ARTICLE ORIGINAL /ORIGINAL ARTICLE
L ’ administration de concentrés de complexes prothrombiniques et de vitamine K selon les recommandations françaises est associée à une réduction de la mortalité des patients victimes d ’ une hémorragie grave sous anti-vitamine K (Étude EPAHK)
Guideline-Concordant Administration of Prothrombin Complex Concentrate and Vitamin K is Associated with Decreased Mortality in Patients with Severe Bleeding under Vitamin K Antagonist Treatment (EPAHK study)
K. Tazarourte · B. Riou · B. Tremey · C.-M. Samama · E. Vicaut · B. Vigué
Reçu le 10 juillet 2014 ; accepté le 12 septembre 2014
© SFMU et Springer-Verlag France 2014
RésuméIntroduction: Lors de la survenue d’une hémorra- gie grave chez des patients traités par anti-vitamine K (AVK), les recommandations françaises préconisent l’administration de concentrés de complexes prothrombini- ques (CCP) et de vitamine K, pour corriger l’hémostase le plus vite possible. Le but de cette étude observationnelle est
d’évaluer l’intérêt pronostic de l’administration de CCP et vitamine K, en conformité avec les recommandations (GC-CCP-K), sur la mortalité à 7 jours (J7).
Méthode : Les patients admis pour hémorragie grave sous AVK ont été inclus consécutivement durant 14 mois, dans 44 services d’urgence de France métropolitaine. La localisa- tion de l’hémorragie, les paramètres biologiques de coagula- tion, le type de traitement et la mortalité à J7 ont été colligés.
L’administration d’une dose de CCP≥20 UI/kg de facteurs IX et d’une dose de vitamine K≥5 mg dans les 8 h suivant l’admission des patients, définissaient la concordance aux recommandations. Une analyse multivariée a été réalisée pour tester les facteurs pronostics et en particulier l’impact du respect des recommandations pour l’ensemble des hémorragies graves et du sous-groupe des patients avec une hémorragie intracérébrale (HIC).
Résultats : Durant 14 mois, 822 patients ont été admis pour une hémorragie grave sous AVK. L’hémorragie était diges- tive (32 %), intracérébrale (32 %), musculaire profonde (13 %) et « autres » (23 %). La mortalité à J7 était de 13 % pour l’ensemble de la population et de 33 % dans le sous- groupe des HIC. GC-CCP-K a été réalisée pour 38 % des patients et 44 % du sous-groupe des HIC. L’analyse multi- variée a montré une diminution de la mortalité à J7 par deux pour la population totale (OR = 2,15 [1,20-3,88] ;p= 0,011) et par trois pour les HIC (OR = 3,22 [1,53-6,79] ;p= 0,002) chez les patients GC-CCP-K.
Conclusion : L’administration de CCP et de vitamine K en accord avec les recommandations, dans les 8 h suivant l’ad- mission des patients réduit significativement la mortalité à J7.
Mots clésAntivitamine K · Hémorragie grave · Concentrés de complexes prothrombiniques · Vitamine K
K. Tazarourte (*)
Service d’aide médicale urgente 77 et pôle urgence, centre hospitalier Marc Jacquet, 2, rue Fréteau de Peny, F-77000 Melun, France
e-mail : karim.tazarourte@chu-lyon.fr B. Riou
Service des urgences, centre hospitalier universitaire (CHU) Pitié-Salpêtrière, Assistance publique-hôpitaux de Paris (APHP), UMR INSERM 1166, Sorbonne Universités,
UPMC Univ Paris 06, 47-83, boulevard de l’Hôpital, F-75651 Paris cedex 13, France
B. Tremey
Département d’anesthésie, centre médico-chirurgical Ambroise Paré, 27, boulevard Victor Hugo, F-92200 Neuilly-sur-Seine, France C.-M. Samama
Département d’anesthésie-réanimation,
CHU Cochin-Hôtel Dieu, APHP, Université Paris Descartes, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, F-75014 Paris, France E. Vicaut
Département de biostatistiques, CHU Lariboisière, APHP, Université Denis Diderot, 2, rue Ambroise Paré, F-75010 Paris, France
B. Vigué
Département d’anesthésie-réanimation, CHU Bicêtre, APHP, 78, rue du Général Leclerc,
F-94275 Le Kremlin-Bicêtre, France DOI 10.1007/s13341-014-0474-7
Abstract Purpose: In vitamin K antagonist (VKA)-treated patients with severe haemorrhage, guidelines recommend prompt VKA reversal with prothrombin complex concentrate (PCC) and vitamin K. The aim of this observational cohort study was to evaluate the impact of guideline concordant administration of PCC and vitamin K on 7-day mortality.
Methods: Datas from consecutive patients treated with were prospectively collected in 44 emergency departments. Type of haemorrhage, coagulation parameters, type of treatment and 7- day mortality were recorded. Guideline-concordant admini- stration of PCC and vitamin K (GC-PCC-K) were defined by at least 20 IU/kg factor IX equivalent PCC and at least 5 mg of vitamin K performed within a predefined time frame of 8 hours after admission. Multivariate analysis was used to assess the effect of appropriate reversal on 7-day mortality in all patients and in those with intracranial haemorrhage (ICH).
Results: Data from 822 VKA-treated patients with severe haemorrhage were collected over 14 months. Bleeding was gastrointestinal (32%), intracranial (32%), muscular (13%), and “other” (23%). Seven-day mortality was 13% in the whole cohort and 33% in patients with ICH. GC-PCC-K was performed in 38% of all patients and 44% of ICH patients. Multivariate analysis showed a two-fold decrease in 7-day mortality in patients with GC-PCC-K (OR = 2.15 [1.20-3.88];P = 0.011); this mortality reduction was also observed when only ICH was considered (OR = 3.23 [1.53-6.79];P= 0.002).
Conclusion: Guideline-concordant VKA reversal with PCC and vitamin K within 8 hours after admission was associated with a significant decrease in 7-day mortality.
KeywordsVitamin K antagonist · Bleeding · Intracranial haemorrhage · Reversal · Prothrombin complex
concentrate · Vitamin K
Introduction
Dans les pays développés, 2 % de la population générale prend un traitement par anti-vitamine K (AVK) au long cours [1]. Le taux de complications hémorragiques sévères est d’environ 3 % par personne et par an et la mortalité précoce (7 premiers jours) varie de 10 à 60 % si l’hémorragie est intracérébrale (HIC) [1-4]. Lors d’une hémorragie grave sous AVK, les deux principaux facteurs pronostics décrits sont un INR (internatio- nal normalized ratio) au-delà des seuils thérapeutiques (INR >
4) et une correction tardive de l’hémostase, au-delà des 8 h suivant l’apparition d’une hémorragie grave [5,6].
Durant plusieurs décennies, l’intérêt et les modalités d’une correction urgente de l’hémostase au décours d’une hémorra- gie grave sous AVK ont été débattus [7]. Dans un essai ran- domisé récent, Sarode et al. ont démontré la supériorité des concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) sur le
plasma frais congelé (PFC) pour normaliser l’hémostase (INR < 1,5) en moins d’une heure (62 % versus 10 % ;P<
0,05) [8]. Le rôle de la vitamine K, en association avec les PCC, est de maintenir constante la normalisation de l’hémos- tase au-delà des 6 h après administration de CCP [9]. La nécessité de contrôler rapidement l’hémostase du patient a conduit l’ensemble des « guidelines » internationales à recommander l’usage des CCP plutôt que des PFC [10-12].
Il est recommandé d’administrer une dose supérieure ou égale à 20 UI/kg d’équivalent facteur IX de CCP, adapté à la valeur de l’INR obtenue à l’admission du patient, et d’y adjoindre de la vitamine K à une dose de 5-10 mg per os ou intraveineux.
L’obtention d’un INR≤1,5, et son maintien au-delà des 6 h suivant l’injection de CCP, est l’objectif prioritaire. Les recommandations françaises, sur la base d’une étude observa- tionnelle et dans un souci de gain de temps, ont préconisé la possibilité d’injecter une dose unique probabiliste de 25 UI/kg de CCP dès le diagnostic d’hémorragie grave réalisé, en s’af- franchissant de l’adaptation des doses de CCP à une valeur initiale d’INR, et d’y adjoindre conjointement l’injection de 10 mg de vitamine K [9,10]. Quelle que soit la dose adminis- trée de CCP, pour toute réversion de l’hémostase, la mesure d’un INR post réversion immédiat (dans les 30 min), est obli- gatoire pour évaluer l’efficacité immédiate des CCP et d’un INR à H6 pour vérifier l’efficacité de la vitamine K [10,12].
Les recommandations françaises ont été publiées en 2008 et sont devenues la référence pour la prise en charge des patients victimes d’une hémorragie grave sous AVK en France [10].
Les délais pour entreprendre une correction en urgence de l’hémostase n’étaient pas spécifiés dans les recommandations françaises ou internationales et l’impact d’une réversion pré- coce sur la mortalité n’a jamais été étudié. Au moment où se pose le problème de la gestion des accidents hémorragiques sous anticoagulants oraux directs (AOD) qui n’ont à ce jour pas d’antidotes spécifiques alors qu’ils sont promis à prendre la place des AVK, il apparaît important de mieux comprendre le bénéfice clinique d’une réversion rapide de l’anticoagula- tion des AVK lors d’une hémorragie grave [13].
Le but de cette étude observationnelle a été d’évaluer l’impact d’une administration de CCP et vitamine K conforme aux recommandations françaises (GC-CCP-K : guidelines conforme CCP-K), sur la mortalité précoce. Nous avons testé l’hypothèse que GC-CCP-K permettrait de réduire la mortalité précoce. Cette étude a déjà fait l’objet d’une publication en langue anglaise [14].
Méthodes
Patients et procédures
Cette étude prospective observationnelle a été conduite de mai 2009 à juin 2010 dans 44 services d’urgence de centres
hospitaliers métropolitains français. Le Comité d’éthique des projets de recherche biomédicale, CEERB (Paris, France) a accepté ce protocole en juin 2009. L’autorisation d’utiliser des données par recueil électronique a été obtenue en janvier 2009 auprès du Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) et en juin 2009 auprès de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL). En raison de l’absence de randomisation et du caractère de soins cou- rants, le comité d’éthique n’a pas estimé nécessaire de demander le consentement des patients. Parmi les hôpitaux inclus, 29/44 étaient universitaires et les hôpitaux étaient ruraux ou urbains. Les recommandations méthodologiques pour les études observationnelles ont été suivies (STROBE : Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) [15].
Dans chaque service d’urgence participant à l’étude, l’ensemble des patients de plus de 18 ans traités par AVK, à l’exception des parturientes, a été inclu quelle que soit la valeur de l’INR d’admission. L’hémorragie était définie comme grave si au moins un des critères suivants était pré- sent : 1) hémorragie extériorisée non contrôlable par des moyens usuels ; 2) instabilité hémodynamique définie par une pression artérielle systolique (PAS) < 90 mmHg ou des signes d’état de choc ; 3) la nécessité d’une procédure d’hé- mostase urgente, chirurgicale ou radiologique ; 4) la néces- sité d’une transfusion sanguine ; 5) une hémorragie qui com- promet le pronostic vital ou fonctionnel du patient, telle qu’une HIC ou une hémorragie intraspinale, une hématé- mèse ou une rectorragie, une hémoptysie ou un hémothorax, un hémopéricarde, une hémorragie intra-abdominale, intra- orbitaire, une hémarthrose [10]. Les hémorragies ont été catégorisées en 4 classes de gravité : 1) hémorragies gastro-intestinales ; 2) HIC ; 3) hémorragies intra- abdominales (incluant les hémorragies du psoas et du péri- toine, intra-ou rétro) ; 4) les hémorragies « autres » incluant les hémorragies pulmonaires et les hémarthroses ainsi que les hémorragies initialement non graves (épistaxis…) mais justifiant une réversion de l’hémostase en urgence en raison d’un état de choc ou d’un recours à des techniques hémosta- tiques hospitalières.
Les données colligées concernaient les caractéristiques des patients, les antécédents et traitements antérieurs, l’indi- cation et la durée de traitement par AVK, les éventuels acci- dents hémorragiques ou thrombotiques survenus, le score de Glasgow (GCS), la PAS, l’INR d’admission, post-réversion immédiat et H6, les traitements et les modalités utilisés pour la correction de l’hémostase (délai admission-réversion, doses de CCP et de vitamine K, gestes techniques d’hémos- tase, transfusion sanguine de culots globulaires et/ou de PFC et/ou de concentrés plaquettaires). Les valeurs de GCS et PAS ont été classées en trois catégories : GCS ≤ 8, 8 <
GCS ≤ 13 et GCS >13 ; PAS < 90 mmHg, 90 ≤ SAP ≤
140 mmHg et PAS > 140 mmHg. Une hypotension artérielle était définie par une PAS < 90 mmHg. Les patients inclus avec un INR à l’admission < 1,5 étaient considérés comme ayant une coagulation normale. Un INR d’admission entre 1,5 et 4 était considéré dans la zone thérapeutique (incluant les patients sous AVK pour valve cardiaque mécanique) et un INR > 4 en surdosage thérapeutique. Le délai admission- fin d’administration des CCP était colligé et les valeurs d’INR post-réversion immédiat et H6 comparées aux valeurs des INR d’admission >1,5 pour prouver biologiquement la correction de l’hémostase par les CCP. L’analyse des compli- cations hémorragiques et/ou thrombotiques des sept pre- miers jours concernait l’ensemble des patients inclus, y com- pris ceux avec un INR < 1,5 à l’admission. En France, les CCP utilisés sont des produits dits 4 facteurs (II, VII, X, IX), comme Kaskadil© (LFB France) jusqu’en septembre 2009 puis Kanokad© (LFB France) ou Octaplex© (Octapharma Suisse). Ces produits sont dérivés du plasma humain et ont subi un traitement spécifique par nanofiltration (Kanokad© et Octaplex©) pour minimiser le risque infectieux viral. Ces produits contiennent également des protéines C et S, deux anticoagulants naturels, vitamine K dépendants. Pour ces deux CCP, 1 ml de produit correspond à 25 UI/kg de facteur IX. Le traitement administré était considéré comme conforme aux recommandations si les doses de CCP utili- sées étaient≥20 IU/kg et la vitamine K≥5 mg. Bien qu’au- cun délai de temps ne soit spécifié, autre que la notion de réversion la plus rapide possible, nous avons considéré d’après les délais moyens de réversion des études antérieu- res, qu’un traitement administré dans les 8 h suivant l’admis- sion du patient était un critère de bonne pratique [5,16].
La stratégie de correction de l’anticoagulation par AVK a été classifiée en cinq rangs :
•
Rang 0 : pas de traitement ou un traitement administré au- delà des 8 h suivant l’admission du patient à l’hôpital ;•
Rang 1 : CCP < 20 UI/kg, vitamine K≥ 5 mg et délai admission- traitement≤8 h ;•
Rang 2 : CCP≥ 20 IU/kg, vitamine K < 5 mg et délai admission-traitement≤8 h ;•
Rang 3 : CCP≥ 20 IU/kg, vitamine K≥ 5 mg et délai admission-traitement≥4 h et < 8 h ;•
Rang 4 : CCP≥ 20 IU/kg, vitamine K≥ 5 mg et délai admission-traitement < 4 h.La réalisation du traitement était considérée comme conforme aux recommandations (GC-CPP-K : Guidelines conforme PCC et vitamine K) uniquement pour les rangs 3 et 4. L’administration de PFC n’était pas considérée comme un traitement approprié, en accord avec les recom- mandations [10-12]. Les patients inclus étaient classés auto- matiquement en rang selon un algorithme. Si des données étaient manquantes, les cas étaient réévalués et classés par deux experts désignés par le comité scientifique. En cas de
désaccord entre les deux experts, un troisième expert était désigné pour catégoriser le rang de la stratégie de réversion utilisée. Un test mesurant l’accord entre expert (score kappa) a été calculé.
Le critère principal de jugement était la mortalité à 7 jours.
Les critères secondaires étaient le nombre d’accidents thromboemboliques et de récidives hémorragiques dans les 7 premiers jours suivant l’inclusion.
Analyse statistique
Les résultats sont présentés en médiane et intervalle inter- quartile [25th–75th percentiles], moyenne et écart-type ou pourcentage.
Le calcul d’effectifs a été déterminé à partir d’une étude préliminaire qui s’intéressait à la mortalité selon que la stra- tégie de réversion soit conforme ou non aux recommanda- tions [17]. De fait, nous avons estimé qu’un effectif de 750 patients était nécessaire pour pouvoir observer, avec un risque alpha de 5 % et un risque béta de 20 %, une diffé- rence de mortalité de 20 % selon qu’il y ait une stratégie de réversion conforme (12 % de mortalité attendue) ou non conforme (20 % de mortalité attendue) aux recommanda- tions. Le nombre de réversions conformes aux recommanda- tions était attendu aux alentours de 30 % des patients pris en charge.
Les facteurs associés à la mortalité précoce (J7) ont été identifiés par analyse univariée (test t ouχ2). Puis, l’analyse multivariée a permis la détermination des facteurs indépen- dants de mortalité sur la population totale et pour le sous- groupe des HIC. Les variables inclues dans cette analyse multivariée ont été l’appartenance ou non au groupe conforme aux recommandations (GC-CPP-K) ajoutée à celles retrouvées statistiquement significatives en analyse univariée (p< 0,05). La calibration de l’analyse multivariée a été contrôlée par le test de Hosmer-Lemeshow et son pou- voir discriminant par une mesure du c-index. Une validation interne a été réalisée par bootstrap (n= 500) pour évaluer les paramètres du modèle et calculer l’odds ratio (OR) associé au traitement inapproprié et son intervalle de confiance à 95 % (IC95). La différence entre odds ratio calculé par bootstrap et odds ratio observé dans la cohorte (biais) a été définie comme l’optimisme.
En raison de la forte mortalité attendue des patients avec une HIC, comparée aux autres groupes d’hémorragie, nous avons décidé a priori d’une analyse en sous-groupe des HIC [5]. Toutes les valeurs de p étaient calculées en situation bilatérale et une valeur dep< 0,05 était considérée comme significative.
Résultats
Au total, 833 patients ont été inclus (le détail du nombre d’inclusion par centre est en Appendice) mais 11 patients ont été exclus de l’étude car ils n’avaient pas de critères d’hémorragie grave sous AVK (Fig. 1). L’analyse a donc porté sur 822 patients, dont 262 (32 %) dans le sous- groupe. La mortalité à J7 a été colligée pour l’ensemble des patients inclus. Les caractéristiques de la population totale et du sous-groupe HIC sont présentées dans le Tableau 1. Cent-dix patients (13 %) sont décédés durant les 7 jours suivant l’admission, dont 86 HIC, ce qui représente 10 % de la population totale et 33 % du sous-groupe HIC. La mortalité du sous-groupe HIC représente 78 % des décès de l’ensemble des patients inclus (Tableau 1).
Les CCP ont été utilisés chez 509 patients (62 %), aux posologies recommandées (≥ 20 IU/kg) pour 379 (46 %) patients. L’administration de PFC a concerné 27 patients (3 %) dont 2 HIC. La vitamine K a été administrée chez 583 patients (71 %), aux doses recommandées (≥5 mg) pour 531 patients (65 %). L’administration conjointe, aux doses recommandées, de CCP et vitamine K a été réalisée chez 336 patients (41 %). Pour 15 patients, il n’était pas possible d’évaluer les doses administrées (pas de poids du patient colligé) et deux experts ont statué sur 13 cas (80 % d’agré- ment avec un scoreκde 0,60). Au total, le traitement était considéré comme conforme aux recommandations (GC- CCP-K) pour 313 patients (38 %).
Les valeurs d’INR à l’admission sont illustrées Figures 2, 3.
Un INR post-réversion a été réalisé pour 417 patients (51 %). Toutefois, 61 patients (7 %) ont eu une mesure d’INR dans l’heure et 225 (27 %) dans les 6 h suivant l’administration de CCP. La proportion de patients avec un INR post-réversion ≤ 1,5 était plus importante dans le groupe GC-PCC-K. Aucun patient n’a reçu de dose complé- mentaire de CCP après un INR post-réversion > 1,5.
Fig. 1 Organigramme de l’étude. HIC : hémorragie intracrânienne
Tableau 1 Caractéristiques des patients.
Variables Population totale
(N= 822)
Vivants (N= 712)
Décédés (N= 110)
P
Âge (années)
≤65 66–75
>76–85
> 85
77 ± 11 129 (16%) 144 (17%) 368 (45%) 181 (22%)
77 ± 11 119 (17%) 131 (18%) 310 (44%) 152 (21%)
80 ± 9 10 (9%) 13 (12%) 58 (53%) 29 (26%)
0,020 0,033
Homme Femme
468 (57%) 354 (43%)
408 (57%) 304 (43%)
60 (55%) 50 (45%)
0,59 Type de traitement par AVK
Fluindione Acenocoumarol Warfarin
Données manquantes
631 (77%) 99 (12%) 85 (10%) 7
535 (75%) 91 (13%) 80 (11%) 6
96 (87%) 8 (7%) 5 (5%) 1
0,005 0,098 0,032 Indication du traitement par AVK*
Fibrillation auriculaire Maladie thromboembolique Valve cardiaque
Autres
555 (68%) 156 (19%) 102 (12%) 79 (10%)
470 (66%) 143 (20%) 89 (13%) 66 (9%)
85 (78%) 13 (12%) 13 (12%) 13 (12%)
0,013 0,043 0,85 0,39 Antériorité du traitement par AVK
< 1 an 1–5 ans
> 5 ans
Données manquantes
137 (17%) 236 (30%) 426 (53%) 23
124 (18%) 207 (30%) 367 (52%) 14
13 (13%) 29 (29%) 59 (58%) 9
0,22 0,85 0,27 Antiagrégant plaquettaire**
Aspirine Clopidogrel
Données manquantes
153 (19%) 125 (15%) 34 (4%) 1
132 (19%) 107 (15%) 31 (4%) 1
21 (19%) 18 (16%) 3 (3%) 0
0,89 0,69 0,69 Antécédents d’hémorragie grave sous AVK **
Données manquantes
103 (13%) 10
93 (13%) 3
10 (10%) 7
0,33 Type d’hémorragie
Intracérébrale Gastro-intestinal Muscle profond
>Autres ***
Données manquantes
262 (32%) 264 (32%) 107 (13%) 189 (23%) 0
176 (25%) 253 (36%) 103 (15%) 180 (25%) 0
86 (78%) 11 (10%) 4 (4%) 9 (8%) 0
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001 PAS (mmHg)
Hypertension > 140 mmHg Normotension 90–140 mmHg Hypotension < 90 mmHg Données manquantes
135 ± 36 334 (41%) 411 (50%) 74 (9%) 3
131 ± 33 263 (37%) 386 (54%) 62 (9%) 1
154 ± 47 71 (66%) 25 (23%) 12 (11%) 2
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001 GCS
GCS
> 13 9–13
≤8
Données manquantes
15 [15-15]
684 (84%) 65 (8%) 64 (8%) 9
15 [15-15]
648 (92%) 45 (6%) 12 (2%) 7
9 [4-15]
36 (33%) 20 (19%) 52 (48%) 2
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001 INR à l’admission
Normal (≤1,5)
4,7 ± 3,4 45 (5%)
4,7 ± 3,5 40 (6%)
4,4 ± 2,7 5 (5%)
0,24 0,38 (Suite page suivante)
En analyse multivariée, la mortalité à J7 était plus impor- tante en cas de non-respect des recommandations dans la population totale (OR = 2,15 [1,20-3,88] ;P= 0,011) et dans le sous-groupe HIC (OR = 3,23 [1,53-6,79] ;P = 0,002) (Tableau 2). L’analyse par bootstrap retrouve une majoration de la mortalité par 2,50 (OR 2,44 [1,09-5,74]) après non- respect des recommandations. L’optimisme comparant bootstarp au résultat observé est donc de 0,24.
Durant les 7 premiers jours après l’admission, dix événe- ments thromboemboliques associés à cinq décès ont été col- ligés : embolie pulmonaire (n= 5), ischémie cérébrale ou coronaire (n= 3), thrombose veineuse (n= 1), thrombose artérielle périphérique (n= 1). Une récidive hémorragique grave a été notée chez 83 patients (11 %) avec quatre décès dont 14 patients et deux décès pour le sous-groupe HIC.
Discussion
Il s’agit de la première étude qui montre que le suivi des recommandations pour l’administration de CCP et de de vitamine K dans les 8 h suivant l’admission des patients pour une hémorragie grave sous AVK (GC-CCP-K), permet de réduire par deux la mortalité précoce (OR = 2,2 [1-3, 9] ;p
= 0,011). La mortalité des HIC a été rapportée aux alentours de 20-30 % chez les patients non-anticoagulés et 40-60 % chez les patients sous AVK [5,18]. Dans notre étude, GC-
CCP-K était associé à une diminution par trois de la morta- lité observée dans le sous-groupe HIC (OR = 3,2 [1,5-6,8] ;p
= 0,002), suggérant que l’administration de CCP et vitamine K aux doses recommandées, dans les 8 h suivant l’admission des patients, permet de réduire la mortalité de ces patients à des niveaux comparables aux patients sans anticoagulants.
Le faible taux de mortalité observé (4 %) dans les autres situations hémorragiques nous oblige à plus de prudence dans nos conclusions chez ces patients par manque de puis- sance statistique. L’hypotension artérielle était associée à une mortalité accrue dans la population générale mais pas pour les HIC. Le GCS était fortement corrélé à la mortalité.
La prévalence des hémorragies sous AVK, intracérébrales en particulier, corrélée au vieillissement de la population, aug- mente à travers le monde [1,5]. Dans notre étude, l’âge médian est de 80 ans, illustrant bien cette évolution démo- graphique. Cependant, nous ne trouvons pas de corrélation significative entre âge et mortalité.
Un traitement de réversion de l’hémostase conforme aux recommandations et un délai de traitement minimal sont les deux conditions pour améliorer le pronostic. Pour obtenir un INR≤1,5, les industries du médicament préconisent d’adap- ter les doses de CCP à la valeur de l’INR d’admission. Il n’existe pas de rationnel scientifique à ces préconisations.
Il a été démontré que la valeur de l’INR ne suivait pas une courbe dose-réponse linéaire et que pour une valeur d’INR identique, les taux de facteurs de la coagulation variait d’un Tableau 1(suite)
Variables Population totale
(N= 822)
Vivants (N= 712)
Décédés (N= 110)
P
Thérapeutique (> 1,5–4) Supra-thérapeutique (> 4) Données manquantes
394 (48%) 345 (42%) 38 (5%)
341 (48%) 300 (42%) 31 (4%)
53 (48%) 45 (41%) 7 (6%) CPP et vitamine K administrés
Non-respect des recommandations Rang 0
Rang 1 Rang 2
Respect des recommandations Rang 3
Rang 4
Non-respect recommandations (Rangs 0+1+2) Respect des recommandations (Rangs 3+4)
361 (44%) 103 (13%) 34 (4%) 90 (11%) 217 (26%) 509 (62%) 313 (38%)
299 (42%) 92 (13%) 32 (5%) 85 (12%) 190 (27%) 432 (61%) 280 (39%)
62 (56%) 11 (10%) 2 (2%) 5 (5%) 27 (25%) 77 (70%) 33 (30%)
0,06 0,06
Les données sont en moyenne ± écart-type, médiane [25th–75thpercentiles], ou nombre (pourcentage).Pest donné en comparaison entre les vivants et les décédés à J7.INRinternational normalized ratio,PASpression artérielle systolique,GCSGlasgow coma score AVKanti-vitamine K * La somme est > 100% car deux indications peuvent être retenues pour un même patient ** Patients sans anti- agrégants plaquettaires ou antécédents d’hémorragie grave sont déduits des résultats ***“Autres”types inclus hémopéricarde (N= 1), hémothorax (N= 15), abord vasculaire (N= 4), procédures invasives urgentes (N= 126), état de choc ou transfusion pour épistaxis (N
= 55), hématurie (N= 34) ou blessure du scalp (N= 4).
patient à l’autre [19,20]. Par ailleurs, le délai d’obtention d’un INR, en l’absence d’un outil de biologie délocalisé per- mettant le dosage immédiat d’un INR capillaire, est une perte de temps potentiellement dommageable pour le patient.
Sur la base d’études antérieures chez les patients sous AVK et victimes d’une HIC, qui montraient qu’une dose probabi- liste unique injectée en bolus intraveineux permettait d’obte- nir un INR≤1,5, les recommandations françaises, dans un souci de gain de temps, ont proposé d’utiliser la dose proba- biliste de 25 UI/kg de facteurs IX (1 ml/kg avec les CCP 4 facteurs disponibles) lorsque l’INR d’admission n’était pas immédiatement disponible, et d’y adjoindre systémati- quement 10 mg de vitamine K [9,10]. L’usage d’une dose probabiliste n’est pas encore devenu la règle ; dans notre étude seulement 205 patients (25 %) ont reçu une dose de 25 UI/kg. L’importance du contrôle de l’efficacité des CCP puis de la vitamine K par un INR post réversion (dans les 30 min) puis un INR H6 a été très fortement mis en avant par les recommandations [10]. Notre étude montre que ce contrôle de réversion est très insuffisamment réalisé. Moins de 7 % des INR post-réversion sont effectués dans l’heure suivant l’administration de CCP, soulignant la nécessité de renforcer l’adhérence aux recommandations. La rareté du
contrôle d’INR post-réversion immédiat est possiblement lié au fait que le patient, une fois la réversion réalisée, ne reste pas au sein du service des urgences. Toutefois, la moitié des patients n’auront aucun INR dans les 6 premières heures.
Dans notre étude, la mesure d’un INR capillaire n’a jamais été utilisée. L’adoption de cette technique pourrait peut-être permettre d’augmenter la fréquence de mesure de l’INR post-réversion immédiat.
Le délai entre la survenue d’une hémorragie grave sous AVK et la correction de l’hémostase est un critère majeur pour évaluer l’impact pronostic du traitement. Lors d’une HIC, le volume de l’hématome augmente en fonction du temps, en particulier le premier jour suivant l’admission, en l’absence de correction des facteurs de coagulation [21].
Sans surprise, il a été montré qu’au-delà des 8 h suivant l’admission, une réversion de la coagulation ne modifie pas le pronostic de ces patients [5]. Sur la base de ces études, nous avons choisi le délai de 8 h pour définir le délai optimal de traitement et considérer qu’au-delà de ce délai une cor- rection de l’hémostase était trop tardive.
La crainte de l’accident thrombotique est probablement une des raisons qui font que la correction en urgence de l’hémostase n’est pas systématiquement réalisée, en Fig. 2 INR à l’admission de l’ensemble de la population. La plupart des patients se présente à l’admission avec un INR en zone théra- peutique au moment de l’hémorragie grave (INR entre 1,5 et4). NR : international normalized ratio
particulier avec une dose probabiliste non adaptée à l’INR initial. Il est à noter que dans notre étude, seulement 6 % des patients avaient un INR normal (≤ 1,5) à l’admission. La mortalité globale des patients (n= 110, 13 %) a été rapportée à l’hémorragie principalement, y compris dans les situations à haut risque thrombotique, avec seulement 5 décès (0,6 %) en rapport avec une complication thromboembolique [22].
Cela donne un bon exemple de la balance risque/bénéfice et indique très clairement que la priorité du traitement d’une hémorragie grave sous AVK, doit être à la correction en urgence de l’hémostase dès le diagnostic d’hémorragie réalisé.
Notre étude présente des limites qu’il nous faut discuter.
Premièrement, nous nous sommes limités à la mortalité pré- coce des 7 premiers jours car nous considérons qu’il s’agit de la période la plus critique à même de relier directement le décès à l’hémorragie, y compris pour les HIC [23]. Dans une étude comparant mortalité des HIC de patients sous AVK et sans AVK, Huhtakangas et al. [3] ont observé qu’un double- ment de la mortalité des patients sous AVK n’existait que durant la première semaine après l’HIC. Après 7 jours, les courbes de mortalité étaient identiques [3]. C’est pourquoi, nous avons considéré que les complications liées au terrain
du patient interféraient trop avec la mortalité à 30 jours pour pouvoir être un reflet précis de l’efficacité pronostique de GC-PCC-K. Deuxièmement, nous n’avons pas exclu les patients pour lesquels une limitation de soins avait été déci- dée. Cette situation n’est pas rare dans une population âgée et victime de lésions neurologiques (HIC). Prises dans l’ur- gence, ces décisions sont souvent discutables et se compa- rent souvent à des prophéties auto-réalisatrices où le simple fait de partager le sentiment que le patient va mourir favorise cette issue [24]. Dans une étude observationnelle comme la nôtre, réalisée dans les services des urgences, il ne nous a pas été possible d’identifier précisément les processus cliniques de limitation de soins et les décisions explicites ou implicites prises en rapport.
Il est intéressant de considérer que 41 % des patients ont reçu une dose recommandée de CCP et vitamime K, et seu- lement 38 % dans les 8 premières heures suivant leur admis- sion. Ces résultats sont similaires à ceux publiés dans d’au- tres études [17]. Une étude observationnelle française, conduite dans 33 hôpitaux durant deux années (2008- 2011), montrait les mêmes difficultés à obtenir une adhésion correcte aux recommandations pour la prise en charge des hémorragies graves sous AVK [25]. L’absence d’INR post Fig. 3 INR à l’admission du sous-groupe HIC. La plupart des patients se présente à l’admission avec un INR en zone thérapeutique au moment de l’hémorragie grave (INR entre 1,5 ey 4). NR : international normalized ratio
réversion pour plus des 2/3 des patients est inquiétante. Si 27 % des patients ont bénéficié d’une mesure d’INR dans les 6 h, très peu ont eu un INR dans l’heure. Il apparaît néces- saire de faire un effort majeur pour améliorer le niveau de suivi des recommandations. Il apparaît également nécessaire de renforcer les recommandations en y intégrant un délai de moins de 8 h pour administrer les CCP et vitamine K.
En conclusion, chez les patients sous AVK présentant une hémorragie grave, le respect des doses recommandées de CCP et de vitamine K administrées pour reverser l’anticoa- gulation diminue significativement la mortalité. Ce résultat est particulièrement vrai pour les patients avec une HIC où l’on constate une diminution par 3 de la mortalité après réversion appropriée. Ce résultat est démontré seulement si la réversion a lieu dans un délai de 8 h après admission.
Seulement 38 % de la population observée bénéficie de ce traitement conforme aux recommandations, indiquant l’im- portance d’augmenter l’adhérence à ces recommandations.
Appendice
Comité scientifique et investigateurs de l’étude EPAHK (Evaluation pronostique de l’antagonisation
des hémorragies graves sous AVK) Comité scientifique
Pr. Bruno Riou, Pr. Charles-Marc Samama, Pr. Karim Taza- rourte, Dr. Benjamin Tremey, Pr. Eric Vicaut, Dr. Bernard Vigué
Analyse statistique
Philippe Richardot (Advanced Drug Development Service, Montpellier, France).
Tableau 2 Analyse multivariée des facteurs prédictifs de mortalité précoce (J7).
Variable Tous patients (N= 822) HIC (N= 262)
N OR [95% IC] P N OR [95% IC] P
Type d’hémorragie
« Autres »*
Gastro-intestinale Muscle profond HIC
822 189 264 107 262
1,0
0,61 [0,22-1,70]
0,51 [0,14-1,93]
5,05 [1,97-12,94]
NS NS
< 0,001 Âge (ans)
≤65 ans 66–75 76–85
>85
822 129 144 368 181
1,0
1,01 [0,35-2,93]
1,67 [0,68-4,10]
2,21 [0,84-5,77]
NS NS NS
262 34 47 122 59
1,0
2,32 [0,57-9,47]
2,71 [0,78-9,34]
3,79 [1,01-14,26]
NS NS 0,049 INR à l’admission
≤1,5 Pas d’INR
> 1,5–4
> 4
822 45 38 394 345
1,0
0,76 [0,12-4,71]
1,12 [0,33-3,80]
1,36 [0,38-4,87]
NS NS NS
262 17 13 162 70
1,0
1,01 [0,11-9,71]
1,40 [0,32-6,19]
1,56 [0,31-7,81]
NS NS NS GCS score
>13 9–13
≤8
813 684 65 64
1,0
3,67 [1,80-7,51]
30,35 [13,43-68,61]
<0,001
<0,001 261 149 51 61
1,0
4,23 [1,87-9,53]
39,81 [15,70- 100,91]
< 0,001
< 0,001 PAS
90–140 mmHg
< 90 mmHg
> 140 mmHg
819 411 74 334
1,0
7,91 [3,06-20,44]
1,15 [0,58-2,28]
< 0,001 NS
262 64 3 195
1,0
0,67 [0,01-33,01]
1,29 [0,55-3,06]
NS NS Réversion AVK
Respect recommandations Non-respect recommandations
82 313 509
1,0
2,15 [1,20-3,88]
0,011
262 116 146
1,0
3,23 [1,53–6,79]
0,002 Test Hosmer–Lemeshow :
χ2=0,99 c-index = 0,89
Test Hosmer–Lemeshow : χ2=0,52 c- index = 0,86
Investigateurs
Les principaux investigateurs locaux et les centres partici- pants (service des Urgences) sont présentés suivant le nom- bre décroissant de patients inclus dans l’étude :
Pr. L.-M. Joly, CHU Charles Nicolle, 76000 Rouen (83 patients) ; Pr. T. Desmettre, CHU Jean Minjoz, 25030 Besançon (69 patients) ; Dr L. Soulat, CH, 36019 Chateau- roux (65 patients) ; Pr. J. Schmidt, CHU Gabriel Montpied, 63003 Clermont-Ferrand (64 patients) ; Pr. F. Adnet, CHU Avicenne, AP–HP, 93009 Bobigny (45 patients) ; Dr P.
Taboulet, CHU Saint Louis, AP–HP, 75010 Paris (38 patients) ; Dr C. Beril-Vallejo, CHU Dupuytren, 87402 Limoges (36 patients) ; Dr D. Emmanuelle, CH Melun, 77000 Melun (35 patients) ; Dr M. Sebbane, CHU Hôpital Lapeyronie, 34090 Montpellier (33 patients) ; Dr F. Braun, Hôpital Bon Secours, 57038 Metz (27 patients) ; Dr L. Ber- trand, CHG de Montauban, 82013 Montauban (25 patients) ; Dr J. Choukroun, CH du Mans, 72037 Le Mans, (23 patients) ; Pr. B. Renaud, CHU Henri Mondor, AP–HP, 94000 Créteil (20 patients) ; Dr S. Delerme, CHU Pitié-Salp êtrière, AP–HP, 75013 Paris (20 patients) ; Pr. J. Bouget, CHU Pontchaillou, 35033 Rennes, (20 patients) ; Pr. P.-M.
Roy, CHU d’Angers, 49933 Angers (17 patients) ; Dr A.
Lucas Amichi, Hôpital Antoine Béclère, AP–HP, 92141 Cla- mart (17 patients) ; Pr. F. Carpentier, CHU Grenoble–Hôpi- tal Nord, 36000 Grenoble (15 patients) ; Dr D. Honnart, CHU–Hôpital général, 21033 Dijon (14 patients) ; Pr. C.
Ammirati, CHU Amiens – Hôpital Nord, 80054 Amiens (14 patients) ; Dr. C. Legall, CH Victor Dupouy, 95107 Argenteuil (14 patients) ; Pr. J.-S. David, CHU Lyon Sud, 69007 Pierre-Benite (13 patients) ; Dr F. Lecomte, CHU Cochin, AP–HP, 75014 Paris (13 patients) ; Dr D. El Kouri, CHU – Hôtel Dieu, 44093 Nantes (11 patients) ; Dr J.
Depret-Vassal, CHU Bicêtre, AP–HP, 94275 Le Kremlin Bicêtre (10 patients) ; Pr. E. Wiel, CHRU de Lille, 59000 Lille (10 patients) ; Pr. J-E. de La Coussaye, CHU Carré- meau, 30029 Nimes (10 patients) ; Dr. S. Fernandez, CHU Purpan, 31059 Toulouse (9 patients) ; Dr. J. Remize, CH de Brive, 19100 Brive, (8 patients) ; Dr. E. Hinglais, Hôpital Tenon, AP–HP, 75020 Paris (6 patients) ; Dr. A. Genty, CHU Edouard Herriot, 69437 Lyon (6 patients) ; Dr. D.
Epain, CHG Lagny, 77405 Lagny-sur-Marne (5 patients) ; Dr M. Raphaël, CHG, 93370 Montfermeil (5 patients) ; Dr.
B. Goulesque, Hôpital Emile Muller, 68100 Mulhouse (5 patients) ; Dr. C. Dejou, CH, 15002 Aurillac (5 patients) ; Dr. L. Lavagna-Perez, CHU Beaujon, AP–HP, 92110 Clichy (4 patients) ; Dr. E. Duret, Hôpital Saint Nicolas, 55107 Ver- dun (4 patients) ; Dr. M. Gundesli, Hôpital Central, 54035 Nancy (4 patients) ; Dr. H. Moussouni, CH de Tourcoing, 59200 Tourcoing (3 patients) ; Pr. D. Pateron, CHU Saint Antoine, AP–HP, 75012 Paris (2 patients) ; Dr. P. Miroux, CHG, 60200 Compiègne (2 patients) ; Dr. P. Deschamps,
CHG Pontoise 95300 Pontoise (2 patients) ; Dr. C. Chassai- gnon, CHG, 93143 Bondy (1 patient) ; Dr. A. Delahaye, CHG, 12000 Rodez (1 patient).
Liens d’intérêtsK. Tazarourte a reçu des honoraires comme consultant de Sanofi, Lilly et LFB. B. Riou a reçu des hono- raires comme consultant de Sanofi, GlaxoSmithKline, Ther- moFisher, Octapharma, Sangart et LFB. B. Tremey a reçu des honoraires comme consultant de LFB. C.-M. Samama a reçu des fonds pour des travaux et études de NovoNordisk, CSL Behring et LFB, et des honoraires comme consultant de CSL Behring et LFB. E. Vicaut a reçu des fonds pour tra- vaux, études et des honoraires de Pfizer, Eli Lilly, Sanofi, Abbott, Fresenius, Stallergene, Boehringer Ingelheim, Merk et LFB. B. Vigué a reçu des honoraires comme consultant de ThermoFisher, CSL Behring, Octapharma et LFB.
Rôle du laboratoire promoteur de l’étude :Le promoteur (LFB Biomédicament, Les Ulis, France) a eu un rôle dans la conduite de l’étude et dans le recueil des données mais n’a pas été impliqué dans la conception de l’étude, l’analyse des résultats, l’écriture et les décisions de soumission de la publi- cation. Les auteurs ont eu accès à toutes les variables recueil- lies de l’étude et sont responsables des décisions finales pour la soumission de la publication du manuscrit.
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