Article pp.267-277 du Vol.24 n°4 (2004)

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Dans chaque numéro, cette nouvelle rubrique met en avant un article traitant d’un des aspects de la nutrition, du rôle des technologies agroalimentaires sur la qualité des aliments jusqu’à la

« cuisine », en passant par les problèmes nutritionnels, la toxicologie alimentaire, et plus générale- ment les conséquences sur la santé des pratiques alimentaires. Les articles retenus sont soit des travaux de synthèse de haut niveau faisant le point sur une question, soit des publications origina- les rendant compte de travaux de recherche appliquée récents apportant un regard nouveau.

La Société scientifique d’hygiène alimentaire (SSHA), société savante créée en 1904 pour contri- buer à la diffusion des connaissances en nutrition et sécurité sanitaire, est aujourd’hui formée de deux départements : l’Institut supérieur de l’alimentation (ISA) développe des actions de formation, d’information et de conseil ; l’Institut supérieur d’hygiène alimentaire (ISHA) propose un catalogue complet d’analyses (composants nutritionnels, contaminants, analyse sensorielle, microbiologie…).

Les propositions d’articles, remarques et suggestions peuvent être envoyées à : Claude Bourgeois

SSHA

Rue du Chemin-Blanc, BP 138, Champlan F-91163 Longjumeau cedex Tél. : + 33 (0)1 69 79 31 50

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L’ALIMENTATION ET LA VIE

Alimentation méditerranéenne et cancers

M. Gerber

Groupe d’épidémiologie métabolique – Centre de Recherche en cancérologie – INSERM-CRLC – 34298 Montpellier cedex 5, France.

INTRODUCTION

Le poids des cancers, tant du point de vue de la souffrance humaine que du point de vue de l’économie de la santé, pèse sur l’ensemble des pays du monde. On sait que les cancers les plus communs en Europe et en Amérique du Nord peuvent être prévenus. Ces cancers voient également leur incidence augmenter dans les pays en voie de développement, ceci de façon logique puisque certains facteurs de risque, tels l’obésité, appartiennent à la transition épidémiologique observée dans ces pays. À ceci on peut ajouter l’importance grandissante du tabagisme dans ces pays, mais dont les risques peuvent être éventuellement diminués par l’apport alimentaire, et l’on comprendra que la prévention des cancers par l’alimentation est une cause mondiale.

L’histoire de la relation alimentation et cancers remonte dans le temps jusqu’à la dynastie Song en Chine (960-1279 après J.-C.), où le constat de la relation causale entre nutrition déficiente et cancer de l’œsophage était déjà avancé (cité dans WCRF, 1997). Puis des études écologiques prenant en compte l’effet des migrations, la comparaison de consommation alimentaire et de mortalité par cancers de différentes régions, qui ont permis à Hoffman dès

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1937 (cité dans WCRF, 1997) de conclure que l’excès d’aliments riches en calo- ries était un facteur qui contribuait au développement des cancers. Au travers de l’étude des « sept pays » commencée à la fin des années 1970, Ancel Keys (1986) a attiré l’attention sur les pays méditerranéens et leur alimentation, mise en relation d’abord avec un faible taux de maladies cardio-vasculaires. Puis, on a également constaté que ces pays avaient des taux d’incidence et de mortalité par cancers, notamment les cancers liés à l’alimentation, plus faibles que les pays du Nord de l’Europe (figures 1 et 2).

Allemagne Irlande Pays-Bas France Angleterre Italie Portugal Espagne Grèce

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Femmes Hommes

Figure 1

Incidence (pour 100 000 ajusté sur données européennes) des cancers colo-rectaux chez l’homme et chez la femme dans divers pays d’Europe.

Pays-Bas Irlande Allemagne France Angleterre Italie Portugal Espagne Grèce

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Figure 2

Incidence (pour 100 000 ajusté sur données européennes) des cancers du sein chez la femme dans divers pays d’Europe.

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1 – CARACTÉRISTIQUES DE L’ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE

Les anthropologues de la nutrition (PADILLA, 2000) soulignent qu’il existe dif- férentes alimentations méditerranéennes. Le nutritionniste les considère comme des variations autour d’un thème, qui est le modèle commun, issu des diverses alimentations nord-méditerranéennnes des années 1960 (GERBER, 2004) :

• Équilibre entre l’apport calorique, relativement faible, et l’activité physique certaine.

• Beaucoup de céréales (complètes).

• Beaucoup de légumes, de fruits, frais et secs (légumineuses), crus et cuits.

• Du poisson et des produits de la mer.

• Peu de viande rouge, avec une préférence pour les viandes ovines ou caprines.

• Très peu de lait, pas de beurre, mais des fromages frais et des yogourts.

• L’huile d’olive exclusivement pour la cuisine et les assaisonnements.

• L’utilisation fréquente d’épices, d’herbes aromatiques et sauvages.

• Une consommation modérée de vin rouge.

C’est dans la consommation des aliments énergétiques de base que l’on observe la plus grande variabilité typologique : que ce soit les céréales (pain, fougasses, pâtes, riz, pollenta de maïs et de châtaigne), ou les légumineuses (pois chiches, lentilles, haricots, fèves). Le poisson frais est évidemment consommé près du littoral, et remplacé par les poissons secs ou saumurés (morue, sardines, maquereaux) présents sur les marchés à l’intérieur des terres.

Quand la viande est présente, c’est plutôt du mouton et de l’agneau. De la charcuterie existait aussi dans les zones montagneuses (Corse, Sardaigne), faite avec des porcs à demi sauvages et plutôt maigres et avec une large utilisation du foie, soit séché (Languedoc), soit mis en saucisse fraîche ou sèche.

(Corse, Languedoc). Les laitages sont consommés le plus souvent sous forme de yaourts ou fromages frais, et ceux à pâte dure avec modération. L’huile d’olive représente quasi exclusivement les graisses ajoutées.

C’est sans doute la richesse des micro-nutriments et micro-constituants végétaux qui fait la particularité de l’alimentation méditerranéenne (figure 3). Du point de vue des macronutriments, on relève des aspects très particuliers : apport important de glucides lents, à index glycémique plutôt faible¹. La qualité des acides gras des lipides : apport faible de saturés, important de monoinsatu- rés avec une proportion équilibrée d’acides gras polyinsaturés de la série n-3 (ω 3) et de la série n-6 (ω 6). Le rapport protéines végétales/animales est en faveur des protéines végétales (2/1) comme recommandé. Les propriétés de ces composés seront décrites en fonction de leur rôle éventuel dans la cancé- rogénèse (GERBER, 2000).

1. L’index glycémique représente le % de transformation des glucides absorbés en glucose circulant par unité de temps (100 pour le sucre, il est de 40 environ pour les sucres lents).

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2 – CANCÉROGÉNÈSE

Pour bien comprendre la relation entre alimentation et cancer, le rappel de l’histoire naturelle du cancer est nécessaire. Au début du processus cancéreux (phase d’initiation), une altération du code génétique, c’est-à-dire de la suite des bases de l’acide désoxyribonucléique (ADN), induite par divers processus endogènes ou exogènes va entraîner une mutation, qui si elle n’est pas réparée, sera suivie d’une altération des mécanismes de régulation de la prolifération cellulaire, résultant en une cellule « transformée ». La cellule peut encore

« s’auto-détruire » (apoptose), sinon, programmée pour échapper aux différents systèmes de régulation, elle va proliférer sous l’influence de différents facteurs de promotion, et, après d’autres modifications génomiques, évoluer vers le stade de tumeur maligne et de métastases (figure 4).

Pour présenter la relation entre alimentation méditerranéenne et cancers, j’ai choisi une approche étiologique qui tient compte à la fois des connaissances sur les facteurs de risque des cancers considérés, sur leur lien avec l’alimentation, et sur le mécanisme éventuel d’augmentation du risque ou de protection par les aliments et nutriments.

C’est ainsi que nous étudierons deux grands groupes de cancers :

• Ceux pour lesquels on peut suspecter en premier lieu un carcinogène de l’environnement qui agit directement sur l’épithélium en contact avec le milieu extérieur et va éventuellement le transformer : cancer des voies aéro-digestives supérieures, cancer de l’estomac, cancer du poumon,

Aliments et microconstituants Céréales

(complètes) Légumineuses Fruits et légumes Plantes aromatiques Huile d’olive Herbes sauvages Poissons Vin

Vitamines B, Fibres Lignanes, Isoflavones Minéraux (Ca, K, Se, Mg) Caroténoïdes, vitamine C Composés phénoliques, Folates, Glucosinolates, Allyles, Isothiocyanates Indoles, Terpènes

Acides gras monoinsaturés Acides gras oméga 3

Figure 3

Aliments et microconstituants dans l’alimentation méditerranéenne.

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cancer de la vessie, et cancer du col de l’utérus. Dans ces cancers, les fruits et légumes ont un effet protecteur qualifié de convaincant à possible, en passant par probable, effet dont les anti-oxydants et les composés phénoliques semblent l’instrument de choix. On peut dire aussi que ce sont les cancers pour lesquels la nutrition peut diminuer le risque d’initiation du cancer.

• Ceux pour lesquels l’obésité et/ou un fort apport énergétique sont un mar- queur et/ou un facteur de risque convaincant ou possible, à côté d’autres facteurs de risque plus ou moins bien connus. Dans ce groupe on retrou- vera certains cancers digestifs (pancréas, côlon-rectum, voies biliaires), les cancers hormono-dépendants de l’homme (prostate) et de la femme (sein, endomètre, ovaire) et les cancers du rein et de la thyroïde. Dans ces cancers, le syndrome d’insulino-résistance, dont fait partie l’obésité abdominale, apparaît comme le mécanisme privilégié. Les aliments qui tendent à induire ce syndrome, comme ceux qui s’y opposent, seront analysés du point de vue de la nutrition préventive. On peut dire aussi que ce sont les cancers pour lesquels la nutrition peut augmenter ou diminuer le risque de promotion des cancers.

Cette approche étiologique, pourra se montrer parfois réductionniste, et il faudra nuancer cette classification, mais elle a le mérite, nous semble-t-il, d’apporter une perspective différente à l’étude de la relation alimentation médi- terranéenne et cancer.

3 – ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE ET INITIATION DE LA CANCÉROGENÈSE

Il s’agit en premier lieu des cancers des voies aéro-digestives supérieures (oropharynx, larynx, œsophage) et le cancer du poumon, pour lesquels le tabac est le facteur de risque majeur. Pour tous ces cancers, la protection par les

Agents physiques chimiques

infectieux

initiation

Facteurs de croissance

promotion tumeur progression

Gènes hérités Gène de susceptibilité

Figure 4

Schéma de l’histoire naturelle du cancer.

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fruits et les légumes est convaincante. Leur incidence est relativement faible dans les pays méditerranéens, et par exemple les taux d’incidence¹ du cancer de l’oropharynx varient de façon importante pour les hommes du Nord de la France (autour de 20 pour 100 000) comparés à ceux du Sud (Hérault : autour de 10). Pour le cancer du poumon également, il existe un gradient Nord-Sud dans notre pays avec les taux les plus faibles dans le Tarn (46,7/100 000) et l’Hérault (55,5/100 000), ce qui indique l’influence d’un facteur nutritionnel, à côté du facteur de risque majeur que représente le tabac, ces départements étant connus pour leur forte consommation de fruits et de légumes, même si cette association devrait être affinée par la prise en considération de l’intensité du tabagisme dans les diverses régions. En ce qui concerne le cancer de la vessie, les facteurs de risque sont aussi liés à la pollution environnementale qu’elle soit individuelle, le tabac, ou professionnelle (amines aromatiques et hydrocarbures polycycliques), capable d’initier une transformation des cellules de l’épithélium vésical. Les carcinogènes sont véhiculés par voie sanguine et éliminés par voie urinaire. Dans ce cas également l’effet protecteur des fruits et légumes est qualifié de probable dans les livres de référence (WORD CANCER

RESEARCH FUND, 1997 ; COMA, 1998 ; THE WHITE BOOK, 2000), et les études récentes renforcent cette conclusion.

Les carcinogènes putatifs du cancer de l’estomac sont de nature différente : altération de la muqueuse par des aliments trop salés (saumures) ou toute autre irritation entraînant une inflammation, pro-carcinogènes chimiques apportés par certains aliments (nitrates s’ils se transforment en nitrites puis en nitrosamines, produits de fumaison, défaut de vitamine C et d’anti-oxydants) : infection par une bactérie, Helicobacter pylori, qui favorise la perte de l’acidité gastrique. De nombreuses études ont été entreprises qui s’accordent sur la réduction du risque de cancer de l’estomac par la consommation de fruits et légumes, dont l’effet protecteur est qualifié de convaincant.

Un nombre limité d’études montrent de façon convergente une diminution du risque de cancer du col utérin liée à la consommation de fruits et légumes dont l’effet protecteur pour ce cancer est qualifié de possible (WCRF, 1997 ; COMA, 1998 ; THEWHITEBOOK, 2000 NACRe-WCRF, 2002).

On remarque donc qu’une des premières caractéristiques de l’alimentation méditerranéenne, la richesse en fruits et légumes de toutes sortes, réalise une réelle protection des cellules des organes susceptibles d’être atteints par des polluants pro-carcinogènes ou carcinogènes.

D’une part, le contenu des fruits et légumes, riches en microconstituants anti-oxydants, d’autre part le mécanisme de la cancérogenèse à l’œuvre dans les cancers que nous venons d’évoquer (carcinogène reconnu comme agissant au début de l’histoire naturelle du cancer) suggèrent fortement que l’effet des fruits et légumes porte sur la réduction du stress oxydatif et, plus généralement sur la détoxification des carcinogènes xénobiotiques.

Les antioxydants de fruits et légumes ont donc fait, les premiers l’objet de recherches intenses et parmi eux les caroténoïdes et la vitamine C, puisque c’était essentiellement les légumes et fruits jaunes-rouges-orange (carottes et tomates notamment) et les légumes verts qui étaient le plus fréquemment

1. Les taux d’incidence sont toujours donnés pour 100 000 et standardisés sur la population mondiale. Source registre des Tumeurs de l’Hérault, 1987-1996. Professeur J.-P. Daurès.

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retrouvés comme protecteurs pour les cancers des VADS et du poumon, et, pour le cancer de l’estomac, plutôt les légumes verts et jaunes-rouges-oranges consommés crus, et les agrumes riches en vitamine C.

Il est important de noter que, dans l’ensemble des études épidémiologiques, qu’il s’agisse d’études d’observation ou d’intervention, les fruits et légumes montrent toujours des effets protecteurs supérieurs à ceux des microconstituants pris isolément. On est ainsi amené à penser que c’est l’ensemble des miroconstituants des végétaux dont est riche l’alimentation méditerranéenne qui diminue le risque de ces cancers, de façon additive ou synergique. À côté des anti-oxydants que nous venons d’évoquer, il faut mentionner les folates, importants chaque fois que le rôle de l’alcool est suspecté, comme cela a été décrit pour le cancer du sein (ZHANG et al., 1999 ; ROHANN et al., 2000 ; NEGRI et al., 2000) et le cancer du côlon (FREUNDHEIM, et al., 1991 ; GIOVANUCCI et al., 1995 ; BARON et al., 1998), mais aussi les composés phénoliques qui cumulent les capacités antioxydantes et celles d’interférer avec les enzymes de phase I notamment. Un effet protecteur contre le cancer du poumon (KNEKT et al., 1997 ; LE MARCHAND et al., 2000), contre le cancer de l’estomac et contre le cancer de la vessie (PELUSO, 2000) ont été décrits.

Il n’aura pas échappé au lecteur que d’autres cancers pour lesquels l’alimentation peut jouer un rôle doivent passer par une phase d’initiation, et que si ces localisations n’apparaissent pas dans ce premier paragraphe, c’est que les facteurs de risque de cette première phase sont mal identifiés. C’est le cas pour le cancer du sein et les adénomes colorectaux avec notamment le rôle de l’alcool, évoqué plus haut en interaction avec les folates. D’autres facteurs environnementaux (hydrocarbures aromatiques polycycliques du tabac, amines aromatiques hétérocycliques des viandes cuites à haute température) ont pu être mis en évidence. Mais il y aurait nécessité d’une susceptibilité génétique, caractérisée par la présence chez les sujets susceptibles, de polymorphismes des enzymes de phase I et II. Une interaction entre ces facteurs environnementaux et des enzymes mutées, soit amplifiant l’activation des procarcinogènes, soit impuissantes à les détoxifier, renforcerait l’augmentation du risque. Quel- ques études suggèrent que tel est le cas pour le cancer du côlon (CHEN et al., 1998) et pour le cancer du sein (KNEKT et al., 1994 ; AMBROSONE et al., 1995 ; MORABIA et al., 1996 ; SAINTOT et al., 2003). Mais on sait aussi, que certains microconstituants (composés phénoliques, glucosinolates, caroténoïdes), peuvent modifier l’action des enzymes de phase I et II de façon à diminuer le risque de cancer, même chez les personnes présentant une susceptibilité génétique.

4 – ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE ET PROMOTION

Dans ce paragraphe, nous allons considérer les cancers pour lesquels l’excès calorique, le surpoids ou l’obésité, ont été retrouvés comme facteurs de risque et pour lesquels au contraire, certaines caractéristiques de l’alimentation méditerranéenne, qui s’opposent à ces facteurs, apparaissent comme des facteurs de protection.

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Les études les plus nombreuses mentionnent un type d’obésité bien carac- térisé, l’obésité abdominale/viscérale, mesurée par le rapport hanches-taille ou le tour de taille, en relation avec des cancers relativement fréquents, le cancer colorectal et les cancers hormono-dépendants (cancers de la prostate chez l’homme, de l’endomètre et du sein chez la femme).

L’obésité abdominale ou viscérale (ou encore androïde ou en pomme) est un des éléments du syndrome d’insulino-résistance, qui se caractérise par ailleurs par une hyperinsulinémie, une insulino-résistance, une altération des paramè- tres lipidiques et des hormones sexuelles, et une altération de la synthèse et de la régulation de l’IGF-I qui est un facteur de croissance tumoral également capable de bloquer l’apoptose. La synthèse de l’IGF-I est sous l’influence de facteurs environnementaux, parmi lesquels la nutrition tient une place prépon- dérante.

Nous allons voir comment l’alimentation méditerranéenne peut être considé- rée comme une mesure préventive ou même capable d’entraîner une certaine réversibilité du syndrome d’insulino-résistance. On a montré que l’excès calorique était directement lié au taux d’IGF-1 en observant que la restriction calorique diminuait les taux d’IGF-1 circulants. L’excès calorique va le plus souvent se traduire par l’apparition d’obésité abdominale et éventuellement d’un syndrome d’insulino-résistance. Or nous avons dit que traditionnellement une des caractéristiques de l’alimentation méditerranéenne était une certaine frugalité, et un équilibre entre apport calorique et dépense énergétique.

Les lipides sont les nutriments les plus caloriques et de ce fait sont majori- tairement impliqués dans le développement de l’obésité par les nutritionnistes (BRAY et al., 1998 ; DOUCET et al., 1998 ; HILL et al., 2000), bien que leur rôle soit contesté par certains épidémiologistes (WILLETT, 1998 ; SEIDELL, 1998). Ils sont aussi les derniers macronutriments à être oxydés lors de la dépense énergéti- que et auront ainsi tendance à s’accumuler (PROSERPI et al., 1997). Cependant, il faut considérer la qualité de l’apport lipidique : certaines études montrent qu’à quantité d’acides gras égale, la consommation de beurre entraîne un pic insuli- némique (donc une tendance à l’insulino-résistance) significativement plus élevé que celui d’huile d’olive. Par ailleurs les acides gras ω 3 (acide α-linoléni- que des herbes sauvages et de l’huile d’olive, EPA et DHA des poissons), très présents dans l’alimentation méditerranéenne sont maintenant considérés comme capables de diminuer les risques de cancer du côlon et du sein, sans que les mécanismes soient parfaitement élucidés.

Bien que les glucides et les réserves en glycogène représentent la première ligne d’oxydation lors de dépenses énergétiques, en présence d’un déséquilibre énergétique lié à un excès d’apport, une lipogénèse s’installera avec risque de surpoids ou d’obésité (FLATT, 1995). L’index glycémique des aliments peut être un indicateur précieux de leur capacité à générer l’obésité (LUDWIG et al., 2000).

Les céréales complètes, les légumineuses, le blé dur plutôt que le blé tendre, tous aliments retrouvés dans l’alimentation méditerranéenne ont un index gly- cémique faible et auront donc moins tendance à faire apparaître obésité et insulino-résistance.

Plusieurs rapports montrent que la consommation d’une grande variété de légumes (MC CRORY, 2000) et de fibres (LARSON et al., 1996), sont négativement corrélées à la masse graisseuse, que les fibres s’opposent également au déve- loppement du syndrome d’insulino-résistance (BARNARDet al., 1992 ; SMITHet

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al., 1994). Ceci peut expliquer l’effet protecteur des fibres alimentaires qualifié de probable dans le cancer du côlon et de possible dans le cas de cancer du sein.

Outre l’intérêt de consommer des céréales complètes et des légumineuses, pour leur apport en fibres, ces aliments caractéristiques de l’alimentation médi- terranéenne vont apporter des phyto-œstrogènes, (isoflavones), bien que de façon beaucoup moins importante que le soja et tous les produits dérivés trou- vés dans l’alimentation asiatique. Mais l’alimentation méditerranéenne est riche en d’autres phyto-œstrogènes, les lignanes, car celles-ci se retrouvent notamment dans tous les légumes riches en caroténoïdes (légumes jaune-orange), dans les crucifères et dans les graines de sésame. Ces phyto-œstrogènes sont capables de bloquer, dans des modèles expérimentaux, la prolifération de cellules mammaires transformées, donc la promotion du développement tumoral.

Des résultats encore limités montrent que les isoflavones du soja, chez les Asiatiques, et les lignanes chez les Européennes pourraient diminuer le risque de cancer du sein. Cependant ces études demandent confirmation.

On voit donc que l’alimentation méditerranéenne, par la richesse en microconstituants de ses différents aliments, notamment grâce à la grande diversité de ses produits végétaux, mais aussi de ses acides gras est capable d’agir contre différents cancers et à diverses étapes de la cancérogenèse. Même si les facteurs de protection associés aux cancers représentent généralement un pourcentage relativement faible (20 à 80 % de réduction de risque), il faut admettre que leur poids en santé publique est significatif, puisque s’alimenter est une attitude commune à tous les humains, et que donc la population dans son ensemble peut tirer un bénéfice de ces habitudes alimentaires.

Il est donc tout à fait dommageable que les pays méditerranéens

« oublient » leur régime traditionnel et se laissent séduire par le modèle occi- dental, répandu en Amérique et Europe du Nord. On peut s’interroger sur cette désaffection, en particulier pour essayer d’endiguer cette tendance et, éventuel- lement, de la renverser.

Si une publicité envahissante accompagne la vulgarisation de ces aliments riches en graisses saturés (alimentation type fast-foods), glucides simples (sodas), et sucres et graisses combinées (barres chocolatées, ice-creams, entremets lactés), il faut admettre qu’ils présentent une certaine praticité, mieux adaptée à la vie moderne que l’alimentation méditerranéenne traditionnelle.

Nous devons donc trouver des moyens de rendre facilement accessibles à tous les aliments caractéristiques de l’alimentation méditerranéenne : congélation de légumes de qualité, poissons d’élevage dont la qualité des acides gras est res- pectée, préparation d’aliments transformés, de plats préparés s’inscrivant dans les habitudes alimentaires méditerranéennes et préservant la qualité nutrition- nelle de tous les aliments. C’est dans cet objectif que nous avons conduit le projet PRIAM (PRogramme Inter-régional sur l’Alimentation Méditerranéenne) qui a donné jour à un travail analytique sur différents produits transformés dans la région Languedoc-Roussillon et à un guide de ressources pour l’industrie agro-alimentaire régionale¹.

1. Alimentation méditerranéenne. Guide pratique à l’usage des industriels. Ouvrage collectif coordonné par Danielle Les- tang et Sandrine Vuillemenot. Éditions ACTIA, Paris 2003.

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