Les symptômes des formes adultes des dystrophies myotoniques



2010 ; Lopez Castel., 2011). Enfin, une aggravation de la maladie au cours des générations est observée chez les patients DM1 (figure 3C). Ce phénomène appelé « phénomène d’anticipation » est associé à une expansion du nombre de répétitions CTG lors de la transmission de l’allèle muté à l’enfant (Martorell et al., 1998 ; Monckton and Caskey, 1995). Les phénomènes de contraction du nombre de répétitions ne surviendraient que plus rarement.

x La dystrophie myotonique de type 2 (DM2)

La dystrophie myotonique de type 2 a été découverte plus tardivement que la DM1. Elle représente 2% des patients atteints de DM avec une incidence d’un individu touché sur 20 000. Toutefois, cette incidence est probablement sous-estimée, ainsi une étude génétique sur une cohorte de 5535 patients a montré une incidence de la DM2 (1/1830) plus importante que celle de la DM1 (1/2760) en Finlande (Suominen et al., 2011). La DM2 est due à une expansion de répétitions des tétra-nucléotides CCTG (de 75 à 11 000), localisée dans le premier intron du gène CNBP (ZNF9) codant pour la protéine CNBP (Ranum et al., 1998 ; Day et al., 1999 ; Ricker et al., 1999 ; Liquori et al., 2001). La taille moyenne de ces répétitions (environ 5000 CCTG) est supérieure à celle observée chez les patients DM1. Cependant et contrairement à la DM1, aucun cas de forme congénitale de DM2 n’a été décrit et aucune corrélation évidente entre la taille des répétitions CCTG et la sévérité ou l’âge d’apparition des premiers symptômes n’a été observée. De plus, le phénomène d’anticipation n’a pas été rapporté pour la DM2 et les mécanismes moléculaires pouvant expliquer une différence d’instabilité entre répétitions CTG et CCTG sont encore peu clairs. Enfin, l’apparition des symptômes est souvent plus tardive et moins prononcée que chez les patients DM1 (Moxley et al., 2002). L’existence de ce paradoxe de moindre sévérité associée à des répétitions plus longues n’a pas encore été expliquée. L’étude des mécanismes à l’origine de ce paradoxe m’ont permis d’identifier in vitro l’interaction entre un facteur d’épissage, RBFOX, et les répétitions CCUG à l’origine de la DM2. Ces données sont décrites dans l’annexe 2.

2.1.2. Les symptômes des formes adultes des dystrophies myotoniques

Les patients atteints de DM présentent différents symptômes dont la sévérité peut varier suivant le patient ou le type de DM. Les symptômes les plus courants sont une myotonie (difficulté à relâcher un muscle après contraction), un affaiblissement des muscles de la face et des membres (distaux pour la DM1 ; proximaux pour la DM2) et une opacité du

cristallin (cataracte en « arbre de Noël »). Des troubles cardiaques, une résistance à l’insuline, des troubles de la vigilance et de la personnalité et une atrophie testiculaire ainsi qu’une calvitie frontale (chez les hommes) affectent aussi les patients DM1. Enfin, l’espérance de vie de ces patients est réduite, ainsi une étude canadienne qui a suivi pendant 10 ans un groupe de 367 patients DM1 a mis en évidence une mortalité 7,3 fois plus élevée chez les patients DM par rapport à des individus non atteints de même âge (Mathieu et al., 1999).

x La myotonie

La myotonie est définie comme étant une lenteur anormale du relâchement musculaire à la suite d’une contraction volontaire ou provoquée. Elle affecte les muscles des mains des bras et de la langue de la majorité des patients DM1, mais est moins évidente chez les patients DM2 (Udd and Krahe, 2012).

La myotonie est causée par une réouverture des canaux sodiques musculaires conduisant à la production de plusieurs potentiels d’action après excitation, ce qui provoque une contraction musculaire involontaire, empêchant ainsi le muscle de se relâcher (Hudson et

al., 1995 ; Lehmann-Horn and Jurkat-Rott, 1999). Les myotonies congénitales sont

classiquement dues à des mutations dans le gène du canal chlore musculaire (CLCN1, myotonie de Becker) ou à des mutations dans le gène du canal sodique musculaire (SCN4A ; Koch et al., 1992 ; McClatchey et al., 1992a ; McClatchey et al., 1992b ; Hoffman et al., 1995). Dans le cas des patients DM, la myotonie est due à une altération de l’épissage alternatif du canal chlore CLCN1 conduisant à une perte d’expression de ce canal (Charlet et

al., 2002 ; Mankodi et al., 2002). La prise en charge de la myotonie se fait essentiellement par

l’utilisation de drogues anti-arythmiques, telle que le mexiletine, stabilisant les membranes et réduisant ainsi la myotonie chez les patients DM1 (Logigian et al., 2010).

x La faiblesse musculaire

La faiblesse musculaire atteint environ 60% des patients DM, et touche principalement les muscles faciaux, temporaux, du cou ainsi que les muscles distaux des membres. Avec l’âge, l’atrophie s’étend aux quadriceps, aux muscles intercostaux et au diaphragme, ce qui conduit à une insuffisance respiratoire fatale, qui représente la première cause de décès des patients DM. Au contraire, chez les patients DM2, les muscles proximaux sont plus souvent touchés en premier, expliquant ainsi l’appellation initiale de la DM2 : dystrophie myotonique proximale (PROMM : PROximal Myotonic Myopathy ; Ricker et al., 1995 ; Abbruzzese et

Introduction : Chapitre I

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Sur le plan histologique, le muscle présente une atrophie des fibres de type 1 (fibres lentes) (DM1) ou de type 2 (fibres rapides) (DM2), une proportion importante de noyaux centraux, une faible régénération et une dégénérescence non spécifique des myofibres avec une altération des bandes Z et I (Schroder and Adam, 1968 ; Brooke and Engel, 1969).

Des mutations dans le gène de l’amphiphysine 2 (BIN1) ont été mises en évidence chez des patients ayant des myopathies centronucléaires, dont les muscles squelettiques présentent un profil histopathologique (noyaux centraux en absence de regénération) similaire aux patients CDM (Nicot et al., 2007 ; Toussaint et al., 2007). Dans le cas des patients DM, la faiblesse musculaire pourrait être due à une altération de l’épissage alternatif des ARNm de

BIN1, RYR1, SERCA (ATP2A1) et DHPR (CACNA1S) conduisant à des défauts du couplage

excitation-contraction des membranes musculaires (Kimura et al., 2005 ; Fugier et al., 2011 ; Tang et al., 2012). Il est à noter que l’importance de l’épissage de BIN1 dans la faiblesse musculaire des patients DM est renforcée par la découverte récente d’une mutation conduisant à une perte d’inclusion de l’exon 11 de BIN1 chez des patients atteints de myopathie centronucléaire (Böhm et al., 2013).

Enfin, les muscles lisses, et notamment les muscles du pharynx, de l’œsophage et du colon sont également touchés, et ceci peut-être plus fréquemment que les muscles striés (Ronnblom et al., 1996).

x L’atteinte du système nerveux

L’atteinte du système nerveux touche principalement les patients atteints de DM1. Ces patients développent des troublent neurologiques tels que des troubles du sommeil (hypersomnie, somnolence), des troubles des fonctions cognitives dont la mémoire immédiate et des troubles de l’humeur voire du comportement. Les patients DM2 sont plus rarement affectés par ces troubles.

Au niveau histologique, le cerveau des patients DM1 est caractérisé par des lésions gliales, des pertes neuronales et la présence de corps d’inclusion et de neurofibrilles issus de l’agrégation de la protéine TAU (MAPT) dans les neurones (Vermersch et al., 1996). Il a aussi été montré que l’épissage alternatif des exons 2 et 3 de MAPT est altéré chez les patients DM1 (Sergeant et al., 2001 ; Jiang et al., 2004 ; Leroy et al., 2006a).

x Les atteintes du système oculaire

La plupart des patients de plus de 40 ans présente une cataracte dite « en arbre de Noël ». Elle se manifeste par des opacités multicolores augmentant en nombre et en taille

(Harper, 1973). L’étude du cristallin de patients DM1 montre la présence d’inclusions lipidiques et de dépôts protéiques (Dark and Streeten, 1977 ; Abe et al., 1999). Une dégénérescence de la rétine a également été décrite mais semble beaucoup plus rare.

x Les atteintes du système endocrinien

Le métabolisme de l’insuline est souvent altéré chez les patients DM ; en effet, les muscles squelettiques ne répondent pas correctement à des injections d’insuline (Moxley et

al., 1978 ; Moxley et al., 1980 ; Moxley et al., 1984). Cette résistance à l’insuline jouerait un

rôle dans la survenue du diabète de type 2 chez les patients DM1 dont l’incidence est quatre fois plus importante que dans la population normale. Cette résistance à l’insuline pourrait s’expliquer par une altération de l’épissage alternatif de l’exon 11 de l’ARN pré-messager du récepteur à l’insuline (INSR) (Savkur et al., 2001).

Le système immunitaire serait aussi affecté. En effet, les patients DM1 montrent une diminution de la quantité d’IgG par rapport à la population normale. De plus, les patients atteints de dystrophies myotoniques présentent une plus grande incidence de pilomatricarcinomes (tumeur localement agressive composée de cellules de la matrice de cheveux). Enfin, environ 75% des patients DM de sexe masculin présentent une atrophie testiculaire issue d’une dégénérescence des tubes séminifères sans conséquence sur la fécondité (Vazquez et al., 1990) ainsi qu’une calvitie frontale. Les patientes DM de sexe féminin montrent, quant à elles, une tendance à une ménopause précoce.

2.1.3. Les symptômes cardiaques des dystrophies myotoniques