Fonctions principales de l’endothélium

Les cellules endothéliales vasculaires forment une monocouche cellulaire qui tapisse la surface interne de tous les vaisseaux de l’organisme. Elles sont toujours orientées dans le sens de l’écoulement sanguin. L’intégrité endothéliale est assurée par des systèmes d’adhérence cellule/cellule et cellule/matrice qui permettent notamment d’assurer le maintien des fonctions essentielles de

Page | 17 l’endothélium comme la régulation du tonus vasculaire par la production de substances vasoactives qui modifient les fonctions des muscles lisses sous-jacents. À l’interface entre le sang et les tissus, les cellules endothéliales contrôlent également la perméabilité cellulaire et le recrutement des cellules immunitaires au sein de la paroi vasculaire. Enfin, ces cellules permettent de réguler l’hémostase et la thrombose par la production de molécules inhibant l’agrégation plaquettaire.

II.2.1.1. Barrière semi-perméable

L’endothélium forme une barrière semi-perméable entre le sang et les tissus environnants. Sa fonction majeure est d’assurer le contrôle du passage des solutés et des macromolécules à travers la paroi des vaisseaux sanguins. Cette perméabilité sélective est assurée par différents types de jonctions cellulaires : les jonctions serrées, les jonctions adhérentes et les jonctions communicantes (Figure 5). Ce sont des structures complexes formées de molécules transmembranaires reliées à un réseau de protéines cytoplasmiques et cytosquelettiques (Michiels, 2003; Félétou, 2011).

FIGURE 5 : REPRÉSENTATION SCHÉMATIQUE DES DIFFÉRENTS TYPES DE JONCTIONS CELLULAIRES ÉTABLIES PAR LES CELLULES ENDOTHÉLIALES.

D’aprèshttps://smart.servier.com/

Les jonctions serrées sont situées au niveau de la partie apicale et basolatérale des cellules endothéliales et contribuent à leur polarisation. Elles permettent à deux cellules adjacentes d’accoler leurs membranes pour créer une barrière et ainsi de contrôler le passage de molécules dans l’espace

Page | 18 intercellulaire (Anderson and Van Itallie, 1995). Les jonctions adhérentes sont également impliquées dans l’adhérence entre les cellules endothéliales et le passage de macromolécules. Elles sont composées essentiellement de VE-cadhérines, spécifiques des cellules endothéliales (Vestweber, 2000). Ce sont des récepteurs transmembranaires dont le domaine intracellulaire ancre la cellule aux composants du cytosquelette via leurs partenaires cytoplasmiques, notamment les caténines (Dejana, 1996; Huber, 2000). Enfin, les jonctions communicantes permettent l’échange intercellulaire d’ions ou de petites molécules solubles dans l’eau. Cependant, elles ne permettent pas l’échange de macromolécules. Elles sont composées de canaux qui permettent la connexion du cytoplasme de deux cellules adjacentes (Figure 5).

L’ensemble des jonctions intercellulaires des cellules endothéliales leur permet donc d’établir une barrière restrictive aux macromolécules. Dans certains cas, notamment en contexte inflammatoire, cette fonction peut être altérée (Lee and Slutsky, 2010; Srikiatkhachorn and Kelley, 2014; Li et al., 2017). Par exemple, la production et la libération de médiateurs tels que l’histamine ou la thrombine entrainent la phosphorylation des VE-cadhérines, la libération des caténines associées et ainsi la rétraction des cellules endothéliales (Lee and Slutsky, 2010). Cela favorise alors l’augmentation du volume de l’espace interstitiel et de la perméabilité cellulaire aux solutés et protéines plasmatiques. Un œdème et une dysfonction tissulaire peuvent ainsi apparaitre (Michiels, 2003; Félétou, 2011) (Figure 6).

Page | 19 FIGURE 6 : CONSÉQUENCE D'UNE INFLAMMATION VASCULAIRE SUR LES JONCTIONS ADHÉRENTES.

D’après Lee et Slutsky, 2010.

Ces phénomènes favorisent le passage de monocytes à travers l’endothélium qui peuvent ainsi atteindre les sites tissulaires inflammés. Néanmoins, lorsque l’inflammation devient chronique, ils peuvent avoir des conséquences délétères sur l’endothélium et la paroi vasculaire.

L’intégrité de la barrière endothéliale est donc déterminée non seulement par les forces d’adhérence qui couplent les cellules endothéliales entre elles et à la matrice extracellulaire mais également par la forme des cellules endothéliales.

II.2.1.2. Contrôle du tonus vasculaire

Les cellules endothéliales ont la capacité de contrôler le tonus des cellules musculaires lisses sous-jacentes et d’agir sur la vasomotricité artérielle, par la production et la sécrétion de facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateurs(Mallat et al., 2017).

Page | 20 Les facteurs vasodilatateurs comprennent la prostacycline (PGI2), la prostaglandine E2 (PGE2), le facteur hyperpolarisant (EDHF) et le monoxyde d’azote (NO). Le NO est généré par une enzyme, la NO synthase (eNOS dans l’endothélium) qui utilise comme substrats la L-arginine, l’oxygène et la NADPH pour aboutir à la formation du NO et de L-citrulline. Les deux co-facteurs clés pour son activité sont le calcium et la tétrahydrobioptérine. Une fois produit, le NO diffuse de l’endothélium vers les cellules musculaires lisses où il stimule la guanylate cyclase soluble (GC), entrainant la formation accrue de GMP cyclique (GMPc) qui lie et active la protéine kinase G (PKG). Cela entraine une cascade de phosphorylation des protéines impliquées dans la mobilisation du calcium et des enzymes inhibant la contraction musculaire, notamment les phosphatases de la chaîne de myosine. Cela aboutit ainsi à la relaxation des cellules musculaires lisses et à la vasodilatation du vaisseau sanguin (Ghimire et al., 2017) (Figure 7).

FIGURE 7 : VOIE DE SIGNALISATION DU NO ENTRAINANT LA VASODILATATION DES VAISSEAUX SANGUINS. D’après Michel et Arnal, 1993.

Ce phénomène de vasodilatation est constamment opposé aux facteurs vasoconstricteurs sécrétés par l’endothélium tel que le thromboxane A2 (TXA2), les espèces réactives de l’oxygènes (ERO) ou encore l’endothéline 1 (ET-1) qui est l’un des plus puissants vasoconstricteurs identifiés.

Page | 21 Tous ces facteurs agissent directement sur les cellules musculaires lisses mais ils peuvent également interagir avec les cellules sanguines telles que les plaquettes. C’est l’équilibre entre ces différents facteurs (vasodilatateurs et vasoconstricteurs) qui permet de maintenir un équilibre du tonus vasculaire.

II.2.1.3. Contrôle de la réponse inflammatoire

L’endothélium est également un puissant régulateur de la réponse inflammatoire. En condition inflammatoire, les cellules du système immunitaire sécrètent des cytokines telles que le TNFα ou encore l’IL-1β. Ces dernières sont détectées par l’endothélium qui, en retour, augmente l’expression de molécules d’adhérence (ICAM, VCAM, Sélectine-E) et de chimiokines telles que MCP-1 (CCL2) (Michiels, 2003; Félétou, 2011). Ce mécanisme favorise le recrutement des leucocytes au niveau des sites inflammatoires.

Le recrutement leucocytaire débute par le roulement (rolling) des leucocytes à la surface endothéliale. Les sélectines et les chimiokines endothéliales jouent un rôle capital dans ce phénomène (Bullard et

al., 1996; Ley et al., 2007; Nourshargh and Alon, 2014). L’adhérence ferme des leucocytes à

l’endothélium est un prérequis indispensable à leur diapédèse et les intégrines qu’ils expriment permettent cette interaction forte avec les Cell Adhesion Molecules endothéliales (notamment ICAM-1 et VCAM-ICAM-1) (Ley et al., 2007; Nourshargh and Alon, 20ICAM-14). Le passage des leucocytes à travers l’endothélium par transmigration para- et transcellulaire fait également intervenir les intégrines (Ley

et al., 2007; Nourshargh and Alon, 2014). La transmigration paracellulaire est favorisée par des

molécules localisées dans les jonctions cellulaires, la VE-cadhérine notamment.