Réciprocité de la stimulation

3.4.1 La stimulation du ligand par CD40

La liaison CD40-CD40L est de plus en plus considérée comme bidirectionnelle, c’est-à-dire avec un effet sur la cellule portant le CD40L également. Ainsi, pour le LTCD4+ liant la DC, la stimulation du CD40L induit la production d’IL-2, d’IFN-γ et de cytokines Th2 telles L’Il-4, l’IL- 5 et l’IL-10 (Peng et al., 1996 ; Blotta et al., 1996 ; Mackey et al., 1998). En conséquence, aucune prolifération de LTCD4+ CD40L-/- n’est observée après le transfert adoptif de ces LTCD4+ CD40L-/- spécifiques d’un antigène à des souris sauvages et après la stimulation de celles-ci avec le même antigène (Grewal et al., 1995). En revanche cet effet est inconnu pour les autres types cellulaires (Ma et Clarke, 2009).

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Figure 14. A (Lievens et al., 2009). La stimulation du CD40 des cellules endothéliales par le CD40L des plaquettes induit la synthèse de protéines d’adhésion et de médiateurs inflammatoires. B (André et al., 2002). Mécanismes de l’expression membranaire et de la sécrétion de la forme soluble du CD40L par les plaquettes.

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3.4.2 Le CD40 des lymphocytes T

Dans l’année qui suivit la découverte du CD40L et de son premier rôle de stimulation des lymphocytes B, des études ont testé son effet sur d’autres cellules telles les lymphocytes T costimulés avec des anti-CD3 et ont observé qu’il induisait une forte prolifération des LTCD4+ comme des LTCD8+ (Armitage et al., 1993). Ce résultat a été confirmé l’année suivante par Fanslow et collaborateurs et semble prouver la présence d’un CD40 fonctionnel sur les lymphocytes T. En 1999, Wagner et collaborateurs montrent que les lymphocytes T exprimant CD40 représentent une faible proportion de la population de T chez les souris normales mais plus de 50% de cette population chez les souches de souris sujettes aux maladies auto-immunes. En 2007, Munroe et Bishop confirment l’augmentation de l’expression du CD40 sur les lymphocytes T d’un modèle d’arthrite auto-immune et démontrent qu’il représente un signal de costimulation pour le lymphocyte T aussi important que le CD28.

3.4.2.1 Rôle de CD40 sur les LTCD4

Dès 1999, Wagner et collaborateurs montrent une proportion plus forte de LTCD4+CD40+ dans les souches de souris sujettes aux maladies auto-immunes. En 2002, cette équipe montre que les clones LTCD4+_CD40+ _{sont plus nombreux chez les souris non-obese diabetic (NOD) sujettes au}

diabète de type I et que le transfert adoptif de ces cellules induit le diabète contrairement au transfert des LTCD4+_CD40-_{. L’année suivante, Vaitaitis et collaborateurs montrent que}

l’activation du CD40 des LTCD4+ _{périphériques induit l’expression des recombination-activating}

gene (RAG) 1 et 2 qui activent la recombinaison du TCR, ce qui peut induire un phénotype auto agressif chez les souris NOD. De plus, le blocage du CD40L, déjà connu pour stopper le diabète chez les souris NOD (Balasa et al., 1997) stoppe l’expansion de la population de LTCD4+CD40+ tout en augmentant la population de Treg (Waid et al., 2004). Cet effet bloquant sur les cellules effectrices diabétogènes LTCD4+ CD40+ et stimulant sur les Treg laisse penser que les LTCD4+CD40+ résisteraient, via l’activation du CD40, à l’apotose induite par les Treg. Cela expliquerait l’expansion rapide des LTCD4+_CD40+ _{diabétogènes lors du développement de}

l’insulitis (Munroe et al., 2009).

L’implication du CD40 des lymphocytes T dans la lutte entre les Treg et LT effecteurs fait ensuite l’objet d’autres études. Dans le cadre du diabète, Vaitaitis et collaborateurs montrent en 2013 qu’une partie des LTCD4+_CD40+ _{capables de transférer le diabète expriment FoxP3. De plus, plus}

la proportion de ces lymphocytes T est importante dans la population de LTCD4+_CD40+_{, moins}

68 est perdue sur ces cellules. Au contraire, les LTCD4+ FoxP3+ transférés depuis des souris déficientes en CD40 ne perdent jamais FoxP3 et n'induisent pas le diabète.

3.4.2.2 Rôle du CD40 sur les LTCD8

Le CD40 des LTCD8+ a intéressé les scientifiques lorsque Bourgeois et collaborateurs en 2002 puis Tanchot et collaborateurs l’année suivante semblent démontrer la nécessité d’un contact direct entre le CD40L du LTCD4+ et le CD40 du LTCD8+. Ce contact permettrait l’activation des CTLs et la production de LTCD8+ mémoires avec un mécanisme commun pour le LTCD8+ et le lymphocyte B. Mais leur théorie semble infirmée par les études de Lee et collaborateurs en 2003 et de Sun et Bevan en 2004 qui utilisent des LTCD8+CD40-/- et observent bien la réponse CTL et des LTCD8+ mémoires tant que des APC portant le CD40 sont présentes. Cependant, en 2009, Johnson et collaborateurs fournissent une nouvelle preuve de l’activation du CD40 des LTCD8+ tout en conciliant la théorie classique avec quelques-unes des observations de Bourgeois et Tanchot. Ils n’observent ainsi aucune réponse CTL lorsqu’ils injectent des cellules présentant l’ovalbumine (antigène Thelper-dépendant donc CD40L dépendant) à des souris dépourvues de LTCD4+ _{ou a des souris contrôles ayant reçu des anti-CD40L. Ils rétablissent néanmoins cette}

réponse grâce à des anti-CD40-agonistes. Ils réitèrent l’expérience avec des DCs dépourvues de CD40L, au lieu d’utiliser des anti-CD40L, et montrent l’absence d’induction de CTL, malgré l’ajout d’anti-CD40 agonistes capables de stimuler les DCs. Il faut signaler que les souris utilisées possédaient également des DCs CD40L+ mais sans CMH I. Cela montre que l’activation des CTL passe forcément par une stimulation du LTCD8+ _{via le CD40L de la cellule dendritique lors de la}

présentation de l’antigène Thelper-dépendant sur le CMH I. La nécessité de stimulation directe du CD40 du LTCD8+ par les CD40L de la DC semble même démontrée lorsqu’aucune réponse CTL ne se produit suite à l’utilisation de LTCD8+_CD40-/- _{. Ils prennent enfin le modèle du virus}

influenza, considéré comme Thelper-indépendant, dans lequel ils bloquent les CD40L avec les anti-CD40L. Ils observent alors une diminution de la réponse CTL montrant que les virus influenza seuls ne stimulent pas suffisamment les DCs pour qu'elles puissent instruire les CTLs quand tous les CD40L sont bloqués. Ils mesurent de plus l'expression du CD40L sur les DCs suite à l’infection par influenza et montrent qu'elle est augmentée: les virus Thelper-indépendants augmentent donc l'expression du CD40L des DCs et la réponse CTL est diminuée si on bloque les CD40L. Ces résultats semblent donc montrer que l’activation des CTLs passe par une stimulation du CD40 du LTCD8+ via le CD40L de la cellule dendritique lors de la présentation de l’antigène sur le CMH I.

69 Bien que ces différentes études révèlent des contradictions, il paraît raisonnable d’imaginer que l’interaction entre le CD40L de la DC et le CD40 du LTCD8+ _{soit surtout indispensable dans le}

cas d’antigènes Thelper-dépendants.

Enfin, en 2010(a) Martin et collaborateurs confirment également l’expression fonctionnelle de CD40 sur les LTCD8+ _{et son rôle dans la répression des Treg. Ils observent en effet que le CD40}

sur les LTCD8+ est fonctionnel car sa stimulation induit l’expression de granzyme B et de perforine. Ils montrent ainsi l’induction d’une activité cytotoxique directe de ces LTCD8+_CD40+

sur les Treg. De plus, le transfert adoptif de ces LTCD8+CD40+ issus de souris atteintes de leishmaniose diminue l’infection des souris receveuses.