2.3.1) Modèles animaux et modalités de prise de poids
Chez les rongeurs, comme chez l’humain, les cas d’obésités mono- et poly-géniques sont rares (souris ob/ob par exemple) (Yazdi, Clee, et Meyre 2015). L’obésité est généralement induite par l’alimentation. Les animaux sont nourris avec des régimes dits obésogènes, par comparaison à des régimes dits « contrôles » ou « chow-diet », pour lesquels le phénotype est considéré comme normal.
Ces régimes peuvent être de différentes natures, avec des compositions variables en macronutriments : régime hyperlipidique (HFD, pour high fat diet), régime hyperglucidique, régime hyperglucidique et hyperlipidique (HFS pour high-fat/high-sugar diet), régime dit « cafétéria » ou encore régime occidental (WSD pour western-style diet). Le régime « cafétéria » décrit un mélange de nourriture grasse et/ou sucrée, ultratransformée industriellement et habituellement consommée par les humains (« junk-food »). Sa composition exacte n’est donc pas toujours connue, tandis que la proportion des macronutriments est bien définie dans les formulations récentes de WSD (Ribaroff et al. 2017; Bortolin et al. 2018). Dans la littérature scientifique, il existe un très grand nombre d’études au sujet de l’influence de l’obésité et/ou du régime obésogène maternel sur la santé de la descendance (Williams et al. 2014; Ribaroff et al. 2017).
A court terme, l’obésité maternelle a des effets sur le poids fœtal de la descendance, adaptation précoce permettant d’assurer la survie du fœtus. Ces effets sont variables en fonction de la lignée de souris utilisée, de l’espèce animale étudiée ou encore de la composition du régime, induisant soit un RCIU, ou au contraire, une macrosomie fœtale (Williams et al. 2014; Chavatte-Palmer, Tarrade, et Rousseau-Ralliard 2016). De plus, l’obésité maternelle impacte l’expression des gènes de différents tissus, tels que le foie ou le placenta (Tarrade et al. 2013; Panchenko et al. 2016). Ces gènes sont associés au métabolisme énergétique et à l’inflammation, mais aussi à la machinerie épigénétique. Ces modifications d’expression peuvent avoir lieu à différents stades du développement et sont associées à une altération des fonctions placentaires (A. Gabory, Attig, et Junien 2011; Panchenko et al. 2016). Des effets cérébraux ont aussi été constatés : perturbation de la neurogenèse ainsi que de la signalisation neuronale, modification d’expression des gènes, modifications des projections neuronales (Dearden et Ozanne 2015).
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A plus long terme, le régime HFD maternel a un effet de conditionnement sur plusieurs paramètres liés au syndrome métabolique chez la descendance. Une méta-analyse récente, réalisée par Ribaroff et al., a repris les données de 171 études expérimentales sur différents modèles animaux, afin d’évaluer l’impact du régime HFD maternel sur la santé de la descendance (Ribaroff et al. 2017). Chez la souris, si l’effet sur le poids de naissance n’est pas clair, le régime HFD est associé à une augmentation du poids au sevrage ainsi qu’à l’âge adulte. L’adiposité est aussi augmentée, mais pas systématiquement chez les femelles. La triglycéridémie et la cholestérolémie sont généralement plus élevées chez les descendants de mères sous régime HFD. Une hyperinsulinémie est observée chez les descendants mâles et femelles, mais elle s’accompagne d’une hyperglycémie uniquement chez les femelles
(Ribaroff et al. 2017). D’autres effets sont décrits dans la littérature, tels que le développement d’une résistance à l’insuline ou une intolérance au glucose, une hypertrophie des adipocytes associée à une hyperphagie, une diminution de l’activité locomotrice et de la masse musculaire (Alfaradhi et Ozanne 2011).
Un régime HFD chez la mère est associé au développement d’une stéatose hépatique, qui consiste en une accumulation de lipides dans le foie, chez sa descendance (Wesolowski et al. 2017). Cet aspect sera détaillé dans le Chapitre II de l’introduction.
Plusieurs études ont aussi mis en évidence l’impact du régime HFD maternel sur différents paramètres comportementaux. Les souriceaux développent une préférence pour les aliments gras et/ou sucrés, accompagnée d’une dérégulation de l’expression des gènes dans le système méso-limbique, le circuit de la récompense et l’hypothalamus ainsi qu’une désorganisation des circuits neuronaux (Dearden et Ozanne 2015). L‘alimentation maternelle a un effet sur les facultés olfactives. Des études ont montré tout d’abord une influence du régime alimentaire maternel sur la préférence alimentaire (Nicolaïdis 2008; Beauchamp et Mennella 2009). Plus récemment, des preuves de la modification du comportement olfactif en réponse au régime obésogène maternel ont été obtenues chez les descendants en surpoids au sevrage (Merle et al. 2019). Les aspects concernant le SNC, en particulier l’hypothalamus et le bulbe olfactif, seront développés dans le Chapitre III de cette introduction.
2.3.2) Fenêtres critiques de l’influence de l’obésité maternelle sur la descendance
Les effets de l’obésité maternelle dépendent de la durée et de la période pendant laquelle la descendance y a été exposée, indirectement (exposition gamétique et in utero) ou
Tableau 1. Fenêtres critiques d’influence de l’obésité et du régime maternel sur la descendance
Publication Effets reportés
Howie et al., 2009 Restriction de croissance fœtale, hypoleptinémie et hypoinsulinemie a la naissance, obésité, hyperleptinémie et hyperinsulinemie adulte Rat Wistar Restriction de croissance fœtale, hypoleptinémie et hypoinsulinemie a la naissance, obésité, hyperleptinémie et hyperinsulinemie adulte HFD 45%
Gregorio et al., 2010 Poids, glycémie, cholesterol, resistance a l'insuline, stéatose hépatique Souris C57BL/6 Poids, triglycérides, stéatose hépatique
HFD 49% Poids, cholesterol, stéatose hépatique
Plata et al., 2014 Restriction de croissance fœtale, expression génique dans le foie, inflammation hépatique Souris CD1 Restriction de croissance fœtale, expression génique dans le foie, hyperglycémie, inflammation hépatique HFD 35,5% Restriction de croissance fœtale
Sasson et al., 2015 Restriction de croissance fœtale, ↗ poids à la naissance
Souris C57BL/6J Restriction de croissance fœtale, ≠ poids à la naissance. Obésité, intolérance au glucose, hyperleptinémie adulte HFD 60% Restriction de croissance fœtale, ↘ poids à la naissance
Sun et al., 2012 ↗ poids à la naissance, adiposité, leptinémie, glycémie, insulinemie, males et femelles resistants a la leptine (PND10 et PND21) Rat SD ↘ glycémie et insulinémie basale (vs C-C), ↗ glucose AUC, males et femelles resistants a la leptine (PND10),
HFD 60% ↗ poids à la naissance, adiposité, leptinémie, glycémie, insulinemie, males et femelles resistants a la leptine (PND21)
Vogt et al., 2014 ↗ insulinémie, poids, adiposité, leptinémie, resistance a l'insuline, intolerance au glucose : ♂ CD ou HFD et ♀ HFD. Perturbation hypothalamiques Souris C57BL/6
HFD 35,5% ↗ insulinémie, poids, adiposité, leptinémie, resistance a l'insuline, intolerance au glucose : ♂ CD ou HFD et ♀ HFD. Perturbation hypothalamiques
Oben et al., 2010 Fibrose hépatique et resistance hépatique a l'insuline Souris C57BL/6J Fibrose hépatique et resistance hépatique a l'insuline
Cafeteria style ↗ poids corporel, insulinémie, leptinémie, pression systolique, fibrose hépatique plus importante et développement de NAFLD
Pomar et al., 2017 ↘ poids corporel, taille de naissance, masse maigre, ↗ masse grasse, leptinémie, NEFA plasmatique, triglyceridemie, OGTT AUC Rat Wistar
HFD 60% poids mères HFD inchangé, adiposité augmentée, TG du lait augmentés
Vithayathil et al., 2018 ↘ poids et taille de naissance, ↗ adiposité, glycémie et leptinémie a 3 semaines Rat Wistar Albinos ↗ glycémie a 3 semaines
Cafeteria ↘ poids et taille de naissance, ↗ adiposité, leptinémie a 3 semaines
Butruille et al., 2019 ↗ poids corporel, adiposité pendant lactation. Hyperphagie, ↗ adiponectine plasma, adiposité et prise de poids adulte Rat
Cafeteria Poids mères CAF inchangé, FA du lait augmenté
Monks et al., 2018 lait avec -24% TG, ↘ atteinte hépatique a l'âge adulte, ↗ dysfonctions mitochondriales
Souris C57BL/6 ↗ poids ♀ au sevrage, ↗ poids ♂ post-puberté, ↗ dysfonctions mitochondriales, ↗ inflammation adipocytes ♂, ↗ dommages hépatiques HFD 60%
White et al., 2009
Rat Long-Evans Effet descendance au sevrage : ↗ adiposité HFD 60%
Malgorzata et al., 2016 Epuisement des follicules promordiaux, inflammation ovarienne, surfertilité Souris C57BL/6J Epuisement des follicules promordiaux, inflammation ovarienne, surfertilité HFD 60%
Hryhorczuk et al., 2017 Huile d'olive - Effet sur la mère : ↗ adiposité périgonadique et périrénale, altération des fonctions et de la sensitivité de l'axe HPA Rat Wistar Huile de palme - Effet sur la mère : ↗ adiposité périgonadique et périrénale, pic de corticosterone, altération fonctions et sensitivité de l'axe HPA HFD 50%
Effet maternel : ↗ poids corporel, leptine serum et lait. Effet descendance au sevrage : ↗ prise de poids, poids total, adiposité ++, leptinémie, ↗ résistance à l'insuline. Effet descendance adulte : ↗ poids corporel, expression NPY hypothalamique
HFD, apport calorique équivalent à CD
Préconception Gestation Lactation
HF C-HF HF-C C
Effets de l’exposition à un régime hypercalorique, au cours de différentes périodes du développement.
CD – régime contrôle (control diet, en vert) ; HFD – régime hyperlipidique (high-fat diet, en bleu avec régime cafétéria)
Adaptation mise à jour de la thèse de Polina Panchenko, 2015 (https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01332747)
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directement (période post-natale). Les périodes d’exposition majoritairement étudiées sont la
préconception, la gestation et la lactation (Tableau 1). De manière générale, le régime HFD
entraîne une augmentation de poids chez les descendants, indépendamment de la période d’exposition. Néanmoins, les paramètres métaboliques des descendants peuvent être impactés différemment en fonction de la période pendant laquelle l’exposition au régime a eu lieu.
Un nombre important d’études démontrent l’impact négatif de l’obésité maternelle au cours de la gestation ou bien de la lactation (Tableau 1). Les effets majoritaires observés en période périnatale sont : défauts de croissance fœtale, atteintes hépatiques, perturbations du métabolisme lipidique et/ou glucidique (Tableau 1). A plus long terme, la majorité de ces effets ont tendance à être amplifiés : dyslipidémie, obésité, intolérance au glucose et/ou résistance à l’insuline, hyperleptinémie, NAFLD (Tableau 1).
En explorant la littérature, il est toutefois possible d’obtenir des informations de la phase préconceptionelle jusqu’aux périodes post-natales. Tout d’abord, une altération de la
gamétogenèse est possible. Une étude transcriptomique sur cellules uniques montre la
modulation de l’expression de gènes ovocytaires dans un contexte d’obésité maternelle. Cette modulation concerne notamment des gènes liés au développement neuronal, aux processus inflammatoires ou encore à des voies métaboliques cruciales telles que le métabolisme des lipides ou la signalisation de l’insuline (Ruebel et al. 2017). Il a de plus été démontré que l’obésité entraîne des dommages mitochondriaux, structurels et génomiques, qui s’accumulent et sont ensuite transmis à la descendance (Boudoures et al. 2017).
La période préimplantatoire est aussi sensible à des perturbations dues à la nutrition. Une restriction protéique maternelle au cours de cette période est suffisante pour causer des troubles cardio-métaboliques et neurologiques chez les descendants à l’âge adulte (Fleming, Eckert, and Denisenko 2017). Les conséquences de l’obésité maternelle lors de cette période sont encore trop peu étudiées, toutefois des études récentes rapportent elles aussi un impact négatif sur le phénotype cardio-métabolique et neurologique des descendants. L’exposition d’embryons préimplantatoires à des TG et des AG saturés amènent à des résultats similaires à ceux observés dans des modèles d’obésité induite (Broughton et Jungheim 2015).
Chez le rat, au stade fœtal, la surnutrition maternelle a des effets assez larges, allant du RCIU à la macrosomie, en fonction de la souche de rat et de la composition du régime. Le
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et sa morphologie ainsi que ses fonctions sont altérées en cas de sous ou surnutrition maternelle (Sferruzzi-Perri et Camm 2016).
Enfin, la période post-natale est, elle aussi, sensible aux perturbations de l’environnement maternel. En effet, cette période influence le développement des circuits neuro-endocriniens, ce qui peut affecter le contrôle de l’appétit et le gain de poids à court et long terme (Tableau 1)(Vogt et al. 2014; Marseglia et al. 2015; Butruille et al. 2019). La composition du lait maternel, qui dépend directement du régime alimentaire suivi par la mère ainsi que de son état métabolique, pourrait participer à ces effets. En effet, sous régime HFD, le lait maternel présente une diminution des TG associée à une augmentation d’acides gras inflammatoires (AG polyinsaturés) et de la concentration en leptine. Ces modifications sont associées chez la descendance à une augmentation de la prise de poids au sevrage ainsi que de l’adiposité ou encore des dysfonctions mitochondriales, chez la souris et le lapin (Hue-Beauvais et al. 2017; Monks et al. 2018). Il est aussi nécessaire de tenir compte du comportement maternel et de ses interactions avec les descendants lors de cette période. Les descendants délaissés par leur mère ou séparés volontairement de cette dernière, présentent une augmentation des comportements de type dépressif et une altération de la capacité à répondre à un environnement nouveau ou aversif (Rincel et al. 2016). En comparaison, un haut niveau d’attention maternelle permet une meilleure résistance au stress chez les descendants, lié à une forte expression du récepteur aux glucocorticoïdes (GR pour
glucocorticoids receptor) dans l’hippocampe, grâce à une hypométhylation de l’ADN du
promoteur du gène du GR (Franklin et al. 2010; Hellstrom et al. 2012; Lester et al. 2018).
Au vu de ces différentes études et revues de la littérature, il est difficile de conclure qu’une de ces fenêtres soit plus importante qu’une autre dans le contexte de la lutte contre l’obésité. De plus, la méta-analyse de Ribaroff et al. met en évidence des faiblesses dans les design expérimentaux et un biais de publication (les résultats négatifs ne seraient pas publiés), ce qui complexifie l’obtention de conclusions tranchées (Ribaroff et al. 2017).
2.3.3) Effets respectifs du régime hyperlipidique et de l'obésité maternelle sur le phénotype de la descendance
Il est en outre difficile de séparer l’impact de l’obésité maternelle (son état métabolique) de celui du régime maternel. Néanmoins, la littérature donne quelques éléments
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permettant d’identifier la part de responsabilité de chacun de ces deux paramètres sur la santé de la descendance.
Peu d’études se sont intéressées à cette problématique spécifiquement, certains résultats expérimentaux incriminent le régime maternel plutôt que l’obésité, mais ces conclusions ne sont pas unanimes. Chez la souris, un régime hyperlipidique entraîne une subfertilité due à un épuisement des follicules primordiaux et une inflammation ovarienne (Skaznik-Wikiel et al. 2016). Chez le lapin, une atrésie folliculaire est observée, bien que la fertilité de la descendance ne soit pas affectée (Cordier et al. 2013; Léveillé et al. 2014). Ces effets sont constatés en présence ou en l’absence d’obésité maternelle, ce qui suggère un effet inhérent au régime hyperlipidique (Cordier et al. 2013; Léveillé et al. 2014; Skaznik-Wikiel et al. 2016). L’utilisation de souris susceptibles ou résistantes au développement d’une obésité a montré un effet protecteur de l’obésité maternelle sur la descendance (Monks et al. 2018). Sous régime HFD, les descendants de souris résistantes à l’obésité présentent une augmentation du poids, du sevrage jusqu’en post-puberté, associée à des dysfonctions mitochondriales, mises en évidence par la présence de méga mitochondries, et à des troubles hépatiques, tels que le développement d’une stéatose. En revanche, bien que présentant aussi des dysfonctions mitochondriales, les descendants de souris obèses seraient moins atteints au niveau hépatique (Tableau 1) (Monks et al. 2018). D’autres résultats sont moins favorables à cette hypothèse. Dans les expériences de pair-feeding (quantité de nourriture HFD limitée à l’équivalent calorique de celle consommée par les animaux contrôles), les descendants ne présentent qu’une augmentation de l’adiposité. En revanche, les descendants de mères ayant reçu le régime HFD ad libitum présentent une augmentation de la prise de poids, du poids total, de l’adiposité et de la leptinémie ainsi qu’une diminution de la tolérance à l'insuline
(White, Purpera, et Morrison 2009).
L’étude des effets du régime HFD maternel au travers de différentes méta analyses permettent d’identifier le type de régime participant au conditionnement de troubles métaboliques chez la descendance (Tableau 1) (Lagisz et al. 2015; Ribaroff et al. 2017). Les effets du régime maternel dépendraient en partie de la quantité de macronutriments du régime. En effet chez le rat, une restriction alimentaire entraîne une restriction de croissance fœtale, puis une obésité accompagnée d’une dérégulation du métabolisme lipidique et glucidique à l’âge adulte. En revanche, un régime HFD en quantité limitée n’a pas d’effet sur le phénotype descendance (Desai et al. 2007; White, Purpera, et Morrison 2009). Cela pourrait être dû à
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une modification de la biodisponibilité des macronutriments chez la descendance au stade in
utero (Lagisz et al. 2015). Dans l’étude de Monks et al. chez la souris, l’atténuation de
l’impact du régime HFD chez les descendants de mères sensibles à l’obésité pourrait être dû à une diminution de la proportion de TG dans le lait maternel (Monks et al. 2018). La qualité ou les différentes sources de lipides utilisées dans les formulations alimentaires peuvent aussi moduler les effets de ces régimes. Chez le rat mâle, un régime HFD n’aura pas le même effet si la source de lipides est de l’huile d’olive ou de l’huile de palme (Hryhorczuk et al. 2017). De plus chez le rat, la programmation de troubles cardio-métaboliques chez les descendants de mères HFD peut être atténuée lorsque les mères sont supplémentées en acides gras polyinsaturés (Gray et al. 2015). Cependant, la diversité des régimes utilisés dans les modèles expérimentaux rend difficile l’analyse des résultats et l’obtention de conclusions claires. Ceci met une fois encore en avant le besoin d’harmonisation des pratiques expérimentales
(Tableau 1) (Ribaroff et al. 2017; Bortolin et al. 2018).
Le régime maternel, indépendamment de l’obésité maternelle, peut donc avoir un impact négatif sur la santé de la descendance. L’obésité semble aussi avoir un effet néfaste sur la descendance et les phénotypes les plus extrêmes sont généralement observés lorsque l’obésité est associée à un régime hyperlipidique et à un diabète gestationnel. La période et la durée d’exposition à l’environnement maternel peuvent entraîner des effets différents, suggérant différents mécanismes d’action. L’obésité maternelle et le régime hyperlipidique participent donc de façon indépendante au développement d’un phénotype de syndrome métabolique chez la descendance.