Origine endogène des lipides du foie

Synthèse des acides gras et des triglycérides hépatiques

Au sein des hépatocytes, la lipogenèse hépatique est l’ensemble des voies métaboliques permettant la synthèse des AG et des TG hépatiques. Les TG sont issus de l’estérification de trois AG avec un glycérol-3-phosphate. Les AG utilisés pour la synthèse des triglycérides proviennent soit des AG néosynthétisés à partir du glucose par la voie de la synthèse de novo des AG, soit du pool plasmatique d’AG non estérifiés issus de la lipolyse du tissu adipeux (Figure 6).

La synthèse de novo des acides gras se déroule dans le cytoplasme à partir de l’acétyl-CoA. Celui ci provient du pyruvate formé au cours de la dégradation du glucose. Les cellules captent le glucose dans le sang grâce au transporteur GLUT4 et le métabolisent via la glycolyse. Durant la glycolyse, il se forme du glycérol 3-phosphate (G3P) sous l’action de la glycérol kinase (GK) transformé ensuite en phosphoenolpyruvate sous l’action de la glycérol-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) et enfin en pyruvate sous l'action de la pyruvate kinase hépatique (L-PK, Liver Pyruvate Kinase), enzyme limitante de la glycolyse. Le pyruvate entre alors dans les mitochondries et permet la formation d’acétyl-CoA, sous l’action de la pyruvate déshydrogénase (PDH), qui est transformé en citrate et transféré vers le cytosol. Le citrate est alors retransformé en acétyl-CoA qui va être utilisé pour la synthèse des acides gras sous l’action de l’ATP citrate lyase (ACL). L’acétyl-CoA est alors transformé en acide gras grâce à deux enzymes clés de la lipogenèse, l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) et l'acide gras synthase (FAS) (Figure 6). La lipogenèse a lieu principalement dans deux organes, le foie et le tissu adipeux (mise en réserve).

La lipolyse est le processus de dégradation des TG, principalement stockés dans le tissu adipeux, qui conduit à la libération d’AG et de glycérol sous l’action de trois lipases principales : la triglycéride lipase adipocytaire (ATGL), la lipase hormono-sensible (HSL) et la monoglycéride lipase (MGL). Les AG sont ensuite libérés dans la circulation sanguine et captés par le foie (Figure 6).

Dans le foie, les AG captés sont soit stockés sous forme de TG, soit métabolisés via la béta-oxydation (β-béta-oxydation) pour former de l’acétyl-CoA qui entre alors dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP ou permet la production de corps cétoniques via la cétogenèse (Schulz, 1991).

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La β-oxydation se déroule à la fois dans les mitochondries, les peroxysomes et les microsomes. Les mitochondries catalysent l'oxydation des AG à chaine courte, moyenne et longue et les peroxysomes catalysent l'oxydation des AG à très longues chaines grâce à l'enzyme acétyl-CoA oxydase (ACOX). Les AG à longue chaine sont également oxydés par le cytochrome P450 CYP4A dans les microsomes (M. Sambasiva Rao and Reddy, 2001). Pour la β-oxydation mitochondriale, les AG sont activés, donnant naissance à des acyl-CoA. Ces réactions sont catalysées par plusieurs acyl-CoA synthétases (ACS). Les acyl-CoA ainsi formés sont transportés dans la matrice mitochondriale à l’aide de la carnitine acyltransférase de la membrane mitochondriale externe (CPT-1), la carnitine-acylcarnitine translocase (CACT) et enfin la carnitine acyltransférase de la membrane interne (CPT2), puis sont dégradés par β-oxydation (hélice de Lynen) (Schulz, 1991). Cette réaction fournit de l’acétyl-CoA, utilisée dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs), et des coenzymes réduites (NADH et FADH2), utilisées dans la chaîne respiratoire pour la production d’ATP (Figure 6). En effet, le gradient électrochimique de protons H⁺ entretenu par la chaîne respiratoire active l’ATP synthase et permet la production d’ATP. Ce gradient peut également être utilisé par les Thermogénines (ou Uncoupling Protein UCP) pour fournir de la chaleur. Le rendement énergétique des AG est élevé et fait des lipides une forme de réserve idéale de l’énergie métabolique. Au cours de la β-oxydation, le rapport NAD⁺/NADH est un régulateur important. Si la chaîne respiratoire n’utilise pas de NADH, le cycle de Krebs et la β-oxydation ralentissent (Serviddio et al., 2013). La vitesse de la β-oxydation est également déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA dans la matrice mitochondriale par l’intermédiaire de CPT-1. Ce taux peut être modifié par le malonyl-CoA qui inhibe CPT-1, favorisant ainsi la lipogenèse (Foster, 2012).

La cétogenèse est, après le cycle de Krebs, la deuxième voie la plus importante d'utilisation de l'acétyl-CoA par les cellules. Lorsque le niveau de glucose intracellulaire baisse, la

néoglucogenèse se déclenche pour produire du glucose à partir de l'oxaloacétate et par conséquent le cycle de Krebs ralentit. La β-oxydation des AG, uniques substrats énergétiques du foie, provoque l'accumulation d'acétyl-CoA dans les cellules hépatiques. L'acétyl-CoA est alors convertie en corps cétoniques qui sont exportés dans le sang pour être utilisés comme substituts au glucose par les tissus péripériques (Figure 6).

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Synthèse de cholestérol hépatique

Dans le cytoplasme, la 3-HMG-CoA réductase (HMGR), enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol, permet la transformation de l’acétyl-CoA en mévalonate. Le mévalonate donne ensuite naissance au squalène qui sera à son tour cyclisé et transformé en cholestérol. L’HMGR peut être inhibée par son produit direct le mévalonate ainsi que le produit final le cholestérol (Miller et al., 1989) (Figure 6). Une grande partie du cholestérol synthétisé est utilisé pour l’édification des membranes cellulaires. Une autre fraction est transformée en acides biliaires (ou sels biliaires) grâce à la cholesterol 7α-hydroxylase ou cytochrome P450 7A1 (CYP7A1) et est transporté dans les canalicules biliaires via les transporteurs ABCG5/G8 (Desvergne et al., 2006). Le reste servira à la formation des lipoprotéines hépatiques.

Synthèse des lipoprotéines

Hors repas, le foie synthétise des lipoprotéines de très faible densité (VLDL, Very Low Density Lipoprotein) qui permettent le transport des lipides hépatiques (TG, CL, CE, PL, vitamines liposolubles) vers les tissus extrahépatiques (voie endogène, Figure 4). Comme les CM, les VLDL rétrécissent progressivement sous l’action de la LPL et évoluent en lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL, Intermediate Density Lipoprotein) puis en lipoprotéines de faible densité (LDL, Low Density Lipoprotein). Les cellules ayant besoin de cholestérol fixent les LDL et captent la particule complète grâce à une endocytose médiée par un récepteur à LDL (LDLr), le reste est collecté par le foie (Mahley et al., 1984). Le foie synthétise également des lipoprotéines de haute densité (HDL, High Density Lipoprotein) qui accumulent le CL en excès formé dans les tissus et le conduisent au foie en vue de son élimination (voie inverse du cholestérol, Figure 4) (Fielding and Fielding, 1995). Ce sont les transporteurs de la famille des ATP-Binding Cassette (ABCA1, ABCG1) qui sont responsables de la sortie cellulaire du CL (Gelissen et al., 2006). Au sein des HDL, le CL est estérifié à l’aide de la lécithine-cholestérol-transférase (LCAT). Grâce à la protéine de transfert du cholestérol (CETP), les HDL peuvent également échanger avec les VLDL du CE contre des TG. Enfin, les HDL matures (riches en CE) sont captées par les hépatocytes grâce au récepteur SR-B1, puis internalisées par endocytose et finalement dégradées. Par ailleurs, quelques cellules de l’organisme, en particulier les macrophages, possèdent également des récepteurs scavengers grâce auxquels ils peuvent fixer les HDL afin de décharger leur contenu (Naik et al., 2006).

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En accumulant le cholestérol provenant des tissus périphériques et en le transférant au foie directement ou par l’intermédiaire des LDL, les HDL participent de façon importante à la diminution du niveau plasmatique de cholestérol (van der Velde and Groen, 2005). Contrairement au cholestérol véhiculé par les LDL (cholestérol-LDL), celui véhiculé par les HDL (cholestérol-HDL) est donc considéré comme étant du « bon cholestérol ».