Méthodologie du troisième axe de recherche

Dans ce troisième axe de recherche, le but était de déterminer les facteurs associés à la survenue de l’obésité dans une cohorte d’enfants et adolescents avec TSA. Les jeunes adultes ont été exclus de cet axe afin de pouvoir comparer nos résultats avec ceux des études observationnelles publiées. Un devis cas-témoins imbriqué dans une cohorte (TSA) a été utilisé, ce qui permettait l’appariement pour certains confondants ainsi que la possibilité de mesurer les facteurs associés à la survenue de l’obésité au moment de la survenue de cette issue. Ce type de devis permet d’éviter l’utilisation de multiples variables dépendantes du temps qui auraient été nécessaires dans le cas d’une analyse de régression de Cox (441).

6.4.1 Définition de la cohorte

La cohorte utilisée pour ce troisième axe de recherche était constituée de tous les individus (cas prévalents) ayant eu deux codes diagnostics (jours différents) de TSA entre le 1er janvier 1993 et le 31 mai 2011.

6.4.2 Fin du suivi

Les individus étaient suivis jusqu’au décès ou jusqu’à la fin de la période à l’étude (31 mai 2011).

6.4.3 Définition des cas et témoins

Parmi les individus de la cohorte TSA, les cas ont été définis comme étant ceux ayant eu un premier diagnostic d’obésité (ICD-9: 278.X) dans l’ensemble des données disponibles pour cette étude. La date de survenue du diagnostic d’obésité a été définie comme étant la date

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index. Le diagnostic d’obésité pouvait être présent avant ou après la date du diagnostic de TSA. Nous avons confirmé qu’il s’agissait d’un premier diagnostic d’obésité par l’absence de ce diagnostic dans les cinq années précédant la date de cas. Puisque les facteurs de risque d’obésité sont différents chez les enfants par rapport aux adultes (442, 443), les cas devaient avoir moins de 18 ans à la date index. Ils devaient aussi être assurés par le RPAM pour les deux années précédant la date index, et ne devaient pas avoir reçu 14 jours ou plus de dispensation de corticostéroïdes par mois pour une période de deux mois consécutifs ou plus dans les deux années antérieures à la date index afin d’éviter ce facteur de risque associé au gain de poids (444). Pour chacun des cas, 10 témoins ont été appariés pour le sexe, l’âge (± 1 an) à la date index, etla durée de suivi. La méthode du « Incidence Density Sampling » (445) a été utilisée pour l’appariement. Les témoins sont échantillonnés à partir de la cohorte à risque (risk set : individus TSA qui ne sont pas encore obèses au jour de l’appariement). Un même individu peut être choisi comme témoin pour plus d’un cas, jusqu’au jour où cet individu devient lui-même un cas, ou jusqu’à la fin de son suivi s’il ne devient pas un cas. De façon similaire aux cas, les contrôles devaient avoir moins de 18 ans à la date index, devaient être assurés par le RPAM pour les deux années précédentes la date index, et ne devaient pas avoir reçu 14 jours ou plus de dispensation de corticostéroïdes par mois pour une période de deux mois consécutifs ou plus dans les deux années antérieures à la date index.

6.4.4 Mesure de l’exposition à la médication psychoactive

L’exposition à la médication psychoactive a été évaluée avant la date index. Les classes de médication psychoactive considérée sont les mêmes que celles présentées au tableau VI du premier axe de recherche, à savoir : anticonvulsivants, antipsychotiques (première et seconde génération), antidépresseurs, anxiolytiques / hypnotiques et médicaments pour le TDAH, (les stimulants et l'atomoxétine). L’exposition chez les cas et témoins a été évaluée pour chacune de ces classes de médicaments dans l’année précédant la date index. Tous les jours d’exposition dans l’année précédant la date index étaient comptabilisés et le total était divisé par 30 obtenir un nombre périodes d’utilisation de 30 jours (446). Parmi les cas et témoins exposés dans l’année précédant la date index, une évaluation de leur exposition dans les années antérieures a été faite afin de mesurer l’exposition cumulative. La figure 3 illustre par différents exemples la façon dont l’exposition cumulative a été mesurée.

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Figure 3: Exemples d’exposition cumulative.

Sujet A

Σ jours Rx = 180 jours

Durée de suivi = 365 jours (année précédant la date index) RPM = 180 / 365 = 49%

Nombre de périodes d’utilisation de 30 jours = 180 / 30 = 6

Dose cumulative = 9 g (dose totale reçue durant les 180 jours d’exposition) Dose quotidienne = 9 g / 180 = 0,05 g = 50 mg

Sujet B

Σ jours Rx = 90 + 136 = 226 jours

Durée de suivi = 410 jours (année précédant la date index + période antérieure applicable) RPM = 226 / 410 = 55,1%

Nombre de périodes d’utilisation de 30 jours = 226 / 30 = 7,5

Dose cumulative = 24,9 g (dose totale reçue durant les 226 jours d’exposition) Dose quotidienne = 24,9 g / 226 = 0,11 g = 110 mg

Sujet C

Σ jours Rx = 45 + 73 + 118 = 236 jours

Durée de suivi = 501 jours (année précédant la date index + période antérieure applicable) RPM = 236 / 501 = 47,1%

Nombre de périodes d’utilisation de 30 jours = 236 / 30 = 7,9

Dose cumulative = 16,5 g (dose totale reçue durant les 226 jours d’exposition) Dose quotidienne = 16,5 g / 236 = 0,07 g = 70 mg

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Afin de s’assurer de mesurer une exposition continue, la période de suivi antérieure à l’année précédant la date index prenait fin lorsqu’un écart de 3 mois ou plus sans médication était observé. Une mesure de l’adhésion a été calculée par le biais du ratio de possession du médicament (RPM) (447). Le RPM était défini comme étant la somme de jours de médicaments dispensés divisé par la durée de suivi (jour) de la période de mesure de l’exposition.

Les types spécifiques d’antipsychotiques de seconde génération ayant été dispensés ont été évalués. L’exposition aux antipsychotiques de seconde génération a également été stratifiée selon la durée cumulative (non exposé, <12 mois, ≥12 mois), selon la dose quotidienne en équivalent de chlorpromazine (non exposé, <50 mg, 50-99 mg, ≥100 mg), et selon la dose cumulative en équivalent de chlorpromazine (non exposé, <50 g, 50-99 g, ≥100 g). Une dose quotidienne de 100 mg de chlorpromazine était considérée comme équivalente à 5 mg d’olanzapine, 75 mg de quétiapine et 2 mg de rispéridone (448). Enfin, l’utilisation concomitante d’antipsychotique de seconde génération avec les antidépresseurs, les anticonvulsivants et les médicaments pour le TDAH a été mesurée. De la même façon que dans l’axe 1, la concomitance était définie comme étant l’exposition simultanée à deux classes de médicaments pour une période minimale de 90 jours. Un écart maximal de 15 jours était permis entre le dernier jour d’une dispensation et la date de la dispensation suivante (ou écart maximal de 7 jours pour les dispensations ayant une durée inférieure à 30 jours) afin de tenir compte d’une adhésion imparfaite ainsi que des séjours hospitaliers de courte durée. La période minimale de 90 jours de concomitance a été choisie car elle est considérée comme étant stricte (432). Une analyse de sensibilité a été faite avec une période minimale de 60 jours de concomitance.

6.4.5 Facteurs associés à la survenue de l’obésité

Les facteurs associés à la survenue de l’obésité incluaient les mesures de l’exposition aux différentes classes de médicaments psychoactifs décrites dans le section 6.4.4 ci-haut ainsi que les variables suivantes: milieu de vie (rural/urbain) à la date index, assistance-emploi à la date index, ainsi que les diagnostics suivants ayant été faits dans l’année précédant la date index: schizophrénie, trouble de l’humeur, trouble anxieux, trouble du comportement, TDAH, retard dans le développement, retard intellectuel et épilepsie. Le choix de ces variables est

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basé sur celles communément utilisées dans différentes études publiées portant sur le développement de l’obésité chez les jeunes autistes (203, 204, 213) et qui sont aussi disponibles dans les bases de données de la RAMQ.

6.4.6 Analyses statistiques

Des régressions logistiques conditionnelles univariées et multivariées ont été employées afin d’identifier les facteurs (décrits à la section 6.4.5 ci-haut) significatifs associés à la survenue de l’obésité. Les analyses de régressions ont également été produites en stratifiant selon différentes mesures de temps d’exposition aux antipsychotiques de seconde génération (non exposé, <12 mois, ≥12 mois), différentes doses quotidiennes en équivalent de chlorpromazine (non exposé, <50 mg, 50-99 mg, ≥100 mg), et différentes doses cumulatives en équivalent de chlorpromazine (non exposé, <50 g, 50-99 g, ≥100 g).

Une valeur-p inférieure à 5% était considérée comme statistiquement significative. Les analyses ont été réalisées à l’aide du progiciel SAS (Statistical Analysis System) (version 9.4 : SAS Institute, Cary, North Carolina).

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