Augmentation de la lipogenèse hépatique

1.2. Dérégulations du métabolisme lipidique hépatique et NAFLD

L'accumulation excessive de lipides dans le foie (stéatose) est la conséquence d'un déséquilibre de l'homéostasie lipidique hépatique qui se développe selon trois principaux facteurs: (i) l'augmentation de la lipogenèse hépatique, (ii) une diminution de la β-oxydation des acides gras par les mitochondries et (iii) une diminution de la sécrétion des triglycérides via la sécrétion des VLDL (Willebrords et al., 2015) (Figure 7).

1.2.1. Augmentation de la lipogenèse hépatique

L'augmentation de la lipogenèse hépatique est principalement due à trois évènements : un apport important de lipides et de glucides via l'alimentation, une insulino-résistance périphérique conduisant à la lipolyse accrue du tissu adipeux et favorisant la libération d'acides gras dans la circulation générale, et une hyperglycémie et hyperinsulinémie favorisant la synthèse de novo d'acides gras hépatiques (Willebrords et al., 2015).

Régimes alimentaires

L'augmentation significative de la prévalence de la NAFLD au cours de la dernière décennie, en parallèle avec le diabète de type 2 et l'obésité, reflète des changements de facteurs environnementaux, en particulier la consommation de régimes alimentaires beaucoup plus caloriques (hyper-gras et hyper-sucrés) et le manque d'activité physique le tout contribuant à un déséquilibre du bilan énergétique (entrées/sorties) (Chan et al., 2015). Une étude réalisée chez l'Homme a révèlé que les triglycérides hépatiques sont issus à 14,9% de l'alimentation (Donnelly et al., 2005).

De plus, la composition en acides gras des lipides consommés joue un rôle important dans le développement de la NAFLD notamment un excès en acides gras saturés et un apport déséquilibré en acides gras polyinsaturés omega 6 (ω6) /omega 3 (ω3) (> 5/1). Le déséquilibre de ce rapport est retrouvé au niveau des lipides du tissu hépatique en relation ou pas avec la sévérité de la NAFLD avec un rapport ω6/ω3 de 7,5/1 chez des sujets présentant une stéatose simple et de 6,9/1 ou 10/1 chez des sujets ayant une NASH comparativement à 4/1 ou 4,8/1 chez des sujets sains (Araya et al., 2004; Puri et al., 2007). D’autre part, une méta-analyse a révélé que la supplémentation de l’alimentation en oméga 3 favorisait la diminution des lipides dans le foie (Parker et al., 2012).

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Parallèlement, la consommation de glucides, notamment à fort index glycémique (≥ 70), a considérablement augmenté dans les pays industrialisés et est aussi fortement associée au développement des stéatoses hépatiques (Abdelmalek et al., 2010; Mager et al., 2010).

Ainsi grâce à l’utilisation de régimes enrichis en lipides et en glucides, les chercheurs ont mis en place des modèles animaux présentant des caractéristiques communes à la pathologie humaine (stéatose, inflammation, fibrose) permettant d'étudier la NAFLD (Fakhoury-Sayegh et al., 2015; Kawasaki et al., 2009; Xu et al., 2010). L'étude de Farkhoury-Sayegh (2015) met en évidence que des régimes enrichis en lipides (51% w/w, beurre et huile de soja) ou en glucides (61% w/w, majoritairement de fructose 36,7%) permettent d'induire une NAFLD chez des rats Wistar sur une période de 16 semaines. L'étude de Kawasaki (2009) montre que sur une période de 5 semaines, un régime enrichi uniquement en fructose (70% w/w) est le meilleur modèle pour induire une NAFLD chez des rats Wistar. Enfin, l'étude de Xu (2015) montre qu’un régime enrichi en lipides (13,5% w/w de lard et 2% w/w de cholestérol) chez des rats Sprague-Dawley permet d'induire une stéatose simple au bout de 8 semaines, puis une NASH entre 12 et 48 semaines alors que l'insulino-résistance n'apparait qu'entre la 36^e et 48^e semaine de régime. Ces modèles animaux présentent également certaines des caractéristiques du syndrome métabolique à savoir obésité abdominale, dyslipidémie et insulino-résistance.

Insulino-résistance périphérique et lipolyse accrue du tissu adipeux

Outre l'importance du régime alimentaire, il a été montré que l'insulino-résistance périphérique était à l'origine de la mise en place de la stéatose hépatique chez l’homme comme chez le modèle animal (Browning and Horton, 2004; Bugianesi et al., 2005). L'insulino-résistance est une situation dans laquelle les tissus ne répondent plus aux stimulations insulinémiques. Dans ce contexte, l’expression de HSL n’est plus inhibée par l’insuline ce qui provoque une augmentation de la lipolyse des TG adipocytaires avec libération d’une quantité massive d’AGL dans la circulation sanguine qui sera ensuite captée par le foie (Leto and Saltiel, 2012). Une étude réalisée chez des souris dont le gène codant pour HSL a été inactivé montre que le contenu en TG hépatiques est diminué (Park et al., 2005) confirmant l'importance du défaut de régulation de la lipolyse adipocytaire dans le développement de la stéatose hépatique. De plus, une étude chez l’Homme a mis en évidence que les TG hépatiques étaient issus pour 59% des AG circulants en provenance du tissu adipeux (Donelly et al. 2005).

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Hyperglycémie et hyperinsulinémie

En plus de l'augmentation de la concentration des AG circulants, l'insulino-résistance périphérique conduit irrémédiablement à une hyperglycémie et à une hyperinsulinémie. En effet, l'insuline est avant tout une hormone hypoglycémiante qui permet le captage et le stockage du glucose (Leto and Saltiel, 2012). L'insulino-résistance périphérique entraine donc la diminution de l'entrée de glucose dans les adipocytes, le foie et les cellules musculaires squelettiques favorisant ainsi l'hyperglycémie. Au niveau du foie, l'hyperglycémie va conduire à l'augmentation du facteur de transcription ChREBP impliqué dans la glycolyse via l'induction de L-PK et la synthèse de novo des AG en synergie avec le facteur de transcription SREBP1c (Browning and Horton, 2004) conduisant à l'augmentation de la lipogenèse hépatique. Chez la souris, la délétion du facteur de transcription ChREBP atténue la stéatose hépatique et améliore l'insulino-sensibilité chez des souris obèses (Dentin et al., 2006; Iizuka et al., 2004). Une autre étude réalisée chez la souris, dont le gène GLUT4 a été délété dans le tissu adipeux et les muscles squelettiques, montre une hyperglycémie à jeun et une augmentation de la production de lipides hépatiques accompagnée d'une augmentation des gènes de la lipogenèse, SREBP1c et ACC, dans le foie (Kotani et al., 2004). En outre, dans un contexte physiologique, l’une des principales actions de l’insuline dans le foie est d’inhiber l’expression des enzymes de la néoglucogenèse responsables de la production hépatique de glucose en période de jeûne. Dans des conditions d'insulino-résistance hépatique, ce frein est levé et la production hépatique de glucose (via la glycolyse du glycogène et la néoglucogénèse) participe à l’installation de l’hyperglycémie. Chez des souris ob/ob, l'inhibition spécifique de ChREBP dans le foie s'accompagne d'une l’amélioration de la voie de signalisation de l’insuline dans le foie qui favorise la diminution de l’expression des enzymes clés de la néoglucogenèse et contribue ainsi à diminuer la glycémie des souris (Dentin et al., 2006).

Le facteur de transcription PPar-γ, généralement peu exprimé dans le foie, s’y trouve surexprimé en cas d'insulino-résistance et de stéatose hépatique (Kohjima et al., 2007; Pettinelli and Videla, 2011). L'étude de Pettinelli et Videla (2011) met d'ailleurs en évidence une corrélation positive entre l'expression de PPar-γ et le taux d'insuline plasmatique ainsi que l'expression de PPar-γ et l'expression de Srebp1c dans le foie chez l'Homme. Une étude menée sur des souris obèses dont le gène PPar-γ a été délété spécifiquement dans le foie montre que la délétion de PPar-γ entraine une atténuation de la stéatose hépatique (Matsusue et al., 2003).

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