Article pp.357-369 du Vol.24 n°5 (2004)

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Dans chaque numéro, cette nouvelle rubrique met en avant un article traitant d’un des aspects de la nutrition, du rôle des technologies agroalimentaires sur la qualité des aliments jusqu’à la

« cuisine », en passant par les problèmes nutritionnels, la toxicologie alimentaire, et plus générale- ment les conséquences sur la santé des pratiques alimentaires. Les articles retenus sont soit des travaux de synthèse de haut niveau faisant le point sur une question, soit des publications origina- les rendant compte de travaux de recherche appliquée récents apportant un regard nouveau.

La Société scientifique d’hygiène alimentaire (SSHA), société savante créée en 1904 pour contri- buer à la diffusion des connaissances en nutrition et sécurité sanitaire, est aujourd’hui formée de deux départements : l’Institut supérieur de l’alimentation (ISA) développe des actions de formation, d’information et de conseil ; l’Institut supérieur d’hygiène alimentaire (ISHA) propose un catalogue complet d’analyses (composants nutritionnels, contaminants, analyse sensorielle, microbiologie…).

Les propositions d’articles, remarques et suggestions peuvent être envoyées à : Claude Bourgeois

SSHA

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L’ALIMENTATION ET LA VIE

Relations entre l’homocystéine, l’acide folique, les vitamines du groupe B

et le risque cardiovasculaire

J. Blacher

Dr Jacques Blacher - Unité hypertension artérielle, soins et prévention cardio-vasculaires - Centre de Dia- gnostic, Hôtel-Dieu, APHP - Place du parvis Notre-Dame - 75181, Paris Cedex 04 - France - Téléphone : 01 42 34 80 25 - Fax : 01 42 34 86 32.

Correspondance : jacques.blacher@htd.ap-hop-paris.fr

RÉSUMÉ

Bien que le niveau de preuve reliant l’homocystéine plasmatique et les maladies cardiovasculaires soit élevé, le rôle de l’homocystéine en tant que facteur de risque cardiovasculaire causal reste controversé.

Il n’existe pas, à ce jour, de preuve de réversibilité du risque cardiovasculaire attribuable à l’hyperhomocystéinémie ; néanmoins, certaines études se foca- lisant sur des critères intermédiaires de jugement accréditent l’hypothèse d’un bénéfice lié à la réduction des taux plasmatiques d’homocystéine. Quel- ques essais thérapeutiques publiés avec critères de jugement cliniques n’emportent pas la conviction, ni dans un sens, ni dans l’autre. Plusieurs autres essais d’intervention sont en cours, notamment l’étude SUFOLOM 3 en France, et la réponse à la question d’un bénéfice cardiovasculaire lié à la

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réduction de l’homocystéine sera disponible dans les toutes prochaines années.

Dans l’attente de ces résultats, en dehors de l’homocystinurie où les straté- gies thérapeutiques ont montré leur efficacité en terme de réduction du risque athéro-thrombotique avec un niveau de preuve élevé, nous ne recommandons pas de traiter l’hyperhomocystéinémie modérée dans quelque contexte clinique que ce soit, en dehors d’approches de type « essai thérapeutique », et en dehors d’indications « compassionnelles » comme les accidents vasculaires précoces et/ou récidivants associés à une hyperho- mocystéinémie en l’absence de facteurs de risque conventionnels.

1 – INTRODUCTION

Pour être facteur de risque, un paramètre doit être lié à la survenue de l’évé- nement étudié. Ce facteur est causal s’il augmente « directement » la probabi- lité de cet événement. Seule l’expérimentation authentifie le statut causal d’une association facteur de risque/risque. En l’absence d’expérimentation (qui impli- que en particulier que l’exposition au facteur soit déterminée de façon aléa- toire), c’est-à-dire le plus souvent, la suspicion de causalité répond aux critères de Bradford-Hill (force de l’association, relation dose/effet, chronologie perti- nente, constance de l’association dans plusieurs études et dans plusieurs populations, hypothèse physiopathologique, spécificité de l’association…) (1).

Dans le cas des pathologies cardiovasculaires, bien que de nombreux facteurs aient été décrits, quatre d’entre eux sont à l’évidence causaux : le tabac, le diabète, l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémie. En marge de ces facteurs de risque cardiovasculaires unanimement reconnus, l’hyperhomocys- téinémie est candidate à entrer dans ce « club » (2).

2 – QU’EST-CE QUE L’HOMOCYSTÉINE ?

L’homocystéine, acide aminé soufré, est produite lors de la synthèse de la cystéine à partir de la méthionine, acide aminé apporté par l’alimentation, indis- pensable car principal donneur de méthyle de l’organisme grâce à sa forme active la S-adénosyl méthionine (SAM). La SAM est un dérivé riche en énergie cédant facilement son méthyle sous l’influence d’enzymes appelées transméthylases. Le départ du méthyle laisse la S-adénosyl-homocystéine (SAH) (3) (figure 1).

L’étape conduisant à l’homocystéine est catalysée par la SAH hydrolase à partir de la SAH. Cette réaction d’hydrolyse est réversible et est en faveur de la synthèse d’homocystéine, les 2 métabolites homocystéine et adénosine étant continuellement utilisés dans les cellules vivantes. L’homocystéine est située à un point stratégique de ce métabolisme. Elle peut être soit condensée avec la sérine

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en cystathionine dans la voie de transsulfuration, réaction catalysée par la cystathionine bêta-synthase dont le coenzyme est le phosphate de pyridoxal (vitamine B6), soit être reméthylée en méthionine dans la voie de transméthylation, réaction catalysée par deux enzymes : d’une part la méthionine synthase vitamine B12 dépendante dans la plupart des tissus utilisant comme donneur de méthyle le 5- méthyl-tétra hydrofolate (5-méthyl THF) avec le MTHFR, d’autre part essentielle- ment dans le rein, la bétaïne homocystéine S méthyl transférase (4).

Une partie de l’intérêt dévolu à l’homocystéine, en terme de prévention cardiovasculaire, est lié aux relations existant entre l’homocystéine, l’acide folique et les autres vitamines du groupe B. Il existe de fortes relations négatives entre les taux plasmatiques d’homocystéine d’un côté, et ceux d’acide folique (vitamine B9), de vitamine B6 et de vitamine B12 de l’autre (5). De plus, plusieurs essais contrôlés et randomisés ont clairement montré que la supplémentation en acide folique et en vitamines du groupe B réduisait les taux plasmatiques d’homocystéine du quart ou du tiers (6).

3 – HOMOCYSTINURIE

Depuis la description de l’homocystinurie chez deux enfants en 1962, l’homocystéine a été associée aux maladies vasculaires (7, 8). Néanmoins, dans l’homocystinurie classique, (déficit en cystathionine bêta-synthase, voir figure),

Reméthylation

Homocystéine Tétrahydrofolate

5-10 Méthylène - THF

5 - Méthyl -THF

Méthionine

Cystéine Cystine

Cystathionine

S-Adénosylméthionine

S-Adénosylhomocystéine Transsulfuration

Protéines Sérine

Sérine

1

4 5

3

2

ATP B6

B6

B6 Glycine

Diméthylglycine Accepteur de méthyl Accepteur méthylé B12

Choline Bétaïne

Adénosine

Protéines : Méthionine-adénosyl transférase

2 : Cystathionine bêta-synthase

3 : 5-10-méthylène-THF réductase (MTHFR) 4 : 5-méthyl-THF-homocystéine méthyltransférase

(méthionine synthase)

5 : Bétaïne-homocystéine S méthyltransférase Figure 1

Métabolisme de l’homocystéine.

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les taux plasmatiques d’homocystéine sont à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale (> 100 µmol/l). MC CULLY a été le premier, en 1969, à émettre l’hypothèse qu’une augmentation modérée de la concentration en homocys- téine puisse augmenter le risque cardiovasculaire (9). Par modérée, on entend une concentration d’homocystéine comprise entre 15 et 30 µmol/l. WILCKEN et WILCKEN ont été les premiers, en 1976, à rapporter une relation entre l’homo- cystéine et la maladie coronaire (10).

4 – ANOMALIES VASCULAIRES IMPUTABLES À L’HOMOCYSTÉINE

Une réelle panoplie d’altérations vasculaires ont été retrouvées liées à l’hyperhomocystéinémie. Les études expérimentales ont montré que l’hyperho- mocystéinémie pouvait induire la prolifération de cellules musculaires lisses (11), la dysfonction endothéliale (12), la synthèse de collagène et la détérioration du matériau élastique du mur artériel (13), la peroxidation lipidique (14), l’inflammation vasculaire (15), l’activité procoagulante (16).

La principale limitation de ces études expérimentales tient aux concentrations souvent très élevées des taux d’homocystéine, parfois de l’ordre du milli- molaire, supposées mimer l’effet de concentrations plus modestes sur une durée d’exposition de plusieurs décennies.

Les avancées à venir seront, plus que la description de nouvelles voies d’altération vasculaire liées à l’hyperhomocystéinémie, de déterminer les effec- teurs, la génèse et les situations cliniques de ces différents processus, leurs interactions et leur réversibilité potentielle.

5 – HOMOCYSTÉINE ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE : ANALYSE DES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES DESCRIPTIVES

Depuis la publication de WILCKEN et WILCKEN en 1976 (10), de nombreuses études épidémiologiques (écologiques, cas-témoins et prospectives) ont retrouvé une relation entre l’homocystéine et les maladies cardiovasculaires.

L’hyperhomocystéinémie est aujourd’hui de plus en plus considérée comme un facteur de risque quantitatif et indépendant pour la survenue d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire (17).

Néanmoins, bien que le niveau de preuve reliant l’homocystéine plasmatique et les maladies cardiovasculaires soit élevé, le rôle de l’homocystéine en tant que facteur de risque cardiovasculaire causal reste controversé (18). Alors que le schéma longitudinal avec suivi prospectif donne des arguments plus robustes en faveur de la causalité d’une association que les analyses rétrospectives, l’existence de facteurs confondants reste possible (18). À notre connaissance, 40 études prospectives de cohorte s’intéressant à des critères de jugement cliniques cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral,

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morbidité cardiovasculaire, mortalité cardiovasculaire et/ou mortalité toutes causes) ont été publiées (19-58) ; 28 ont rapporté une association positive sta- tistiquement significative entre des taux plasmatiques élevés d’homocystéine et le risque de développer un événement cardiovasculaire (19-46) ; 12 ont rap- porté une association non significative, l’absence de relation ou encore des résultats ambivalents (47-58). Il est à noter que les études prospectives réali- sées dans des populations à risque cardiovasculaire élevé retrouvent générale- ment une relation positive entre homocystéine plasmatique et niveau de risque cardiovasculaire, alors que les études prospectives réalisées dans des populations à risque cardiovasculaire plus faible retrouvent soit une association plus faible soit pas d’association du tout (18). Ceci peut s’expliquer, peut-être, par le biais de dilution des régressions (59). Une étude longitudinale récente insiste sur la durée de suivi ; une relation positive entre l’homocystéine plasmatique et le risque d’événement cardiovasculaire incident aurait d’autant plus de chances d’être mise en évidence que le suivi prospectif est prolongé (46). L’homocys- téine pourrait n’être que le marqueur d’une athérosclérose infraclinique ou encore la conséquence d’autres facteurs, liés eux de façon causale au risque cardiovasculaire (18). Il est donc primordial de s’intéresser aux relations et interactions avec le risque cardiovasculaire entre l’homocystéine d’une part, et les facteurs de risque cardiovasculaires reconnus de l’autre (âge, sexe, méno- pause, hypertension artérielle, diabète, insuffisance rénale, profil lipidique, tabac, inflammation systémique…) (18). Les analyses devraient être réalisées après prise en considération de tous ces facteurs avant qu’il ne puisse être conclu que l’homocystéine contribue de façon importante au risque cardiovasculaire (1). Les études ayant inclus dans leur analyse un ajustement sur les facteurs potentiellement confondants tendent à rapporter des risques cardiovasculaires plus faibles liés aux taux élevés d’homocystéine (18). Néan- moins, à notre connaissance, aucune étude n’a tenu compte d’un nombre important de facteurs confondants potentiels. À l’inverse, la multiplication des ajustements pourrait conduire à des sur-ajustements pour finalement masquer des relations réellement existantes. Par exemple, sachant que l’hyperhomocys- téinémie et l’insulino-résistance pourraient interagir dans le développement du diabète de type 2 (60), ajuster la relation homocystéine/risque cardiovasculaire sur le degré d’insulino-résistance pourrait alors masquer cette relation.

C’est sur la convergence des résultats des essais d’intervention, des études prospectives suffisamment larges et prolongées, prenant en considération tous les facteurs confondants potentiels, et des données expérimentales mécanisti- ques que l’on peut espérer avancer dans la compréhension du facteur causal.

Concernant l’ampleur de la relation homocystéine/risque cardiovasculaire, la dernière méta-analyse en date montre qu’une réduction de 25 % de l’homocys- téine plasmatique est associée à une réduction du risque cardiovasculaire de 11 % et d’une réduction du risque cérébrovasculaire de 19 % (61).

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6 – HOMOCYSTÉINE ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE : ESSAIS D’INTERVENTION

Si l’homocystéine était un facteur de risque cardiovasculaire causal, la sup- plémentation en acide folique (vitamine B9) et/ou en vitamines B6 et B12 rédui- rait le risque cardiovasculaire. Il n’existe pas, à ce jour, d’essai permettant de démontrer un tel bénéfice ; néanmoins, quelques données de la littérature élè- vent le niveau de preuve. Dans l’étude de supplémentation vitaminique ayant eu lieu dans la province de Linxian en Chine, dans un but de prévention des can- cers, les investigateurs ont mis en évidence une réduction de l’incidence des accidents cérébrovasculaires dans le groupe supplémenté, qui pourrait être attribué aux vitamines du groupe B contenues dans le composé multi-vitaminique testé (62). Une équipe canadienne a supplémenté en vitamines du groupe B un groupe de 38 sujets porteurs d’une athérosclérose en l’absence d’éléva- tion des facteurs de risque conventionnels. Malgré des faiblesses méthodologi- ques limitant la portée de leurs conclusions (absence de groupe contrôle, comparaison avant-après), les auteurs rapportent une diminution du taux de progression de l’athérosclérose après traitement, évaluée par la mesure écho- graphique de la surface des plaques carotidiennes (63). Un autre essai théra- peutique, cette fois randomisé, contrôlé, en double aveugle contre placebo a testé l’effet de fortes doses de vitamines du groupe B sur plusieurs critères intermédiaires de jugement (positivité de l’épreuve d’effort, index de pression systolique et paramètres échographiques artériels carotidiens et fémoraux) (64).

Cet essai est interprété comme positif mais de fortes limitations en réduisent la portée : sa faible puissance, la multiplication des critères de jugement, la perti- nence clinique discutable du seul critère de jugement différent entre les deux groupes (épreuve d’effort)... Les stratégies en vue de réduire l’homocystéine plasmatique de sujets homocystinuriques ont montré leur efficacité en terme de réduction du risque athérothrombotique (65). Enfin, des études d’intervention ont montré que la réduction des taux d’homocystéine par supplémentation en vitamines B était associée à l’amélioration de critères intermédiaires de jugement, par exemple la fonction endothéliale (66, 67).

L’essai le plus convaincant à ce jour a été réalisé par une équipe helvético- américaine qui a inclus 553 patients coronariens, ayant préalablement bénéficié d’une angioplastie, dans un essai thérapeutique randomisé testant une association de vitamines B9, B6 et B12 contre placebo en double aveugle. Le critère principal de jugement était un critère composite associant le décès, l’infarctus du myocarde non fatal et la nécessité d’une nouvelle revascularisation coronaire. Après un suivi moyen de 11 mois, 15 % des patients du groupe

« traitement actif » versus 23 % des patients du groupe « placebo » avaient atteint un des événements composant le critère principal de jugement (réduc- tion relative du risque : 32 %, p = 0,03). La revascularisation de la lésion coronaire site de l’angioplastie était significativement moins fréquente dans le groupe « traitement actif » que dans le groupe « placebo » (p = 0,03). Les auteurs rapportent une tendance en faveur d’une moindre mortalité et de moins d’infarctus du myocarde dans le groupe « traitement actif » (68).

Tout récemment ont été publiés les résultats de l’étude VISP (Vitamin Inter- vention for Stroke Prevention) explorant l’effet d’une baisse de l’homocystéine

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après un accident cérébrovasculaire. Les investigateurs ont inclus 3680 patients ayant présenté un infarctus cérébral pour les randomiser dans deux groupes parallèles, le premier groupe recevant de fortes doses de vitamines du groupe B, le second de faibles doses. Le critère principal de jugement était la récidive cérébrovasculaire ; la survenue d’un infarctus du myocarde ou d’un décès étant des critères secondaires. La baisse relative de l’homocystéine a été modérée dans le groupe traitement actif (– 2 µmol/l). À la fin des deux années de suivi, il n’a été observé aucune différence entre les groupes, ni sur le critère principal de jugement, ni sur un critère composite combinant tous les événements vasculaires observés. Néanmoins, chez ces sujets, l’homocystéine plasmatique à l’inclusion restait prédictive du pronostic, indépendamment du traitement. Les investigateurs proposent deux explications possibles : soit l’homocystéine est un marqueur du risque vasculaire mais pas un facteur de risque causal, soit l’étude manquait de puissance en raison du trop faible nombre de sujets inclus, de la durée de suivi trop courte, ou encore du trop faible écart de l’homocystéinémie entre les deux groupes (69).

Plusieurs autres essais d’intervention sont en cours et la réponse à la question d’un bénéfice cardiovasculaire lié à la réduction de l’homocystéine sera disponible dans les toutes prochaines années. En France, sous l’égide de la fédération française de cardiologie, du Collège national des cardiologues fran- çais, de la Société française de cardiologie et d’autres sociétés savantes, notamment neurovasculaires, un vaste essai de supplémentation vitaminique chez des sujets en prévention secondaire (coronaire et cérébrovasculaire) a débuté en 2003 : l’étude SUFOLOM 3. Plus de 1 500 sujets ont déjà été inclus, recrutés en médecine hospitalière et en médecine libérale. La coordination est réalisée par l’unité INSERM 557 (Dr P. Galan) (70).

7 – HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE : COMMENT TRAITER ?

Concernant les effets des vitamines du groupe B sur l’homocystéine, une douzaine d’essais thérapeutiques contrôlés de supplémentation vitaminique ont été inclus dans une méta-analyse. Les auteurs concluent en un effet plateau de l’acide folique sur les taux d’homocystéine dès 0,5 mg par jour, avec une décroissance de l’ordre de 25 % ; l’adjonction de vitamine B12 (0,5 mg par jour) entraînerait une réduction supplémentaire de 7 % des taux plasmatiques d’homocystéine. La vitamine B6 n’aurait pas d’effet additionnel significatif sur le taux basal d’homocystéine (6). Néanmoins, en raison de relations décrites vitamine B6/risque cardiovasculaire et d’effet probable de la vitamine B6 sur l’homocystéinémie post-charge, il est probable que le traitement optimal devrait comprendre de la vitamine B6.

Concernant les éventuels effets délétères des vitamines du groupe B, il a été rapporté que l’acide folique pouvait masquer les manifestations hématologi- ques d’une anémie par carence en vitamine B12 non reconnue, pendant que ses manifestations neurologiques progresseraient (71). Néanmoins, il semblerait que cet effet adverse soit extrêmement rare, et qu’il n’ait été décrit qu’avec de fortes doses d’acide folique au moins égales à 5 mg/jour (72). Sachant que

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l’absorption digestive de la vitamine B12 (par simple diffusion passive) a été estimée entre 1 et 3 % (73), en associant à la supplémentation en folates une supplémentation en vitamine B12 suffisamment importante, cet effet adverse potentiel n’existerait plus (72). Aucun autre effet adverse potentiellement grave n’a été décrit.

Finalement, en cas de décision de traitement visant à réduire l’homocystéine plasmatique, par exemple en dessous de 10 µmol/l, il nous semble important d’exclure toute arrière-pensée quant à un déficit en vitamine B12 ; en son absence, nous recommandons d’associer 1 mg d’acide folique, 0,5 mg de vitamine B12 et 25 mg de vitamine B6. Ces posologies sont en accord avec les recommandations de l’American Heart Association (74).

8 – HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE, FAUT-IL TRAITER ?

Le cas de l’homocystinurie doit être traité à part. En effet, dans cette patho- logie, les stratégies thérapeutiques ont montré leur efficacité en terme de réduction du risque athérothrombotique avec un niveau de preuve élevé ; le traitement s’avère donc indiscutable (65).

En cas d’hyperhomocystéinémie modérée (entre 15 et 30 µmol/l), bien que le traitement vitaminique semble améliorer certains critères intermédiaires de jugement, il convient de ne pas être trop optimiste. En effet, l’histoire des essais thérapeutiques a appris à se méfier des critères intermédiaires de jugement. Un effet favorable sur un tel critère peut en effet ne pas représenter un bénéfice pour le patient. L’exemple de l’étude CAST 1 est tout à fait probant : sachant que l’hyperexcitabilité ventriculaire est un puissant facteur de risque de morta- lité d’origine rythmique après infarctus du myocarde, deux antiarythmiques de classe I, malgré un effet favorable sur cette hyperexcitabilité, ont montré un effet délétère sur la mortalité dans le post-infarctus (75). Le raisonnement inverse permet d’espérer un bénéfice sur un critère de jugement « dur », telle la survenue d’un événement morbide ou létal, malgré un effet défavorable sur tel ou tel critère intermédiaire. L’exemple de l’utilisation des diurétiques dans l’hypertension artérielle est lui aussi informatif ; en effet, malgré des effets méta- boliques délétères sur les profils glucidique et lipidique, l’utilisation de cette classe thérapeutique antihypertensive s’associe à un bénéfice en termes de réduction des événements cardiovasculaires morbides et mortels, et reste en bonne place dans les recommandations pour la pratique (76). Ces exemples doivent nous rappeler que, quelles que soient nos convictions, même si les effets adverses n’apparaissent pas majeurs, il faut attendre la preuve de l’effica- cité d’une thérapeutique avant de l’instaurer.

Dans l’attente des résultats des essais d’intervention en cours évaluant les effets sur la morbi-mortalité cardiovasculaire de différentes associations de vitamines du groupe B dans différentes populations, nous ne recommandons pas de traiter l’hyperhomocystéinémie modérée dans quelque contexte clinique que ce soit, en dehors de l’inclusion des patients dans des essais thérapeuti- ques, et en dehors d’indications « compassionnelles », comme les accidents

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vasculaires précoces et/ou récidivants associés à une hyperhomocystéinémie en l’absence de facteurs de risque conventionnels. Dans l’attente des résultats des essais thérapeutiques en cours, on peut toujours recommander l’augmentation de la consommation de fruits et de légumes, source importante d’acide folique.

9 – CONCLUSION

Bien que le niveau de preuve reliant l’homocystéine plasmatique et les maladies cardiovasculaires soit élevé, le rôle de l’homocystéine en tant que facteur de risque cardiovasculaire causal reste controversé. La preuve de l’existence d’une relation causale entre l’homocystéine et les événements d’origine athéro- thrombotiques, fatals ou non, viendra :

– d’une meilleure compréhension des relations existant entre l’homocys- téine, les cellules circulantes, et les différents composants de la paroi arté- rielle normale et pathologique ;

– d’études prospectives suffisamment importantes pour permettre la prise en compte de nombreux facteurs potentiellement confondants ;

– de preuves provenant d’essais d’intervention randomisés et contrôlés, chez l’animal et chez l’homme, montrant que les vitamines du groupe B réduisent le risque de survenue de critères intermédiaires de jugement liés aux processus athérothrombotiques, et le risque d’événements cliniques cardio-vasculaires morbides et/ou mortels.

Dans l’attente des résultats des essais d’intervention en cours sur diverses grandes populations, nous ne recommandons pas de traiter l’hyperhomocystéi- némie modérée, en dehors de l’inclusion des patients dans des essais théra- peutiques, et en dehors d’indications « compassionnelles ».

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