Au cours de la période post-natale, ainsi qu’à l’âge adulte, le foie est un organe clé du métabolisme lipidique, glucidique et protéique, et assure le maintien de l’homéostasie nutritionnelle et énergétique de l’organisme. Il possède des fonctions métaboliques qui impliquent la sécrétion d’une multitude de métabolites et de substances (glucose, lipoprotéines, protéines plasmatiques, mono/polypeptides) dans le sang. Le foie assure aussi une fonction sécrétoire essentielle, la production d’acides biliaires, indispensables à la digestion des lipides. Enfin, le foie assure l’élimination des déchets du métabolisme endogène tels que l’ammoniaque (produit de la dégradation protéique) sous forme d’urée, la bilirubine (produit de la dégradation de l’hème) ou encore les xénobiotiques (substances qui ne sont ni synthétisées par l’organisme, ni apportées naturellement par l’alimentation). Les hépatocytes ont une grande flexibilité dans leur choix de substrats énergétiques, le glucose et les acides gras étant les principaux. Cette sélection est régulée par les signaux hormonaux et par les nutriments eux-mêmes.
Figure 16. Représentation schématique de la voie du métabolisme du glucose Les acteurs de la glycolyse sont indiqués en noir, les acteurs critiques de la
néoglucogenèse sont indiqués en bleu et ceux de la voie des pentose-phosphate en orange.
GCK – glucokinase ; G6Pase – glucose-6-phosphatase ; G6P – glucose-6-phosphate ; G1P – glucose-1-phosphate ; GYS – glycogène synthase ; GP – glycogène phosphorylase ; F6P – fructose-6-phosphatase ; PFK – phosphofructokinase ; FBP/FBPase – fructose bisphosphatase ; DHAP – dihydroxyacétone phosphate ; GAP – glyceraldéhyde 3-phosphate ; L-PK – liver pyruvate kinase ; PC – pyruvate carboxylase ; PDC – complexe pyruvate déshydrogénase ; PDKs – pyruvate déshydrogénase kinases ; NADPH
-nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogéné
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1.2.1) Métabolisme glucidique
Le glucose est le substrat énergétique fondamental de l’organisme et intervient dans la synthèse de biomolécules essentielles (ADN, ARN, protéines), la glycémie est par conséquent finement régulée. Le foie peut détecter le glucose circulant et assure son utilisation (la glycolyse), son stockage sous forme de glycogène (la glycogénogenèse) et sa production (la néoglucogenèse ou via la glycogénolyse). Il est le seul organe assurant des fonctions hypo et hyperglycémiantes. Cette particularité lui permet de libérer du glucose en cas de faible glycémie, par exemple dans un contexte de jeûne, mais aussi d’en stocker en cas d’hyperglycémie, par exemple en phase postprandiale (Oosterveer et Schoonjans 2014). Le glucose entre dans les hépatocytes via GLUT2, un transporteur membranaire. Le relargage du glucose est assuré par plusieurs transporteurs, dont GLUT1 et GLUT2. Le glucose intracellulaire est ensuite phosphorylé en glucose-6-phosphate (G6P) par la glucokinase, ce qui a pour effet d’augmenter l’entrée en glucose, tout en accumulant du G6P intracellulaire. En phase postprandiale, le G6P peut être utilisé comme précurseur de la synthèse du glycogène, il peut être métabolisé afin de produire du pyruvate par glycolyse ou du NADPH (nicotamide adénine dinucléotide phosphate) par la voie des pentoses-phosphate. Le pyruvate peut ensuite servir à la génération d’adénosine triphosphate (ATP) via le cycle de l’acide tricarboxylique (cycle de Krebs) mais aussi à la synthèse d’AG par lipogenèse. En état de jeûne, le G6P est déphosphorylé dans le réticulum endoplasmique afin de permettre le relargage du glucose.
Glycolyse
Dans un état nourri, le glucose est abondant et la glycolyse est la voie métabolique dominante. Les intermédiaires et les produits de la glycolyse peuvent être utilisés afin de synthétiser une grande diversité de molécules dont les lipides, les acides nucléiques et l’ATP.
Les flux glycolytiques sont contrôlés principalement par quatre kinases : la glucokinase (GCK), la 6-phosphofructo-1 kinase (PFK), la liver pyruvate kinase (L-PK) et les pyruvate déshydrogénase kinases (PDKs) (Figure 16). L’activité de ces enzymes est basse en période de jeûne et augmente en phase postprandiale (D. H. Kim et al. 2011). En phase postprandiale, le glucose active ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein) qui se fixe au motif E-box du promoteur du gène de la L-PK, ce qui active l’expression de cette dernière dans les hépatocytes. L’insuline participe à la régulation de la glycolyse en ayant une action antagoniste à celle du glucose : elle supprime l’expression de PDK4 par
Figure 17. Régulation du métabolisme glucidique et lipidique par le glucagon ChREBP - carbohydrate-responsive element-binding protein ; PPAR - peroxisome proliferator-activated receptor ; FGF – fibroblast growth factor ; PFK –
phosphofructokinase ; FBP – fructose bisphosphatase ; PK – pyruvate kinase ; GP – glycogène phosphorylase ; CBP – CREB binding-protein ; CREB - C-AMP response elementbinding protein ; IP3R inositol trisphosphate receptor ; CaMKII
-Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II ; CRTC - CREB regulated transcription coactivator 2 ; FOXO – Forkhead box O ; HDAC – histone désacétylase
Adapté de Rui, 2014
néoglucogenèse
glycogènolyse
cétogenèse
lipogenèse
β-oxydation
glycolyse
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l’inhibition de FOXO1 (forkhead box O1), ce qui accroit la consommation de pyruvate, la production d’acétyl-CoA et la glycolyse (Jeong et al. 2012). En période de jeûne, les niveaux de glucose sont habituellement bas, les hépatocytes utilisent alors la β-oxydation des AG afin d’assurer les apports énergétiques. Cet équilibre entre sensibilité au glucose et à l’insuline permet une régulation fine du métabolisme glucidique hépatique et par conséquent, celle de la glycémie.
Glycogénogenèse / Glycogénolyse
Le glycogène est un glucide complexe, polymère du glucose, pouvant servir au stockage ou à la production (déstockage) de glucose au niveau hépatique. Son métabolisme permet une régulation dynamique de la glycémie.
Le G6P est un précurseur et un activateur de la synthèse de glycogène, assurée par la glycogène synthase (GYS). Il est aussi un inhibiteur de la glycogène phosphorylase (GP), une enzyme responsable de la glycogénolyse (Agius 2008). L’activité de la GYS et celle de la GP sont régulées par des modifications post-traductionnelles, principalement la phosphorylation. L’insuline est un facteur important de cette régulation. Sa production, suite à un apport alimentaire, stimule la GYS via l’activation de la cascade de phosphorylation AKT, mais aussi, inhibe la GP en stimulant son acétylation. De plus, l’insuline stimule l’expression de la GCK, ce qui accroit indirectement l’absorption de glucose par les hépatocytes.
En état de jeûne, la sécrétion de l’insuline est diminuée, ce qui entraîne une inhibition de la GYS et une activation de la GP (T. Zhang et al. 2012). De plus, du glucagon et des catécholamines sont produits en phase de jeûne, et ont une action opposée à celle de l’insuline ou du G6P (Agius 2008). Une fois fixées à leurs récepteurs, ces hormones entraînent une activation de la GP grâce à une phosphorylation directe ou indirecte de cette dernière. Le glucagon inhibe également l’acétylation de la GP et favorise donc ainsi son activité (Figure
17) (Agius 2008; Rui 2014).
Néoglucogenèse
Durant les périodes courtes de jeûne, le foie produit et procède au relargage du glucose principalement par glycogénolyse. En période de jeûne prolongée, les réserves en glycogène s’épuisent, le foie synthétise alors du glucose via la néoglucogenèse en utilisant différents substrats tels que le lactate, le pyruvate, le glycérol et les acides aminés (Figure 16). Ces substrats sont produits dans le foie ou proviennent des tissus extra hépatiques via la circulation sanguine.
Figure 18. Voies de la lipogenèse
Les enzymes lipogéniques sont écrites en bleu.
GCK – glucokinase ; G6P – glucose-6-phosphate ; F6P – fructose-6-phosphate ; PFK – phosphofructokinase ; L-PK – liver pyruvate kinase ; PC – pyruvate carboxylase ; PDC – complexe pyruvate déshydrogénase ; NADPH - Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogénée ; ACL – ATP citrate lyase ; ACC – acétyl-CoA carboxylase ; FAS – fatty acid synthase (AG synthase) ; Elolvs – AG-CoA synthase ; LCFA – AG à longue chaîne ; SCDs – stéaroyl-CoA désaturases ; TAG – triacylglycérol
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Le lactate est oxydé en pyruvate, qui est utilisé afin de produire de l’oxaloacétate. La phosphoénolpyruvate carboxylase catalyse ensuite la conversion de l’oxaloacétate en phosphoénolpyruvate, étape clé de la néoglucogenèse. Puis, plusieurs réactions enzymatiques successives aboutissent à la génération de fructose 1,6-biphosphate, qui est ensuite déphosphorylé par la fructose bisphosphatase (FBPase) pour générer du fructose-6-phosphate (F6P). La production de glucose est ensuite assurée par la conversion du F6P en G6P et enfin par la déphosphorylation de ce dernier par la G6Pase. Cette dernière étape est limitante pour la néoglucogenèse (Rui 2014).
Le glycérol pénètre dans les hépatocytes puis est phosphorylé par la glycérol-kinase pour générer du glycérate-3-phosphate, un précurseur de la néoglucogenèse (Jelen et al. 2012).
Les acides aminés sont désaminés en α-cétoacides par des réactions catalysées par la glutaminase, la glutamate déshydrogénase et/ou des aminotransférases. Ces α-cétoacides sont par la suite convertis en intermédiaires du cycle de Krebs, servant de précurseurs à la néoglucogenèse (C. McC. Brooks 1988; Rui 2014).
1.2.2) Métabolisme lipidique
Lorsque les glucides sont abondants, le foie utilise le glucose comme substrat énergétique principal et métabolise en partie le surplus en AG, via les voies lipogéniques. Des AG peuvent aussi être apportés au foie via la circulation sanguine, en provenance du tissu adipeux ou par la digestion et l’absorption des aliments au niveau du tractus gastro-intestinal. Le foie est le principal organe convertissant les glucides en AG. Dans le cytoplasme, l’acétyl-CoA est utilisé par l’acétyl-l’acétyl-CoA carboxylase pour former du malonyl-l’acétyl-CoA. L’acide gras synthase utilise conjointement le malonyl-CoA et le NADPH comme précurseurs à la synthèse d’acide palmitique, précurseur de la synthèse d’acides gras à chaîne longue, qui peuvent être mono ou polyinsaturés après action de la stéaroyl-CoA désaturase (Figure 18) (Spencer, Corman, et Lowenstein 1964; Nguyen et al. 2008; Rui 2014; Trefts, Gannon, et Wasserman 2017).
En phase de jeûne, les AG sont utilisés afin de générer des substrats énergétiques internes via les voies oxydatives, ou externe par la production de corps cétoniques, ce qui participe de plus à éviter le stress oxydant lié au cycle de Krebs. Après un repas, les AG alimentaires sont utilisés pour produire des TG au niveau des entérocytes intestinaux, qui sont ensuite sécrétés dans le système lymphatique et la circulation sanguine sous forme de
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chylomicrons (Nechcles 1952). Après absorption hépatique, les chylomicrons relarguent des AG non estérifiés via la lipolyse, principalement contrôlée par des lipoprotéines lipases. Les AG sont ensuite de nouveau convertis en TG ou en esters de cholestérol, lesquels sont stockés sous forme de gouttelettes lipidiques dans les hépatocytes ou sécrétés dans la circulation sanguine sous forme de VLDL (lipoprotéine de très basse densité ou, en anglais, very low
density lipoprotein), pour être apportés aux tissus extra-hépatiques. Les AG sont aussi
incorporés au sein de phospholipides, des composants essentiels aux membranes cellulaires (Ontko et Zilversmit 1967; Chao, Stiers, et Ontko 1986; Rui 2014; Trefts, Gannon, et Wasserman 2017).
Le métabolisme lipidique hépatique permet donc la mise à disposition de substrats lipidiques pour tout l’organisme. Il est donc essentiel à l’absorption de vitamines liposolubles et à l’homéostasie du cholestérol via la possibilité de synthèse d’acides gras de novo. Un déséquilibre dans l’homéostasie du cholestérol peut avoir des conséquences pathologiques. Un excès en AG de manière générale va entraîner une accumulation de lipides dans les hépatocytes, une caractéristique de la stéatose hépatique (Purushotham et al. 2009).
1.2.3) Métabolisme protéique
La synthèse et la dégradation des protéines est critique pour assurer les fonctions au niveau cellulaire mais aussi de l’organisme dans son ensemble. Le foie est l’organe principal de la synthèse protéique, il est responsable de 85 à 90% du volume total des protéines circulantes, principalement de l’albumine qui est essentielle au maintien de la volémie sanguine et au transport de différentes molécules telles que des hormones ou des lipides
(Miller et al. 1951). Le foie sécrète de plus des facteurs de croissance ainsi que plusieurs autres facteurs de régulation systémique. Le glycogène et les protéines sont dégradées dans le tissu musculaire, qui relargue principalement du lactate et de l’alanine. Le foie a une grande capacité pour métaboliser les AA produits par cette dégradation protéique. L’alanine, le lactate et le glycérol sont délivrés au foie par la circulation sanguine et utilisés comme précurseurs de la néoglucogenèse (Figure 16) (G. A. Brooks 1987; Rui 2014; Trefts, Gannon, et Wasserman 2017). Le foie peut aussi dégrader lui-même des protéines afin d’obtenir des AA disponibles pour la néoglucogenèse. Cette synthèse du glucose nécessite l’implication du cycle de l’urée afin d’éviter les effets cytotoxiques des déchets azotés. Cette utilisation des AA participe à l’homéostasie du glucose en cas de jeûne prolongé et assure un apport
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énergétique aux tissus extra-hépatiques (G. A. Brooks 1987; Rui 2014; Trefts, Gannon, et Wasserman 2017).
1.2.4) Contrôles du métabolisme énergétique
Une multitude de facteurs interviennent dans le contrôle du métabolisme énergétique au niveau hépatique.
Le statut métabolique de l’organisme va orienter les voies de production d’énergie ou de stockage. Par exemple, en cas de faible statut énergétique, comme pendant une période de jeûne, les membres des familles SIRT et AMPK (pour adenosine monophosphate (AMP)
activated protein kinase en anglais) sont activés tandis qu’en état de haut statut énergétique,
mTORC1 (pour mammalian target of rapamycin complex 1 en anglais) est activé. SIRT,
AMPK et mTORC1 sont considérés comme des senseurs moléculaires du statut énergétique. Plusieurs facteurs régulateurs de la transcription de la voie de la néoglucogenèse sont des substrats de ces trois senseurs. L’activation de Sirt et AmpK va entraîner l’activation de la néoglucogenèse mais aussi une inhibition de la lipogenèse (Rui 2014). Les cycles circadiens sont aussi une composante importante de la régulation du métabolisme énergétique. La néoglucogenèse est inhibée via l’action inhibitrice des protéines chryptochrome (Cry1/2) sur le récepteur aux glucocorticoïdes ainsi que sur les récepteurs au glucagon (Lamia et al. 2011; E. E. Zhang et al. 2010). Quant à la lipogenèse hépatique, elle est régulée, par exemple, par le recrutement génomique rythmique d’Hdac3. La délétion d’Hdac3 entraîne une augmentation d’expression de gènes lipogéniques, entraînant le développement d’une stéatose hépatique chez la souris (Knutson et al. 2008). La biodisponibilité en glucose et en glucides, en particulier le pyruvate, va aussi influencer le métabolisme énergétique. En période postprandiale, le glucose et le pyruvate sont abondants, la glycolyse et la lipogenèse sont donc dominantes. En revanche, en phase de jeûne, les hépatocytes utilisent la voie de la β-oxydation des AG pour produire de l’énergie. Le pyruvate est un composé important dans la régulation du métabolisme énergétique et permet le lien entre glycolyse et lipogenèse (Rui 2014).
Plusieurs hormones participent au contrôle du métabolisme énergétique, l’insuline par exemple, influence le métabolisme glucidique et lipidique. Son action passe par l’activation de régulateurs de la transcription, par exemple les protéines de la famille Foxo, qui inhibent la néoglucogenèse ou encore par la stimulation de l’expression de Srebp-1 (pour sterol
Figure 19. Régulation du métabolisme glucidique et lipidique par l’insuline PKC – protéine kinase C ; CBP – CREB binding-protein ; CREB - C-AMP response element-binding protein ; CRTC2 - CREB regulated transcription coactivator 2 ;
SIK2 – sérine/thréonine protéine kinase 2 ; FOXO – Forkhead box O ; PGC - peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator ; mTORC - mammalian target of rapamycin complex ; SREBP - sterol regulatory element-binding proteins ;
PI3K/Akt - phosphatidylinositol-3-kinase/Akt ; GSK – glycogène synthase kinase ; PP1/GS – protéine phosphatase-1 / glycogène synthase ; GP – glycogène phosphorylase ; PFK – phosphofructokinase ; FBP – fructose bisphosphatase ; GCK - glucokinase ; PDK4 - pyruvate déshydrogénase kinase isozyme 4 ; PDC – complexe pyruvate déshydrogénase ; ChREBP - carbohydrate-responsive element-binding protein ; INSIG2 - insulin induced gene 2 ; Scap - SREBP cleavage-activating protein
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stimule la glycolyse, ce qui augmente la disponibilité en précurseurs lipogéniques (Figure 19)
(Rui 2014). Les cytokines sont elles aussi d’importants facteurs régulateurs : en réponse à la signalisation de l’insuline dans l’hypothalamus, les cellules immunitaires hépatiques sécrètent des interleukines, ce qui entraîne un arrêt de la néogluogenèse, via l’activation de Stat3 (pour
signal transducer and activator of transcription 3 en anglais) (Inoue et al. 2006). D’autres
facteurs entrent en jeu dans la régulation du métabolisme énergétique : des facteurs et co-régulateurs de la transcription, des récepteurs membranaires et nucléaires, mais aussi le stress du réticulum endoplasmique (Rui 2014).
Les voies du métabolisme glucidique, lipidique et protéique sont finement régulées et interagissent dans le foie. De plus, le foie entretien un dialogue constant avec les autres tissus de l’organisme, en particulier les muscles squelettiques, le tractus gastro-intestinal, le cerveau et le tissu adipeux. Un environnement nutritionnel ou un statut métabolique délétère (i.e. obésité) peuvent donc avoir des effets néfastes sur les fonctions essentielles assurées par le foie et sur l’organisme en général.