Clin Endocrinol (Oxf) 2000 ; 52 : 601–7.
[37] Morel Y, Tardy V, Costa JM, Forest MG, David M.
21-hydroxylase deficiency : new strategies emerging from molecular studies. Ann Endocrinol (Paris) 2003 ; 64 : 456–70.
[38] Forest MG, Tardy V, Nicolino M, David M, Morel Y.
21-hydroxylase deficiency : an exemplary model of the contribution of molecular biology in the understanding and management of the disease.
Ann Endocrinol (Paris) 2005 ; 66 : 225–32.
[39] Krone N, Braun A, Roscher AA, Knorr D, Schwarz HP.
Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase defi-ciency ? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, well defined patients from southern Germany. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 1059–65.
[40] Wedell A. An update on the molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia : diagnostic and the-rapeutic aspects. J Pediatr Endocrinol Metab 1998 ; 11 : 581–9.
[41] Weintrob N, Brautbar C, Pertzelan A, Josefsberg Z, Dickerman Z, Kauschansky A, et al.
Genotype-phenotype associations in non-classical steroid 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol 2000 ; 143 : 397–403.
[42] Ezquieta B, Cueva E, Varela J, Oliver A, Fernandez J, Jariego C. Non-classical 21-hydroxylase deficiency in children : association of adrenocorticotropic hor-mone-stimulated 17-hydroxyprogesterone with the risk of compound heterozygosity with severe muta-tions. Acta Paediatr 2002 ; 91 : 892–8.
[43] Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women : an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93 : 1105–20.
[44] Bachelot A, Chabbert-Buffet N, Salenave S, Kerlan V, Galand-Portier MB. Anti-androgen treatments.
Ann Endocrinol (Paris) 2010 ; 71 : 19–24.
[45] Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperpla-sia. J Clin Endocrinol Metab 1990 ; 70 : 642–6.
[46] Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Vecsei P, Ziegler R.
Therapy of hirsutism in females with adrenal enzyme defects of steroid hormone biosynthesis : comparison of dexamethasone with cyproterone acetate. Klin Wochenschr 1990 ; 68 : 597–601.
[47] Tardy V, Carel JC, Forest MG, Nicolino M, Pugeat M, Raux-Demay MC, et al. Nonclassical forms of 21-hydroxylase deficiency revisited by molecular biology (186 patients, French collaborative studies).
Horm Res 1996 ; 46 (Suppl. 2) : 9.
[48] Gourmelen M, Gueux B, Pham Huu Trung MT, Fiet J, Raux-Demay MC, Girard F. Detection of hete-rozygous carriers for 21-hydroxylase deficiency by plasma 21-deoxycortisol measurement. Acta Endocrinol (Copenh) 1987 ; 116 : 507–12.
[49] Fiet J, Gueux B, Gourmelen M, Kuttenn F, Vexiau P, Couillin P, et al. Comparison of basal and drenocorticotro-pin-stimulated plasma 21-deoxycortisol and 17-hydroxy-progesterone values as biological markers of late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 66 : 659–67.
[50] Forest MG, Pugeat M, Monneret MP, Rigaud C, David M, Morel Y. Normative data for the response of plasma 21-deoxycortisol to ACTH stimulation : efficient screening test for heterozygocy of 21-hydroxylase deficiency in the general population.
Horm Res 1994 ; 41 : 110.
[51] Mercado AB, Wilson RC, Cheng KC, Wei JQ, New MI.
Prenatal treatment and diagnosis of congenital adre-nal hyperplasia owing to steroid 21-hydroxylase defi-ciency. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 2014–20.
[52] Forest MG. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency : European experience in 223 pregnancies at risk.
Pediatric Res 1993 ; 33 : S3.
[53] New MI, Carlson A, Obeid J, Marshall I, Cabrera MS, Goseco A, et al. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 5651–7.
[54] Fernández-Balsells MM, Muthusamy K, Smushkin G, Lampropulos JF, Elamin MB, Abu Elnour NO, et al.
Prenatal dexamethasone use for the prevention of viri-lization in pregnancies at risk for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase (CYP21A2) deficiency : a systematic review and meta-analyses.
Clin Endocrinol (Oxf) 2010 ; 73 (4) : 436–44.
[55] Pang S, Clark AT, Freeman LC, Dolan LM, Immken L, Mueller OT, et al. Maternal side effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75 : 249–53.
[56] Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, Carlson AD, Obeid JS, New MI. Cognitive and motor development of children with and without congenital adrenal hyperplasia after early-prena-tal dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 610–4.
C
hapitre13
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) est la cause la plus fréquente de troubles de l'ovulation et d'hyperandrogénie. Il toucherait envi-ron 7 % des femmes dans le monde [1]. Depuis le consensus de Rotterdam en 2003, sa définition prend en compte des critères cliniques (troubles du cycle, hyperandrogénie clinique), hormonaux (hyperan-drogénie biologique) et/ou échographiques (aspect d'ovaires polymicrokystiques) [2]. Le SOPMK, bien qu'étant très fréquent, doit rester un diagnostic d'éli-mination, ce qui impose d'écarter toutes les autres causes de troubles du cycle et/ou d'hyperandrogénie [2]. Depuis la première description clinique de ce syndrome par Stein et Leventhal en 1935 [3], le SOPMK a fait couler beaucoup d'encre et ses critères diagnostiques continuent de faire l'objet de nom-breuses controverses [4]. La prise en charge de l'ano-vulation liée au SOPMK est actuellement relativement bien codifiée [5]. Quant à la prise en charge de l'hype-randrogénie, elle fait appel aux traitements antian-drogènes dont le chef de file en France reste l'acétate de cyprotérone.