1.2.1) Morphologie et organisation fonctionnelle de l’hypothalamus
L’hypothalamus est une structure cérébrale dont les premières descriptions remontent au 16ème siècle. C’est une structure centrale de la réception, l’intégration et la réponse aux signaux externes et internes à l’organisme. L’hypothalamus assure des fonctions de contrôle des actions somatiques, des fonctions du système nerveux autonome, de la balance hydrique et de la soif, de la température corporelle et de l’expression des émotions. De plus, c’est une structure clé de la détection des nutriments circulants et du contrôle du métabolisme et de la balance énergétique, ou encore de la régulation de la sécrétion hormonale par les organes endocrines (C. McC. Brooks 1988).
L’hypothalamus peut être réparti en 3 zones (Figure 28) :
- La zone périventriculaire, formée par l’aire préoptique (APO), le noyau supra-chiasmatique (NSC), le noyau paraventriculaire (NPV), le noyau arqué (NA), et le corps mamillaire (CM) ;
- La zone médiane, formée par le noyau préoptique (NPO) médian, le noyau hypothalamique antérieur (NHA), le noyau ventromédial (NVM), le noyau dorsomédian (NDM) et le noyau hypothalamique prémamillaire (NHP) ;
- L’aire hypothalamique latérale, formée par le NPO latéral, le noyau hypothalamique latéral (NHL), et le noyau supraoptique (NSO).
L’hypothalamus est en contact avec le LCS au niveau de l’éminence médiane (EM), localisée dans l’hypothalamus médio-basal et dont le côté dorsal borde le troisième ventricule ce qui assure les échanges énergétiques entre le sang et le cerveau (Langlet 2014) (Figure 28). Les vaisseaux sanguins de l’EM ne forment pas de BHE, ce qui fait de l’EM un organe circumventriculaire, considéré comme «une fenêtre sur le cerveau» qui permet à
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l’hypothalamus d’être un senseur direct de l’état métabolique au travers de la perception des niveaux des hormones et métaboliques sanguins. De plus, l'état nutritionnel d'un individu peut moduler la perméabilité de l’EM aux signaux métaboliques de la circulation générale (Elizondo-Vega et al. 2015).
Les connections entre l’hypothalamus et d’autres structures sont encore à l’étude de nos jours. La plupart des informations concernant l’hypothalamus et ses connections proviennent d’études sur des modèles animaux, leurs conclusions ne s’appliquent donc pas toutes à l’homme. Cependant, nous pouvons considérer que virtuellement, la majorité des fonctions corporelles y sont directement ou indirectement régulées (C. McC. Brooks 1988). De plus, il est clair que les neurones afférents de l’hypothalamus se projettent à plusieurs régions du cerveau bien que les interactions les plus étudiées concernent l’aspect endocrinien. Principalement, il sécrète des facteurs de régulation à destination de l’hypophyse via l’EM, puis le système porte hypophysaire, ce qui permet la sécrétion d’hormones qui contrôlent les glandes endocrines de l’organisme (Clarke 2014).
1.2.3) Hypothalamus et contrôle de la balance énergétique
Ce sont les travaux pionniers de Hetherington/ Ranson et d’Anand/ Brobeck qui ont permis d’identifier l’hypothalamus comme le centre régulateur de l’appétit, contrôlant le métabolisme énergétique (Hetherington et Ranson 1942; Anand et Brobeck 1951). Au cours des vingt dernières années, son rôle est devenu de plus en plus clair de par son importance dans le maintien de l'homéostasie énergétique et du glucose (Dearden et Ozanne 2015).
Il y a actuellement 6 noyaux hypothalamiques clairement identifiés comme ayant un rôle dans la prise alimentaire et la dépense énergétique : le NA, le NSC, le NDM, le NPV, le NVM et les NHL (Figure 28). Le NA est le noyau sentinelle senseur du glucose et des hormones et sa proximité avec la circulation sanguine lui permet de mesurer les variations/pics de substances circulantes (Benyaich et Benyaich 2017). Cette structure possède deux types de neurones fonctionnellement différents : les neurones orexigènes à neuropeptide Y (NPY) et à « agouti-related protein » (AgRP) et les neurones anorexigènes à pro-opiomélanocortine (POMC). Ces derniers exercent leur action grâce à leur production d’hormone alpha stimulante de la mélanocortine (α-MSH pour alpha-stimulating hormone) et du neuropeptide transcrit et régulé par la cocaïne et l’amphétamine (CART pour cocaine and
amphetamine regulated transcript). Ces peptides activent les récepteurs 3 et 4 à la
Les traits rouges représentent des signaux oréxigéniques, tandis que les traits verts représentent des signaux anoréxigéniques. Les neurones NPY inhibent les neurones POMC. NVM - noyau ventromédial ; NPV - noyau paraventriculaire ; AHL - aire hypothalamique latérale ; MC3-R - récepteur 3 à la mélanocortine ; MC4-R - récepteur 4 à la mélanocortine ; NA noyau arqué ; NPY neuropeptide Y ; AgRP « agouti related protein » ; POMC -proopiomélanocortine ; α-MSH - hormone alpha stimulante de la mélanocortine.
Figure 29. Système de régulation de la prise alimentaire par les neurones oréxigéniques (NPY/AgRP) et anoréxigénique (POMC).
Adapté de Benyaich A. et K. 2017
Figure 30. Effets de la leptine et de l’insuline dans le NA
La leptine et l’insuline exercent leur action anoréxigénique en activant les neurones POMC, de plus, la leptine inhibe les neurones AgRP et NPY. Le signal est ensuite transmis au NPV, ce qui entraîne une diminution de la prise alimentaire, ou bien dans d’autres noyaux hypothalamique, ce qui entraîne une augmentation de la dépense énergétique.
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diminution de la prise alimentaire. Quant aux neurones NPY/AgRP, ils exercent un tonus inhibiteur sur les neurones POMC (Figure 29) (Luquet et Cruciani-Guglielmacci 2009).
Deux acteurs majeurs de cette régulation sont la leptine et l’insuline. Elles rendent compte des réserves énergétiques à long terme de l’organisme, liées au tissu adipeux pour la leptine et au fonctionnement pancréatique pour l’insuline. Leur principale fonction est l’ajustement de circuits neuronaux clés de la régulation de la balance énergétique. La leptine se fixe à ses récepteurs dans les noyaux de l’hypothalamus (NA, LHA, PVN), ce qui entraîne une diminution de l’apport alimentaire et une augmentation de la dépense énergétique
(MacLean et al. 2017). L’insuline agit en activant les neurones POMC, tandis que la leptine agit en inhibant les neurones AgRP et en activant les neurones POMC (Figure 30) (Benyaich et Benyaich 2017). Certaines autres hormones sont produites au niveau du tractus gastro-intestinal et participent aussi à cette régulation. C’est le cas des hormones anorexigènes peptide YY3-36 et glucagon-like peptide-1, qui ont une action additive (Manning et Batterham 2014). Leur sécrétion se fait en réponse à l’ingestion de nutriments mais aussi en réponse à la présence d’acides biliaires (Penney et al. 2015). De manière opposée, la ghréline a un effet oréxigène et active des voies neuronales du contrôle homéostasique (tendance de l'organisme à maintenir ou à rétablir les différentes constantes physiologiques) et de la récompense (Müller et al. 2015). Plusieurs autres signaux périphériques participent à ce contrôle. Par exemple, l’hydroxybutyrate (un corps cétonique produit par le foie), accroit la prise alimentaire et l’expression de peptides oréxigéniques hypothalamiques. De plus, cela entraîne une augmentation transitoire de l’insulinémie et une diminution de la néoglucogenèse hépatique (Carneiro et al. 2016). D’autres signaux proviennent des glandes endocrines (la thyroxine, produite par la glande thyroïde et les glucocorticoïdes produits par les glandes surrénales) et agissent via la circulation générale. Ils peuvent aussi provenir du tractus gastro-intestinal et agissent via la voie parasympathique : la cholecystokinine et l’oxyntomoduline (Figure 31). Enfin, l’implication de la masse maigre est évoquée, mais le manque de connaissances à ce sujet complique la vision globale du contrôle biologique de l’appétit
(MacLean et al. 2017).
Ces différents acteurs participent à la régulation centrale de l’homéostasie énergétique à court et à long terme, en agissant sur la régulation de l’appétit et du comportement alimentaire en induisant la faim ou la satiété. L’hypothalamus est un organe circumventriculaire, une grande diversité de facteurs périphériques peut donc y pénétrer. Les stéroïdes sexuels et de stress tels que l’œstrogène, la testostérone ou encore les glucocorticoïdes peuvent passer facilement les capillaires sanguins grâce à leur caractère
Figure 31. Contrôle de l’homéostasie énergétique par les signaux périphériques Les signaux hormonaux dérivés de l'intestin et des organes endocriniens classiques, tels que le pancréas, la thyroïde et les glandes surrénales, agissent en synergie pour modifier les comportements alimentaires.
CCK – cholécystokinine ; OXM - oxyntomoduline; GLP-1 ; peptide 1 de type glucagon ; PYY3-36 - peptide YY3-36.
Adapté de Benyaich A. et K. 2017
Figure 32. Vue en coupe latérale du système olfactif et de l’hypothalamus
Les molécules odorantes arrivant dans la cavité nasale se fixent sur des neurones olfactifs récepteurs spécifiques. L’axone des neurones activés transmet l’information électrique au bulbe olfactif en traversant la lame criblée de l’ethmoïde. Les signaux sont ensuite envoyés aux centres cérébraux olfactifs via le tractus olfactif afin d’être intégrés.
A proximité se trouve l’hypothalamus, structure cérébrale centrale du contrôle de l’homéostasie énergétique et des comportements alimentaires
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lipophile. Les peptides et hormones peptidiques sont d’importants facteurs de rétrocontrôle des cellules neuroendocrines de l’hypothalamus. Leur composition influe sur leur transport et le critère déterminant est leur lipophilie (Clarke 2014). Les hormones protéiques agissent sur l’hypothalamus. Par exemple, la prolactine régule positivement la sécrétion de dopamine par les neurones dopaminergiques du NA dans le système porte hypophysaire. L’entrée de ce type d’hormone peut se faire comme le glucose, par les tanycytes (cellules clés de l’interface hémato-hypothalamique, qui assurent les échanges entre le sang et le cerveau) à la base du troisième ventricule, mais aussi par l’hypothalamus médiobasal via l’EM (Clarke 2014). Les facteurs protéiques de taille plus importante, telle que la leptine (16 kilodaltons), peuvent être transportés de manière active et régulée au niveau des micro-vaisseaux, de manière facilitée via le LCS ou encore par les capillaires fenêtrés de l’EM et ceux poreux du NA médio-basal
(Clarke 2014).