Classifications des gliomes

3.3.1 Classifications histopathologiques et cliniques

Actuellement deux grands types de classifications existent.

- La classification de l’OMS, basée sur une analyse purement histologique et sur l’identification de marqueurs cellulaires précis. )l s’agit du standard de référence international.

- La classification de Sainte Anne, particulièrement développée en France a été proposée par le Professeur Daumas-Duport de l’hôpital Sainte-Anne (Paris). Ce mode de classement intègre en plus de celui de l’OMS, des données d’examens cliniques et d’imageries RMN et scanner (Daumas-Duport et al., 2000).

La classification de l’OMS provient d’une première stratification des tumeurs effectuée en 1979 à partir des travaux de Bailey et Cushing en 1926 ainsi que de Kernohan et Mabon en 1949. Après de nombreuses modifications et précisions apportées par les nouvelles technologies d’analyses histologiques, génétiques et de biologie moléculaire, l’OMS publie en sa quatrième version de la classification des tumeurs du système nerveux central (Louis et al., 2007).

Ce mode de représentation consiste premièrement à déterminer le type histologique de la tumeur en retraçant son origine cellulaire. Pour cela, une comparaison morphologique avec des cellules saines permet d’orienter le classement vers une ou plusieurs cellules gliales, tels que par exemple pour les plus courants :

- Les épendymomes, dérivant des épendymocytes, - Les astrocytomes, provenant des astrocytes,

- Les oligodendrogliomes, provenant des oligodendrocytes,

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Chaque type de tumeur est ensuite stratifié en grades (du grade I au grade IV) selon leur agressivité, d’après cinq critères d’anaplasie 8: l’index mitotique, la nécrose, la

néovascularisation, l’atypie cellulaire et la densité de noyaux. Une tumeur peut apparaître spontanément avec une anaplasie déterminée (apparaissant immédiatement à un grade élevé), ou bien présenter une anaplasie évolutive, et donc une malignité associée croissante, passant d’un grade au grade supérieur.

Les gliomes de grade ) sont aussi rares que bénins chez l’adulte, avec une encapsulation de la tumeur bien délimitée et une faible prolifération. Ils ne remplissent aucun des critères présentés ci-dessus et leur pronostic après exérèse est très bon.

Les astrocytomes de grade II représentent environ 15 % des tumeurs astrocytaires chez l’adulte jeune entre et 40 ans avec une médiane de survie de 7 ans. Bien que caractérisés comme bénins par leur faible prolifération et atypie nucléaire, 50 % des astrocytomes de grade II évoluent vers les grades supérieurs III et IV (Walker et al., 2011).

L’astrocytome de grade ))) est le premier des astrocytomes malins, à la médiane de survie de 3 ans, à fort index mitotique (proche de 20 %) avec des critères de densité cellulaire et d’atypie nucléaire assez élevés. Ces tumeurs infiltrantes peuvent se développer de novo _{ou provenir d’un grade inférieur, mais peuvent également évoluer en grade )V. Leur} récidive post-chirurgicale est fréquente.

L’astrocytome le plus grave est de grade )V. )l s’agit du glioblastome multiforme, pour lequel tous les critères d’anaplasie sont remplis, dont un index mitotique de plus de 30 %. C’est également le seul astrocytome présentant une prolifération endothéliocapillaire et des zones de nécrose ischémique dues à la très forte prolifération entrainant des difficultés pour la tumeur à générer suffisamment de vaisseaux sanguins pour se nourrir. Des cellules pseudo-palissadiques entourent communément les zones nécrotiques qui sécrètent des facteurs pro-angiogéniques amenant à la prolifération capillaire. L’agressivité du GBM est dramatique laissant une médiane de survie d’un an, il récidive systématiquement après ablation chirurgicale pour une issue létale de tous les patients. C’est également une tumeur extrêmement infiltrante et très fortement hétérogène, laissant apparaitre plusieurs types de sous-populations aux caractéristiques phénotypiques et génétiques différentes. C’est d’ailleurs une des causes d’échec des traitements actuels, puissent-ils être ciblés ou personnalisés. )l est en effet peu aisé de cibler l’ensemble des sous-types de populations, comme par exemple les cellules souches de glioblastomes (CSG) qui, en plus de leur très

8L’anaplasie désigne la perte de l’état différencié et des critères propres d’une cellule menant souvent à

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grande hétérogénéité génétique (Touat et al., 2015; Brennan et al., 2013), ont la capacité à rester en dormance et à résister de façon remarquable à la plupart des traitements (Brat and Van Meir, 2004; Louis et al., 2007; Walker et al., 2011).

3.3.2 Les signatures moléculaires des glioblastomes

La très grande hétérogénéité régnant au sein des GBM a poussé les études vers de nouvelles méthodes de stratification de ces tumeurs. En effet, grâce à l’avancée des analyses génomiques à très haut débit, le « Cancer Genome Atlas Network » a répertorié des aberrations génomiques récurrentes sur un échantillon de 206 GBM (McLendon et al., 2008). Dans cette étude portant sur tout le génome tumoral, apparaissent quelques gènes particulièrement mutés, méthylés, sous- ou sur-exprimés tels que : NF1, EGFR1, PTEN, P53, PDGFR , )D( ou encore MGMT. L’analyse de gènes a notamment permis de mettre en relief des types de signatures aux profils suffisamment différents les unes des autres pour établir 4 sous-types de GBM : pro-neural, neural, classique et mésenchymal (figure 15). L’analyse montre justement que chaque sous-type peut être caractérisé au minimum par un ou plusieurs gènes ayant subi une modification majeure. On retrouve ainsi dans le type pro- neural, une sur-expression de PDGFR et la mutation dans 40 % des cas du gène de l’isocitrate-déshydrogénase (IDH1), associé à des délétions dans les chromosomes 1 et 19 (Sanson, 2016). De manière générale, la mutation IDH1 représente un facteur robuste de prédiction de la survie des patients (Ducray et al., 2011). Le sous-type neural est associé quant à lui, à l’expression de marqueurs neuronaux tels que les neurofilaments (NFL) ou des récepteurs au GABA (GABRA1). Dans la signature mésenchymale, la délétion fréquente du locus 17q11.2 entraine alternativement une diminution de la transcription du gène NF1 ou une mutation, s’accompagnant dans la moitié des cas de la perte de fonction de PTEN. Finalement, dans le sous-type classique, ce sont l’amplification du chromosome 7 et la perte du chromosome 10 qui sont constatées dans 100 % des cas, entrainant une amplification presque systématique d’EGFR, dont l’expression est dérégulée dans presque 50 % des GBM (Verhaak et al., 2010). De façon intéressante, les auteurs ont montré, à la manière d’une « heatmap » que ces 4 sous-types avaient des similitudes avec le profil d’expression des gènes normaux des types cellulaires retrouvés dans le cerveau murin sain (figure 15).

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La classe proneurale est ainsi enrichie avec la signature génétique des oligodendrocytes et le type classique est comparable à la signature astrocytaire. Le sous type neural quant à lui, montre de fortes corrélations avec les signatures astrocytaire et neuronale et plus modérées pour les oligodendrocytes. Enfin la version mésenchymale regroupe des gènes exprimés par la glie tels que la microglie et les astrocytes, tout en tenant la comparaison avec les neurones sains (Verhaak et al., 2010).

Tout cela démontre la forte hétérogénéité d’expression de gènes dans les GBM, causant en partie les différences importantes d’efficacité des traitements cliniques. Cela entraine aussi une grande confusion en recherche translationnelle pour déterminer des biomarqueurs de ces tumeurs qui sont capables d’exprimer finalement selon leur sous-type, de nombreux gènes différents et parfois contradictoires. La sous population des cellules souches tumorales retrouvée dans les GBM joue d’ailleurs un rôle prépondérant. Elle est capable de maintenir l’hétérogénéité, de reformer des tumeurs à l’identique de la tumeur primaire et d’exprimer plusieurs biomarqueurs normalement réservés à des lignées cellulaires spécifiques.