Récepteurs eucaryotes

Des domaines VFT sont également retrouvés dans certains récepteurs eucaryotes tels que les iGluR pour récepteur ionotropique au glutamate, les récepteurs couplés à la protéine G (GABA-B, récepteur metabotropique au glutamate, récepteurs du goût), les récepteurs aux phéromones, les récepteurs à peptides natriurétiques et une nouvelle classe de kinase ‘VKR’ (pour ‘Venus Kinase Receptor’) identifiée chez les invertébrés (Jacob-Dubuisson et al., 2012). De par la grande diversité des récepteurs eucaryotes présentant des domaines VFT, nous illustrerons brièvement quelques exemples de récepteurs eucaryotes faisant intervenir des domaines VFT pour leur fonctionnement.

43 a. Les récepteurs ionotropes

Les iGluR sont des canaux cationiques présents sous forme tétramérique et qui participent à la majorité des neurotransmissions excitatoires dans le système nerveux central des vertébrés. (Dutta et al., 2012; Moore et al., 2013). La famille des iGluR est constituée de 3 sous-familles qui sont les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), les récepteurs AMPA (α-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) et les récepteurs au kaïnate (KR). Les récepteurs NMDA jouent un rôle crucial dans le développement du cerveau, la plasticité synaptique, la mémoire. De manière similaire, les AMPA et les KR participent à ces évènements physiologiques (Felder et al., 1999). Les trois types de canaux ionotropiques présentent une similarité de séquence mais des fonctionnements un peu divergent. Les AMPA et récepteurs au kaïnate nécessitent la fixation de glutamate pour leur activation tandis que les récepteurs NMDA requièrent la liaison simultanée de glycine et de glutamate (Sobolevsky et al., 2009).

Les iGluR sont constitués de deux domaines extracellulaires : le domaine de liaison de ligand proche de la membrane (LBD pour ligand binding domain) et le domaine N-terminal (NTD ou ATD pour ‘amino-terminal domain’, Fig. 36). Les LBD et NTD présentent les caractéristiques des domaines VFT. Le NTD participe à l’assemblage spécifique en sous-type, au trafic et à la modulation de l’activité. Un connecteur relie les domaines extracellulaires au domaine transmembranaire, suivi d’un domaine C-terminal intracellulaire qui permet le trafic et l’ancrage aux sites synaptiques. Dans l’état de repos, inactif, les VFT sont ouverts et le canal ionique est fermé (Sobolevsky et al., 2009; Moore et al., 2013). Le domaine LBD lie le L-glutamate, ce qui active le récepteur et permet l’ouverture du canal. L’ouverture du canal est suivit par la désensibilisation du récepteur qui referme le canal (Meyerson et al., 2014).

Figure 36 : Architecture du récepteur GluA2 sous forme tétramérique. Chaque sous-unité est colorée différemment en bleu, jaune, rouge ou vert. Extrait de Sobolevsky et al., 2009.

Il a été proposé que les régions NTD de sous-type GluN1 et N2 des récepteurs NMDA étaient fortement dynamiques. La région NTD de la sous-unité GluN1 subit des changements structuraux impliquant des mouvements de flexion de la charnière et de larges torsions et détorsions, permettant de nouveaux contacts intra- et inter-sous-unités. Cette dynamique interviendrait dans la fonction du récepteur (Zhu et al., 2013). Il a également été montré que l’interaction avec le ligand pouvait se faire au niveau de l’interface dimérique et non uniquement au niveau de la cavité des domaines VFT (Dutta et al., 2012).

44 b. Récepteurs couplés à une protéine G

Dans cette classe de récepteurs, on retrouve les mGluR (pour ‘metabotropic glutamate receptor’). Ces derniers jouent un rôle clé dans les systèmes nerveux central et périphérique. Ils sont impliqués dans la mémoire, l’apprentissage, l’anxiété et la douleur. Ils forment des dimères stables grâce à la présence de ponts disulfure, et chaque monomère contient un domaine VFT extracellulaire liant le glutamate, sept segments membranaires qui délimitent un site de liaison allostérique et un domaine riche en cystéine (CRD) qui relie le domaine VFT aux segments transmembranaires (Fig. 37). En se liant au site d’allostérie, des ligands peuvent servir de modulateur positif ou négatif pour activer ou inactiver le récepteur (Feng et al., 2015). Il a été proposé que les domaines VFT des récepteurs mGluR subiraient, comme les VFT présents chez les procaryotes, de larges changements de conformation pour passer d’une forme ouverte à une forme fermée (Margeta-Mitrovic et al., 2001).

Figure 37 : Modèle structural d’un récepteur mGlu. Extrait de Rondard et al., 2011.

Les récepteurs metabotropiques au GABA font également partie de cette classe de récepteurs. Le GABA (pour ‘Gamma AminoButyric Acid’) est un acide aminé non protéique qui agit comme un signal intracellulaire lors du développement et de la différenciation des eucaryotes. Dans le système nerveux central des mammifères, le GABA est considéré comme étant le principal neurotransmetteur inhibiteur. Les récepteurs au GABA sont sous forme hétéro-dimérique présentant deux sous-unités homologues GB1 et GB2 (Fig. 38). En partie N-terminale de ces sous-unités un domaine VFT est retrouvé. Le GABA se fixerait uniquement au niveau du VFT de la sous-unité GB1(Planamente et al., 2010). La signalisation au sein du récepteur GABAB semble être médiée par des contacts directs entre les domaines VFT et les domaines membranaires constituées de sept hélices (Fig. 39, Margeta- Mitrovic et al., 2001).

Figure 38 : Modèle structural d’un récepteur au GABA. Extrait de Rondard et al., 2011.

Figure 39 : Modèle de fonctionnement des récepteurs au GABA. La fixation de GABA au domaine VFT va induire la fermeture du domaine et permettre un réarrangement des VFT pour mener à l’activation de la protéine G. Extrait de Pin et al., 2004.

D’autres récepteurs comme ceux percevant le Ca2+ extracellulaire (CaR) ou des récepteurs aux phéromones et aux goûts sont également retrouvés dans la famille de récepteurs couplés à

45

des protéines G. Ces derniers présentent une organisation en tétramère avec un domaine VFT et sept segments transmembranaires par monomère (Margeta-Mitrovic et al., 2001).

c. Les récepteurs aux peptides natriurétiques

Les peptides natriurétiques sont des peptides hormonaux, produits par le cœur des mammifères et qui jouent un rôle dans la régulation d’une variété de fonctions physiologiques (pression sanguine, sécrétion d’hormones…). Les récepteurs aux peptides natriurétiques sont divisibles en deux groupes suivant leur capacité à activer ou inhiber la guanylate cyclase (Anand-Srivastava, 2005). Ces récepteurs sous forme dimérique sont composés d’un module de reconnaissance du ligand (de type VFT) relié à des domaines de signalisation intracellulaire par une hélice transmembranaire par monomère. La reconnaissance du peptide se fait à l’interface entre les deux domaines VFT et permet un réarrangement structural avec un rapprochement des hélices membranaires (Fig. 40). Ce changement de conformation est supposé favoriser l’activation du récepteur (He et al., 2005).

Figure 40 : Structures d’un récepteur à peptides natriurétiques sous forme ouverte sans fixation de ligand (a) ou sous forme fermée grâce à la fixation du ligand (peptide natriurétique atrial, CNP en rouge) au niveau de l’interface dimérique (b). Extrait de He et al., 2005.