3.2.1) Altération des voies de signalisation et acteurs moléculaires
Altérations placentaires
L’obésité entraîne une hyperinsulinémie maternelle qui perdure pendant la grossesse et, bien que l’insuline maternelle ne traverse pas le placenta, une résistance à l’insuline maternelle peut directement augmenter l’inflammation placentaire. Cette inflammation entraîne une altération des apports en nutriments et des fonctions placentaires, l’association de ces facteurs semble être une preuve que l’augmentation du risque de NAFLD peut commencer
in utero (Wesolowski et al. 2017). De plus, le régime HFD maternel entraîne un retard de
croissance fœtale associé à des modifications d’expression de gènes dans le placenta et le foie fœtal, à terme de gestation chez la souris (E18.5) (Panchenko et al. 2016) et chez la lapine (G28) (Tarrade et al. 2013). De manière intéressante, parmi les gènes différentiellement exprimés, l’expression de la 11β-Hydroxystéroïde déshydrogénase 1 (Hsd11β1), de l’Insuline
Receptor Substrate 1 (Irs1) et de la Tryptophane Hydroxylase 1 (Tph1) est diminuée dans le
placenta chez la souris. Leur diminution pourrait amener à des dysfonctions placentaires susceptibles d’affecter la croissance fœtale (Panchenko et al. 2016). Cependant, une perte de poids maternelle préconceptionnelle permet la normalisation de l’expression de Tph1, tandis que l’expression de Hsd11β1 et Irs1 n’est que partiellement restaurée.
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Une large étude métabolomique sur le sang de cordon d’enfants de femmes diabétiques et/ou obèses a permis de mettre en évidence une augmentation de l’abondance en métabolites classiquement considérés comme des biomarqueurs de l’altération du métabolisme mitochondrial hépatique et squelettique, de la résistance à l’insuline et du risque de diabète de type 2 à l’âge adulte (Lowe et al. 2017; Baker et Friedman 2018). Notamment, l’abondance en BCAA et ses catabolites (propionylcarnitine (C3), butyrylcarnitine / isobutyrylcarnitine (C4/Ci4) et isovalérylcarnitine (C5)), est augmentée en lien avec l’IMC maternel. De plus, la glycémie maternelle est associée avec une augmentation de l’abondance en 3-hydroxybutyrate, 3-hydroxydecanoyl carnitine et glycérol (Lowe et al. 2017). Enfin, des marqueurs de résistance à l’insuline (C5) et d’une oxydation mitochondriale incomplète des lipides (catabolites des BCAAs), sont détectés dans le plasma d’enfants de mères obèses et/ou diabétiques, 48 heures après la naissance (Baker et Friedman 2018).
Mécanismes de dérégulation du métabolisme lipidique et glucidique
En termes d’analyses mécanistiques, plusieurs études ont montré chez la souris des modifications d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme des glucides et des lipides ainsi que de la voie de signalisation des PPARs (P. J. Lynch et al. 2015).
Parmi les gènes différentiellement exprimés dans le foie, l’expression de la GCK est diminuée, ce qui peut altérer le métabolisme des glucides (Panchenko et al. 2016). Chez l’agneau, l’expression de gènes néoglucogéniques est altérée dans le foie dans un contexte d’obésité maternelle : l’expression de Hsd11β1 et de PEPCK (cytolosique et mitochondriale) est diminuée. L’expression de PEPCK mitochondriale est aussi altérée lorsque l’exposition à l’obésité maternelle a lieu en gestation tardive uniquement. Cette modification perdure jusque dans la vie post-natale (L M Nicholas et al. 2016). Le métabolisme glucidique des descendants peut donc être impacté par l’obésité et le régime maternel lors de phases précoces du développement et perdurer lors de la vie post-natale.
Les fœtus de mère diabétiques ou obèses présentent une hyperglycémie et une hyperinsulinémie, ce qui peut induire la lipogenèse de novo (Wesolowski et al. 2017; Rousseau-Ralliard et al. 2019). Dans les études sur modèles animaux, le niveau de la lipogenèse de novo peut être augmenté à l’âge adulte en réponse au régime obésogène maternel. Ces études rapportent, à l’âge adulte, une augmentation de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la lipogenèse, en particulier le facteur de transcription Srebp1c, ses coactivateurs et plusieurs de ses cibles : des Ppars, la Fasn (fatty acid synthase) et l’acétyl-CoA carboxylase (Acc1) (M. Li et al. 2015; Wesolowski et al. 2017). Différentes causes sont
Figure 25. Mécanismes potentiels sous-tendant la programmation du développement de la NAFLD.
L’obésité maternelle et le régime HFD mène a des dysfonctions mitochondriales pouvant participer à la programmation de la descendance. Les lipides circulants maternels apportés au fœtus et transportés au foie contribuent au stress oxydatif, caractérisé par une diminution de la chaine respiratoire mitochondriale (MRC), une surproduction de composés réactifs de l’oxygène (ROS) et des dommages à l’ADN mitochondrial. L’augmentation de la concentration de triacylglycérol (TAG) et d’acides gras libres (FFA pour free fatty acids) participent à augmenter le stress oxydatif, la lipogenèse de novo et à activer des réponses inflammatoires. La lipotoxicité maternelle active de plus la voie de l’inflammation des cellules de Kupffer et des hépatocytes via TLR4. Les marqueurs du stress oxydatif et de la lipogenèse de novo peuvent être modifiés par des mécanismes épigénétiques précoces, ce qui peut représenter un mécanisme de transmission des risques à développer des maladies de manière intergénérationnelle.
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proposées pour expliquer l’activation de SREBP1c, entre autres, une altération de la signalisation de l’insuline et du métabolisme des acides gras insaturés (Figure 25) (M. Li et al. 2015). Une diminution de l’expression des récepteurs à l’insuline et de phosphorylation d’acteurs de sa signalisation est constatée, en période post-natale, dans le foie et le muscle squelettique des descendants mâles et femelles nés de brebis obèses. La programmation ou le conditionnement de la descendance, par l’obésité maternelle, pourrait donc passer par différents mécanismes, en dérégulant séparément la signalisation à l’insuline et les facteurs néoglucogéniques (L M Nicholas et al. 2016).
L’obésité maternelle est aussi mise en cause dans la dérégulation du métabolisme lipidique hépatique chez les descendants, en particulier la lipogenèse et la β-oxydation des AG, bien que le rôle de cette dernière dans la programmation de la NAFLD ne soit pas uniforme dans les études sur modèles animaux (L M Nicholas et al. 2016; M. Li et al. 2015). Chez le macaque, le rapport AG oméga-6/oméga-3 plasmatique est augmenté chez la mère sous régime HFD, ce qui peut modifier la composition lipidique du cerveau en développement chez son petit (Grant et al. 2011). Dans ce même modèle, une augmentation des comportement agressifs ou anxieux associé à une diminution d’activité du système sérotoninergique, est également observé (E. L. Sullivan et al. 2010). Par ailleurs, chez la souris, ce profil en AG maternel est associé à une NAFLD liée à des dysfonctions mitochondriales dans l’oxydation des AG, impliquant une diminution de la régulation par PPARα (Pathil et al. 2015).
Une diminution de la régulation PPARα et de son coactivateur PGC-1α, est aussi constatée chez des agneaux exposés à une obésité maternelle périconceptionnelle. Cela entraîne l’augmentation de l’abondance d’AMPK, qui peut limiter initialement l’impact de ces changements de régulation PPARα sur l’oxydation des AG (Lisa M. Nicholas et al. 2014). De plus, chez ces agneaux, l’expression de Srebp1, un important gène lipogénique, est augmentée. (L M Nicholas et al. 2016). L’accumulation lipidique au stade fœtal pourrait donc venir de l’association d’une augmentation de lipogenèse de novo, des apports maternels en AG, d’une incapacité ou d’un défaut d’oxydation des AG. Ensemble, ces altérations peuvent expliquer la susceptibilité à accumuler des lipides et la progression de la NAFLD en NASH à l’âge adulte, quand les individus sont exposés eux-mêmes à un régime hypercalorique (Figure 25) (L M Nicholas et al. 2016; Wesolowski et al. 2017). Chez les fœtus présentant un retard de croissance fœtale, il est constaté une diminution de l’activation de protéines sensibles aux nutriments, ce qui permet d’éviter l’apoptose des hépatocytes, mais contribue à
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l’inflammation hépatique, la dyslipidémie et la diminution des réponses à l’insuline (Posont et Yates 2019).
Dysfonctions mitochondriales
Plusieurs modèles ont mis en évidence un rôle des dysfonctions mitochondriales dans la pathogenèse de la NAFLD, plusieurs d’entre elles soulignent l’importance de l’augmentation du stress oxydant associée à des marqueurs de dommages oxydatifs (C. Lynch, Chan, et Drake 2017). En cas d’accumulation excessive de lipides intra-hépatiques, l’oxydation des AG par les mitochondries conduit à une augmentation des produits d’oxydation, principalement des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS pour reactive oxygen
species). En temps normal, la chaine respiratoire mitochondriale se charge de détoxifier les
cellules des ROS. Cependant, l’augmentation de l’oxydation mitochondriale peut progressivement créer un cercle vicieux, incluant une diminution de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale, une surproduction de ROS et des dommages à l’ADN mitochondrial. Ce déséquilibre en faveur de la production de ROS est défini en tant que stress oxydant. Son association à une modification d’expression de gènes hépatiques liés à la fibrose, l’inflammation ou au stress oxydant, indique une lipotoxicité (Figure 25) (M. Li et al. 2015; Wesolowski et al. 2017).
Le stress oxydant participe à la mort cellulaire, à l’inflammation et à la fibrose. Il joue ainsi un rôle significatif dans la progression de la stéatose hépatique. Dans les modèles animaux d’obésité maternelle, des dysfonctions mitochondriales associées au stress oxydant sont observées chez les descendants. L’activité de composants essentiels de la chaine respiratoire mitochondriale, le nombre de copies d’ADN mitochondrial hépatique, les niveaux d’ATP et la concentration en enzymes antioxydantes, telle que la glutathione péroxidase 1, sont diminués, en amont du développement d’une résistance à l’insuline (M. Li et al. 2015; C. Lynch, Chan, et Drake 2017; Baker et Friedman 2018). L’excès en AG fœtaux non-oxydés entraîne une augmentation d’intermédiaires d’acyl-CoA, ce qui peut altérer le métabolisme cellulaire via une augmentation du stress cellulaire, de l’inflammation et une diminution des fonctions mitochondriales. Ensemble, ces altérations peuvent limiter la biogenèse mitochondriale, bien que les mécanismes de programmation sous-jacents ne soient pas totalement compris (Wesolowski et al. 2017). Certains de ces mécanismes semblent impliquer des médiateurs clés de l’inflammation, en particulier une augmentation de la leptine circulante, une altération de l’expression du récepteur Tlr4 (pour toll-like receptor 4), important dans l’activation des cellules de Kupffer) et une augmentation d’expression de Tnfα
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(Figure 25) (C. Lynch, Chan, et Drake 2017). De plus, l’obésité maternelle préconceptionnelle est associée à une augmentation de l’activité mitochondriale et du stress oxydant dans les oocytes et les zygotes, chez la souris (Igosheva et al. 2010). Puisque les mitochondries sont presque exclusivement transmises par la mère, il est possible que les dysfonctions mitochondriales des descendants soient dues à la combinaison des altérations mitochondriales maternelles et de l’exposition à un environnement sub-optimal lors du développement précoce (M. Li et al. 2015).
Inflammation
Les médiateurs inflammatoires ont un rôle critique dans la pathogenèse de la NAFLD, par exemple, le niveau d’expression de Tnfα est corrélé avec la sévérité de la NASH tandis qu’une réduction de TNFα par la metformine améliore le phénotype hépatique des souris
ob/ob. De plus, les hépatocytes endommagés relarguent des « signaux de danger » (DAMPs
pour damage-associated molecular patterns), promoteurs de processus pro-inflammatoires (M. Li et al. 2015).
Le RE est un organite important dans la synthèse et l’export des lipides et des protéines. La perturbation de son homéostasie contribue à la NAFLD et à sa progression en NASH. Différents éléments suggèrent que le stress du RE est associé à la lipogenèse de novo, aux dysfonctions mitochondriales, au stress oxydant, à l’inflammation et à la mort cellulaire (Figure 25) (M. Li et al. 2015).
Des mécanismes impliquant les macrophages sont aussi envisagés étant donné qu’en cas de NAFLD une infiltration est constatée dans le tissu hépatique, contribuant à l’inflammation locale et systémique, ce qui participe à l’inflammation placentaire et fœtale (M. Li et al. 2015). Etant donné le rôle hématopoïétique du foie fœtal, il est possible que la majorité des macrophages et des autres cellules circulantes de l’organisme proviennent du pool de CSH hépatiques fœtales. Une modification du microenvironnement des CSH pourrait ainsi altérer la programmation des macrophages résidents du foie, mais aussi ceux des autres tissus de l’organisme, y compris du tissu adipeux et de la moelle osseuse et ainsi contribuer aux réponses inflammatoires non-résolues observées dans un contexte d’obésité (Figure 25) (Wesolowski et al. 2017; Friedman 2018).
Le microbiote intestinal pourrait aussi avoir un rôle dans la programmation développementale du foie étant donné le dialogue qu’il entretient avec les cellules immunitaires. De multiples questions concernant les mécanismes de cette programmation restent néanmoins encore sans réponse (Figure 25) (Wesolowski et al. 2017).
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3.2.2) Mécanismes épigénétiques de programmation hépatique précoce
Des études épigénétiques chez la souris montrent que l’exposition à la surnutrition maternelle est associée à des modifications de la méthylation de l’ADN et de certaines marques d'histones, visibles précocement et pouvant perdurer jusqu’à l’âge adulte. Une grande partie des gènes qui y sont associés sont liés au métabolisme mitochondrial ou à la régulation du métabolisme hépatique (Baker et Friedman 2018).
Méthylation de l’ADN
Plusieurs études sur différents modèles animaux et chez l’être humain, ont identifié une augmentation de méthylation de l’ADN au niveau de gènes codant pour les PPARs, des coactivateurs de PPARs ou FASN, chez les descendants de mères exposées à un régime HFD ou WSD en période périconceptionnelle, gestationnelle ou périnatale (M. Li et al. 2015; Wesolowski et al. 2017). Chez la souris, une perte de poids maternelle préconceptionnelle est associée à une augmentation de l’expression placentaire de Mecp2 et Mbd5, deux « readers » de la méthylation de l’ADN, impliqués respectivement dans le développement de l’obésité et dans l’homéostasie du glucose (Panchenko et al. 2016). Chez l’être humain, l’augmentation de la méthylation du promoteur du gène de PGC-1α est accompagnée d’une diminution de son l’expression, associée à une diminution de la biogenèse des mitochondries et à une résistance à l’insuline chez les patients présentant une NAFLD (Sookoian et al. 2010). Cependant, les gènes cibles et les modifications épigénétiques menant à la stéatose et la fibrose ne sont pas totalement identifiés (Wesolowski et al. 2017).
Modifications post-traductionnelles des histones
Différentes études rapportent des modifications des marques épigénétiques ou de la machinerie épigénétique.
Chez le macaque, le régime HFD maternel induit une NAFLD fœtale et module l’activité de Sirt1, un important senseur du métabolisme cellulaire, possédant une activité désacétylase des protéines histones et non-histones. L’exposition in utero au régime HFD, indépendamment de l’obésité maternelle, accroit l’acétylation de H3K14 de manière concomitante à une diminution d’expression et d’activité de SIRT1. Cela est associé à une altération de l’expression de plusieurs gènes importants pour les fonctions métaboliques et mitochondriales, dont celle des PPARs, FASN, Cyp7a1 (enzyme intervenant dans le
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métabolisme du cholestérol) (Suter et al. 2012). Une autre étude chez le macaque a mis en évidence, dans le foie fœtal, une diminution d’expression de l’histone désacétylase HDAC1 associé à une hyperacétylation de H3K14 chez les descendants exposés au régime HFD maternel. Ces modifications sont associées à une augmentation d’expression hépatique de la rétinol déshydrogénase 12, un gène essentiel au contrôle circadien du mode alimentaire, ce qui pourrait conduire à un comportement alimentaire anormal (Aagaard-Tillery et al. 2008; C. Lynch, Chan, et Drake 2017).
Chez la souris, l’exposition in utero à un régime HFD est associée à une augmentation de marques répressives de la transcription, H3K14ac et H3K9me3, dans le foie fœtal et 5 semaines après la naissance. Ces modifications du code histone sont spécifiquement retrouvées dans les régions promotrices de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme lipidique, tels que Pparα et Pparɤ (Suter et al. 2014). H3K14ac est une marque de promoteur ductile inactif dans une sous-population de cellules souches embryonnaires et est associé à la méthylation de H3K9, (Karmodiya et al. 2012; Jurkowska et al. 2017). Dans un autre modèle de souris, dans lequel les mâles ont été suivis sur trois générations sous régime HFD, il est constaté une diminution progressive de la méthylation de l’histone H3 entre la génération F0 et F2. Plus particulièrement, une diminution de H3K9me2 (une marque répressive) a été identifiée, en association à une augmentation progressive de l’expression de gènes de la voie de la lipogenèse et du stress du RE, tel que Fasn et Srebp (J. Li et al. 2012). Enfin, le régime HFD maternel entraîne une modification d’expression de plusieurs Hdacs, Kats et de Brd2 dans le foie fœtal, tandis qu’une perte de poids maternelle préconceptionnelle est associée à une augmentation d’expression de ces gènes, intermédiaire entre les niveaux des individus de mères contrôles et obèses (Panchenko et al. 2016).
3.2.3) Mécanismes : conclusions
La programmation ou le conditionnement développemental de la NAFLD implique plusieurs acteurs et mécanismes. L’exposition précoce à un environnement obésogène peut particulièrement altérer les fonctions métaboliques lipidiques et/ou glucidiques, via des défauts de transports de nutriments à travers le placenta ou encore une abondance d’AG dans la circulation fœtale. L’accroissement des réserves lipidiques intra-hépatiques, les dysfonctions mitochondriales, le stress oxydant et de faibles capacités antioxydantes peuvent affecter à court et long terme le métabolisme hépatique des descendants. Des mécanismes épigénétiques pourraient participer à la mémorisation de l’environnement métabolique
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maternel délétère, dans l’oocyte et jusqu’au stade post-natal. Une large proportion de la littérature incrimine en particulier les défauts de programmation mitochondriale, qui augmentent les ROS et l’inflammation chez les descendants et favorisent le stockage de lipides dans le foie, du stade fœtal à l’âge adulte. L’exposition à un régime HFD au cours de la lactation ou en post-sevrage semble exacerber ces effets, tandis qu’une perte de poids ou un changement de régime maternel semblent améliorer le phénotype hépatique de la descendance, à court et long terme.
Le métabolisme énergétique doit être régulé finement afin d’assurer toutes les fonctions, vitales ou non, d’un organisme. Le foie est un acteur important de cette régulation, en particulier dans la régulation de l’homéostasie énergétique via le contrôle du métabolisme glucidique et lipidique. Néanmoins, cet organe n’est pas le seul à exercer un contrôle sur ces paramètres. Le cerveau, composé de cellules riches en lipides, est un des plus gros consommateurs de glucose de l’organisme. Il exerce donc un contrôle de l’homéostasie glucidique et lipidique important. Afin d’assurer des apports nutritionnels optimaux, le foie et le cerveau sont en dialogue constant.
Adapté de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0284_CranialNerves.png
Figure 26. Représentation des douze paires de nerfs crâniens émergeants de l’encéphale ainsi que leurs fonctions respectives
Les douze paires de nerfs émergeants du crâne permettent l’accomplissement de la majorité des fonctions de l’organisme. Seuls les nerfs olfactifs et optiques émergent du cerveau. Les dix autres paires émergent du tronc cérébral.
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