Article pp.463-468 du Vol.24 n°6 (2004)

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Polyphénols des boissons alcoolisées et coronaropathies : mécanismes

biologiques potentiels

M. de Lorgeril*¹, P. Salen

SUMMARY

Polyphenols of alcoholic beverages and coronary heart disease: poten- tial protective mechanisms

The mechanisms through which ethanol in moderation and wine polyphenols could protect the heart and reduce cardiac mortality remain unknown. A new hypothesis is that these compounds could stimulate anti-ischemic defences of the myocardium and induce a state called “myocardial preconditioning”. Apart from ethanol at moderate dosage, resveratrol could be a good candidate to that type of mechanism.

Key words

alcohol, ethanol, wine, polyphenols, resveratrol, myocardial infarction, myo- cardial preconditioning.

RÉSUMÉ

Les mécanismes par lesquels l’éthanol (à doses modérées) et les composés non éthanoliques du vin protègent des maladies cardiovasculaires et dimi- nuent la mortalité cardiaque restent obscurs. Une nouvelle hypothèse est que ces substances pourraient agir directement sur le myocarde ischémique en stimulant les capacités d’auto-défense anti-ischémique du cœur, un mécanisme appelé « préconditionnement myocardique » ou « myocardial preconditioning ». Avec l’éthanol à doses modérées et, parmi les polyphé- nols présents dans le vin, le resvératrol pourrait être un bon candidat à ce type de mécanisme protecteur.

Mots clés

alcool, éthanol, vin, polyphénols, resvératrol, infarctus du myocarde, précon- ditionnement myocardique.

1. NVMCV - UFR de Médecine - Université Joseph-Fourier de Grenoble et Département des Sciences de la Vie du CNRS.

Laboratoire Nutrition, Vieillissement et Maladies Cardiovasculaires (NVMCV) - UFR de Médecine et Phar- macie - Domaine de la Merci - 38706 La Tronche (Grenoble) - France.

* Email : [email protected].

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1 – INTRODUCTION

La question des effets bienfaiteurs potentiels (et des effets délétères évi- dents à fortes doses) des boissons alcoolisées s’inscrit désormais dans un contexte scientifique et médical apaisé. Il est en effet très généralement accepté que la consommation d’alcool à doses modérées soit associée à une diminution du risque de complications cardiovasculaires (1-3). Il est également reconnu, au-delà de tout conflit d’intérêt, que le vin possède des propriétés cardioprotectrices spécifiques, lui conférant donc des avantages particuliers (par rapport aux autres boissons alcoolisées) dans la prévention des maladies cardiovasculaires (4,5) et aussi d’autres pathologies. Enfin, plus personne n’ose sérieusement contester que la consommation d’alcool (ou de vin) puisse avoir un impact très significatif (négatif ou bénéfique) sur la santé publique. On pourra se reporter aux publications concernant la tragédie de l’abus (suicidaire) de l’alcool en Russie (6) et à l’exemple (inverse et bien connu) du « paradoxe français » (7,8).

Pourtant, ces données épidémiologiques maintenant unanimement accep- tées reposent généralement sur une collection de données que l’on peut quali- fier de relativement « faibles » d’un point de vue méthodologique (quantification de la consommation réelle, absence d’évaluation de facteurs de confusion majeurs, ajustements multiples « a posteriori », etc.) et l’on peut être sidéré de la naïve confiance de la majorité des épidémiologistes vis-à-vis de leurs résul- tats (c’est-à-dire de leurs chiffres «magiques») et de leurs conclusions en l’absence d’essais cliniques validant les relations de causalité. On peut aussi être très étonné que sur des bases (épidémiologiques) aussi faibles, des hypo- thèses mécanistiques (physiologique et biologiques) soient proposées et que des explications (lipidiques ou hémostatiques) des effets protecteurs de l’alcool aient été acceptées avec une si bonhomme naïveté.

En effet, il est clair qu’en recherche médicale et pharmacologique, seul l’essai randomisé autorise de tirer des conclusions susceptibles d’une exploita- tion clinique des résultats, c’est-à-dire l’usage d’un médicament ou d’une subs- tance quelconque (par exemple l’éthanol) pour le traitement ou la prévention d’une maladie particulière. Mais, ce qui est vrai pour la médecine et la pharma- cie ne l’est plus pour les questions scientifiques proprement dites, car on ne pose pas les mêmes questions et les exigences sont différentes. Pour un médi- cament, le médecin praticien demande des études démontrant l’efficacité clinique et un ratio toxicité/efficacité le plus bas possible, mais n’exigera pas forcément une compréhension des mécanismes thérapeutiques et biologiques.

Pour les scientifiques en charge de formuler une théorie scientifique susceptible de résister aux tentatives de « falsification » (au sens épistémologique du terme évidemment), il n’y a pas de vérité intangible et immuable (à caractère pratique immédiat, comme pour les cliniciens), mais il y a d’abord exigence de rationali- sation et d’explication (au moins partielle) des phénomènes observés. Ce qui n’implique évidemment aucune liberté prescriptive ou éthique.

On voit donc que toute question concernant l’alcool et les boissons alcooli- sées doit d’abord être située dans un contexte médical ou scientifique adéquat ; et aussi ne pas être, si possible, contaminée par des problématiques sociologiques ou moralisantes qui ont tôt fait de brouiller les perspectives et

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conduire à des polémiques sans rapport avec le raisonnement scientifique ou les intérêts bien compris de la communauté.

Ceci étant dit et pour résumer, on peut dire que si les chiffres publiés concernant l’alcool, le vin et les maladies cardiovasculaires sont réels (au moins pour notre époque), il n’y a pas de stratégie préventive plus efficace et moins coûteuse pour les assurances maladie que la consommation modérée et chro- nique d’alcool, et de vin particulièrement.

Inversement, les théories actuelles (essentiellement lipidiques et hémostati- ques, ou anti-thrombotiques) pour expliquer les effets protecteurs de l’alcool sont globalement trop naïves pour être crédibles et l’on se trouve devant un véritable «vide théorique» qu’il serait urgent d’affronter. Ce texte (et la confé- rence qui lui a été associée) a pour unique but de discuter les aspects mécanis- tiques des effets des boissons alcoolisées sur le système cardiovasculaire.

2 – ALCOOL, VIN ET RÉALITÉS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

Cette question étant abordée par un des intervenants, nous serons brefs. Il est probablement important de rappeler toutefois que des protections significa- tives (sous couvert de calculs de « risk ratios » ou de risque relatif) ont été rap- portées pour des consommations extrêmement faibles, de l’ordre de un verre par semaine (dans l’accident vasculaire cérébral) ou de un par jour (dans les complications cardiaques). Ces données sont en totale contradiction (appa- rente) avec les mécanismes supposés de la protection due à la consommation d’alcool et basés sur des effets lipidiques (augmentation des HDL-cholestérol) ou hémostatiques (diminution de la réactivité plaquettaire). On peut supposer que ces chiffres sont souvent en partie faux et en rapport avec une douteuse évaluation de la consommation réelle et une sous-évaluation (parfois une impasse totale) des multiples facteurs de confusion susceptibles de biaiser ces chiffres. Pour une discussion plus détaillée sur ce problème, on pourra se reporter à la référence 9 et aux références citées.

Les études cliniques et épidémiologiques permettent toutefois d’orienter le raisonnement scientifique sur des voies nouvelles. Comme dit précédemment, il est probable que le vin soit plus protecteur que les autres boissons alcoolisées et que cette supériorité soit au moins en partie due à la présence dans le vin de substances ayant, par elles-mêmes ou en association avec l’éthanol, des pro- priétés cardioprotectrices. Il s’agit des polyphénols ; et parmi ceux-ci, une place à part doit être faite au resvératrol qui a donné lieu à des travaux de cardiologie expérimentale qui apportent une vision très originale des effets biologiques de ces substances sur le cœur ischémique (10).

Un autre point important venant des études cliniques en prévention secon- daire de l’infarctus du myocarde (9,11,12) est que l’alcool et le vin (ou certains composants du vin) puissent avoir des effets protecteurs spécifiquement myocardiques, et plus particulièrement au moment des complications ischémiques.

Ces deux aspects récemment émergés de la recherche clinique et de la cardiologie expérimentale, effet des composants non éthanoliques du vin et effet

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protecteur spécifiquement myocardique, devraient aider à résoudre certaines des contradictions actuelles et au moins partiellement combler le « vide théorique » mentionné ci-dessus.

3 – POLYPHÉNOLS ET PROTECTION CARDIOVASCULAIRE

Les polyphénols sont des complexes substances polycycliques (13) parmi lesquelles on distingue plusieurs classes et sous-classes : essentiellement, les acides phénoliques (avec surtout l’acide gallique et l’acide chlorogénique), les flavonoïdes qui sont les plus importants polyphénols de notre alimentation (et parmi lesquels on retiendra les isoflavones du soja, l’hespéridine de l’orange, et la quercétine et les catéchines en abondance dans les vins) et les plus rares stilbènes et lignans. La principale source de lignans est le lin et le principal stil- bène est le resvératrol que nous allons discuter un peu plus longuement du fait de son intérêt spécifique en cardiologie (10).

Les principaux polyphénols présents dans les vins (en particulier les vins rouges) sont le resvératrol et les flavonoïdes, en particulier les anthocyanidines, les flavonols (quercétine) et les flavanols (catéchine). Les principales propriétés de ces substances sont d’être de puissants antioxydants. Elles sont donc considérées comme potentiellement importantes dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Inversement, la majorité des essais randomisés de type pharmacologique ayant testé des antioxydants n’ont pas montré de protection cliniquement significative. Certes, certains de ces essais étaient basés sur des hypothèses farfelues et d’autres présentaient des biais méthodologiques évi- dents, ce qui fait qu’aujourd’hui on peut dire sans sourciller que l’hypothèse que les antioxydants nutritionnels peuvent jouer un rôle dans la prévention des maladies cardiovasculaires n’a pas été investiguée de façon appropriée. Ceci étant dit, il reste que des aliments et des boissons riches en polyphénols sem- blent associés à une nette diminution du risque. Parmi les boissons, on retiendra notamment les thés (14,15) et les vins (1-9).

Si l’on s’en tient aux boissons alcoolisées riches en polyphénols, donc les vins, la première question à résoudre est de savoir si cette protection est due seulement à l’éthanol ou si les polyphénols par eux-mêmes ont aussi un rôle protecteur significatif. Le fait que les vins soient associés à une protection apparemment supérieure aux autres boissons alcoolisées est un bon argument en faveur des polyphénols cardioprotecteurs. Mais, cela reste un argument indi- rect et insuffisant. Pour répondre à cette question, et en l’absence d’essai clinique ayant testé les polyphénols spécifiquement (c’est-à-dire sans éthanol associé), les seuls arguments disponibles à ce jour sont ceux de la biologie expérimentale. On aurait tort de s’en priver.

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4 – POLYPHÉNOLS ET CARDIOLOGIE EXPÉRIMENTALE

Les modèles de cardiologie expérimentale offrent plusieurs approches pour tester les effets de certains nutriments sur le cœur. On peut travailler sur le cœur laissé en place dans le thorax, mais soumis à un stress ischémique (modèle in vivo) ou bien sur un cœur monté sur des circuits de perfusion selon, par exemple, Langendorf (modèle in vitro). On peut travailler sur le cœur de rat, de chien ou de porc. À titre d’exemple, nous avons pu montrer que l’éthanol à faible dose entraînait chez le rat une remarquable protection contre les domma- ges résultant d’une période limitée (mais létales pour les cellules myocardiques) d’ischémie (16). Nous avons appelé cette capacité de l’éthanol à « vacciner » le cœur contre l’ischémie « ethanol preconditioning » (16) pour reprendre l’expression « ischemic preconditioning » qui décrit une autre façon de « vacciner » le cœur en précédant l’ischémie-test par de très brèves périodes d’ischémie (une ou deux minutes) non létales pour les cellules. Il faut signaler que malgré des efforts considérables de nombreux laboratoires financés par l’industrie pharma- ceutique, aucun médicament n’a été mis au point ayant cette capacité de géné- rer une auto-protection du cœur contre l’ischémie.

Ni le « ischemic preconditioning », ni le « ethanol preconditioning » n’ont trouvé d’explication biologique satisfaisante jusqu’à présent. Il est toutefois très probable qu’une partie non négligeable des effets cardioprotecteurs des boissons alcoolisées soit due à cet effet « preconditioning ». Les autres explications possibles (lipidique et hémostatique) résistent mal à la critique et l’effet anti- inflammatoire reste hypothétique (17).

D’autres équipes ont testé des polyphénols en utilisant le même type de modèle expérimental. Les résultats concernant le resvératrol et les proantho- cyanidines sont préliminaires mais très encourageants (18-20). Concernant l’effet « preconditioning » du resvératrol (qui reste à confirmer), il semble que le NO (Nitric Oxide) soit un médiateur possible et que le resvératrol puisse avoir un effet direct sur la NO-synthase endothéliale (21). Pour d’autres auteurs, d’autres polyphénols du vin pourraient aussi avoir un effet sur la production de NO (22).

Ces travaux sont très importants car le NO est sans aucun doute très important dans la capacité du cœur (et des vaisseaux en général) à se protéger soit contre le stress ischémique soit contre des agressions variées susceptibles d’altérer les défenses vasculaires et d’engendrer des liaisons précoces ou initiales d’athéroscléroses.

Finalement, comme relevé par Savouret et ses collègues, le resvératrol pourrait être cardioprotecteur en agissant sur le récepteur des « aryl hydrocarbons » (AhR) aussi appelé « récepteur des dioxines » (23).

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RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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