Article pp.307-313 du Vol.4 n°5 (2014)

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MISE AU POINT /UPDATE

Hypothermie thérapeutique. Le contrôle thermique est aussi important que la baisse de température

Therapeutic Hypothermia. Thermoregulation is as Important as Lowering the Temperature

R. Briot · M. Maignan · G. Debaty

Reçu le 24 décembre 2013 ; accepté le 24 mai 2014

RésuméLe contrôle ciblé de la température, après arrêt cardiaque (AC) extra-hospitalier et restauration d’une circulation spontanée (RACS), a prouvé son efficacité pour la pré- vention des lésions post-anoxiques. Les sites de mesures fiables sont le nasopharynx (pré-hospitalier) et la vessie (intra-hospitalier). Un monitorage précis est nécessaire pour s’assurer de la baisse de la température corporelle jusqu’à la température cible, en évitant toutefois un refroidissement excessif (overcooling). La température actuellement recom- mandée est entre 32 et 34 °C, mais des données récentes suggèrent qu’un contrôle précis à 36 °C apporte les mêmes bénéfices qu’une cible de 33 °C. Parmi les différentes méthodes de refroidissement existantes, les systèmes auto- matisés permettent de limiter le temps passé en dehors de la cible de température, mais aucune n’a pour l’instant montré de supériorité en termes de gain de mortalité et séquelles neurologique. Débuter le refroidissement par perfusion de sérum salé dès la phase pré-hospitalière après RACS, n’apporte pas de bénéfice, voire augmente le taux d’œdèmes pulmonaires et le nombre de ré-arrêts cardiaques. La surveillance de la sédation, de l’hémodynamique et des paramètres biologiques est capitale. Le doppler transcrânien bilatéral et l’EEG sont des éléments de monitorage cérébral qui doivent être répétés. Le réchauffement spontané débute entre la 24^eet la 48^eheure. Il doit être progressif et la tem- pérature corporelle doit s’élever de 0,25 °C/h à 0,5 °C/h. Il faut anticiper et limiter le rebond hyperthermique provoqué par les phénomènes inflammatoires de l’ischémie- reperfusion qui aggravent le pronostic des patients. Au final le contrôle ciblé de la thermorégulation, évitant les périodes

d’overcooling et les rebonds hyperthermiques, semble au moins aussi important qu’une baisse importante de la tempé- rature corporelle pour la prévention des lésions post- anoxiques après un AC.

Mots clésHypothermie thérapeutique · Contrôle ciblé de température · Arrêt cardiaque · Anoxie cérébrale · Ischémie- reperfusion

Abstract Target control of temperature after an out- of-hospital cardiac arrest and restoration of spontaneous circulation (ROCS) has proved its efficacy for the prevention of post-anoxic injuries. Reliable measure sites of temperature are nasopharynx (pre-hospital management) and bladder (intra-hospital management). A precise temperature monitoring is necessary to verify the core cooling below the target while avoiding an excessive drop in temperature (overcooling). Recommended temperature is, at that time, between 32°C and 34°C, but recent data suggest that a target of 36°C has the same benefit similar to a target of 33°C.

Among the different methods of cooling, automatized sys- tems allow limiting the time out of the target; but none of these devices have, at that time, proved its superiority in terms of mortality or neurological outcomes. Starting the core cooling during the pre-hospital phase after ROSC does not improve outcomes; moreover, it increases the rate of pulmonary edemas and the number of rearrests in the field. It is very important to monitor carefully the sedation, the hemo- dynamics, and the biological parameters. Bilateral transcra- nial doppler and repeated electroencephalogram (EEG) are required for cerebral surveillance. The spontaneous rewarming is started between the 24th and the 48th hours. It must be progressive and the temperature should elevate between 0.25°C/h and 0.5°C/h. Hyperthermic rebound must be anti- cipated and limited. This phenomenon is due to inflammatory process post ischemia-reperfusion and aggravates patient prognosis. Finally, target-controlled thermoregulation, avoiding overcooling and hyperthermic periods, seems

R. Briot (*) · M. Maignan · G. Debaty Pôle urgences médecine aiguë, CHU Grenoble, F-38043 Grenoble cedex 09, France

e-mail : rbriot@chu-grenoble.fr

Laboratoire TIMC-PRETA, UMR CNRS 5525, université Joseph-Fourrier, Grenoble-I, France DOI 10.1007/s13341-014-0453-z

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at least as important as the level of core cooling for the prevention of post-anoxic injuries after cardiac arrest.

KeywordsTherapeutic hypothermia · Targeted temperature management · Cardiac arrest · Cerebral anoxia · Ischemia- reperfusion

Introduction

L’application d’une hypothermie modérée a prouvé son effi- cacité pour la prévention des lésions secondaires à une hypoxie. L’hypothermie diminue les lésions inflammatoires qui se développent lors de la recirculation sanguine après une ischémie prolongée comme après un arrêt cardiaque. En effet la réoxygénation tissulaire initie des cascades biochimiques produisant des radicaux libres à l’origine de dommages oxy- datifs [1]. Ces altérations cellulaires sont à l’origine de troubles de la perméabilité capillaire entraînant unœdème tissulaire majorant encore les troubles ischémiques et la mort cellulaire. L’hypothermie diminue le métabolisme (notamment cérébral) incluant une réduction de la consommation d’oxygène et de l’utilisation d’ATP [2,3] et limitant l’apop- tose cellulaire post-ischémique [3,4].

Les premières grandes études cliniques ont été publiées il y a un peu plus de dix ans [5,6] confirmant l’intérêt de cette stratégie thérapeutique dans la prévention des lésions d’ischémie-reperfusion cérébrales après un arrêt cardiaque.

Les recommandations actuellement en vigueur, émises par les principales sociétés savantes [7,8], préconisent une tem- pérature cible entre 32 °C et 34 °C pour les arrêts cardiaques (AC) extra-hospitaliers. Les patients présentant un rythme choquable à la prise en charge initiale (fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire) et toujours inconscients après restauration d’une circulation spontanée (RACS) tirent clairement bénéfice d’un refroidissement [9]. Le bénéfice est moins évident pour les patients en asystole (rythmes non choquables) pour lesquels les études cliniques peinent à montrer une modification du pronostic par l’hypothermie.

L’hypoxie néonatale [10] et le traumatisme crânien grave sont également des indications d’hypothermie modérée. Les niveaux de preuve cliniques sont toutefois moins clairs et les températures cibles recommandées un peu plus élevées (33– 35 °C) [11]. D’autres pathologies, comme les accidents vas- culaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques, les méningites, le sepsis grave, l’infarctus du myocarde, voire le choc hémorragique, pourraient à terme, bénéficier de tel- les stratégies de refroidissement après validation par de essais cliniques rigoureux.

Le but de cet article est de faire un point d’actualité sur les objectifs d’une hypothermie thérapeutique au décours d’un AC extrahospitalier récupéré.

Sites de mesure

La température doit être mesurée au niveau central afin de refléter le plus possible la température du cerveau. Une mesure cutanée ou axillaire est donc à proscrire. La mesure de température centrale de référence est l’artère pulmonaire grâce à une thermistance placée à l’extrémité du cathéter artériel pulmonaire [12]. La mise en place de ce cathéter est invasive et source de possibles complications. En pra- tique, il est peu utilisé lors de la réanimation d’un arrêt cardiaque pré-hospitalier. La pertinence de différents sites de mesures alternatifs à l’artère pulmonaire a été étudiée en détail dans le contexte d’une hypothermie profonde lors de la mise enœuvre d’une circulation extra corporelle (CEC) en chirurgie cardiaque [13]. Dans le contexte particulier d’une hypothermie modérée thérapeutique post AC, Hasper et al.

[14] ont montré une bonne corrélation entre-elles des mesu- resœsophagiennes vésicales et tympaniques. Dans le même contexte, mais de manière un peu plus précise, Shin et al.

[15] ont comparé des mesures de température vésicales, rec- tales et tympaniques entre-elles et à la température centrale de référence dans l’artère pulmonaire. Ces mesures ont été faites au trois temps de la procédure : induction de l’hypothermie, surveillance et réchauffement. La température rec- tale présentait une mauvaise corrélation avec l’artère pulmonaire et les autres sites. La température tympanique était significativement plus basse que la température de l’artère pulmonaire et que les autres sites. Seule la mesure de tempé- rature vésicale montrait une fiabilité satisfaisante comparée à l’artère pulmonaire. Toutefois la température vésicale peut être modifiée par l’état de choc et l’oligurie consécutifs à l’AC. En pré-hospitalier, cette mesure de température vési- cale est peu appropriée. Avant la mise en place d’une sonde vésicale, une mesure de température naso-pharyngée peut être proposée. En effet la température naso-pharyngée a montré, au cours de l’hypothermie modérée thérapeutique, une fiabilité satisfaisante et une bonne corrélation avec l’ar- tère pulmonaire et la température vésicale [16]. Une mesure oesophagienne est aussi possible et fiable en pré-hospitalier.

Cible de température

Le monitorage de la température doit permettre un contrôle thermique, notamment pendant les phases de transition (refroidissement et réchauffement). Les recommandations internationales sont fondées sur les résultats des premières études cliniques randomisées, publiées en 2002 [5,6]

démontrant l’efficacité d’une hypothermie thérapeutique modérée, avec une température cible comprise entre 32 °C et 34 °C, comparativement à une stratégie de réanimation classique. Des travaux récents ont comparé l’efficacité sur la mortalité et sur les séquelles neurologiques de différentes

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cibles de température. Sur une petite série de 26 patients en AC avec rythme choquable, Lopez-de-Sa et al. [17] suggé- raient qu’une température de 32 °C était bénéfique en terme de survie sans séquelle à six mois. Cependant, dans cette étude, parmi les 13 patients du groupe 32 °C, 7 patients sur 13 avaient présenté des bradycardies sévères lors du refroidissement par perfusion intra-veineuse de sérum froid (vs 2/13 dans le groupe 34 °C). De façon très contrastée, une étude a été récemment publiée, portant sur plus de 900 patients post AC, randomisés en deux groupes avec une température cible respectivement de 33 °Cversus36 ° C [18]. Cet essai clinique n’a montré aucune différence entre les deux niveaux de cibles de température (33 °C ou 36 °C) que ce soit en terme de mortalité ou de score neurologique défavorable (score CPC défavorable : égal ou supérieur à 3) (Tableau 1). Dans les deux études cliniques princeps de 2002 [5,6] les patients du groupe normothermique ne bénéficiaient pas d’un contrôle thermique serré, alors que dans cette étude de Nielsen et al. les patients de chaque groupe étaient soumis à un monitorage étroit de la température en dessous de 37 ° C, expliquant peut-être l’absence de différence significative entre des groupes par ailleurs « bien surveillés » dans leur thermorégulation. Au final, ces constatations, sans remettre en question le bienfondé d’une hypothermie modérée et du contrôle thermique lui-même, questionnent néanmoins le clinicien sur le niveau d’hypothermie modéré à appliquer à un patient après un AC.

Le temps passé en dehors de la température cible est un facteur important pour le pronostic des patients. Dans près d’un tiers des cas le refroidissement est insuffisant et les patients ne descendent pas jusqu’à la température prévue.

Ricome et al. [19] ont montré un échec de refroidissement chez près d’un tiers des patients refroidis par un système externe. Le risque d’échec était majoré en cas d’obésité ou de température initiale élevée. Le refroidissement peut aussi être excessif et exposer le patient au risque « d’overcooling ».

Merchant et al. [20] ont montré que 63 % des patients refroidis après un AC avec des dispositifs externes présentaient, pendant plus d’une heure, une température < à 32 °C dans les

vingt-quatre premières heures de prise en charge. Le nombre de survivants était plus élevé chez les patients chez qui un

« overcooling » avait pu être évité. Le refroidissement externe expose particulièrement les patients du fait de l’iner- tie engendrée par cette technique. Il recommandé de suspen- dre le refroidissement une fois atteinte la température de 34 ° C puis de descendre éventuellement plus bas par paliers.

Méthodes de refroidissement et de contrôle thermique

Les dispositifs d’ajustements automatisés de la température semblent réduire ce risque d’overcooling, mais Jarrah et al.

[21] retrouvaient néanmoins 17 % de patients « hors cible » pendant plus d’une heure, sur 69 cas traités par un système de refroidissement cutané automatiquement ajusté à la tem- pérature corporelle. La perfusion de deux litres de sérum froid à 4 °C permet d’obtenir un refroidissement rapide, voire de débuter le refroidissement en pré-hospitalier [22].

Malgré tout ce remplissage rapide n’est pas possible pour tous les patients après un AC, du fait du risque de surcharge volémique et d’œdème pulmonaire.

Divers autres systèmes de refroidissement sont actuellement commercialisés : canules intravasculaires [23], veste ou cagoule refroidissante [24], évaporation d’un gaz froid dans les fosses nasales [25]. La supériorité, en termes de mortalité, d’une technique intravasculaire comparée à un contrôle thermique de surface n’a pas encore été démontrée [26]. L’efficacité et le bénéfice de ces différents systèmes nécessite d’être évalué plus précisément.

Vitesse de refroidissement

Les recommandations préconisent de débuter le refroidissement et d’atteindre la température cible le plus rapidement possible. Expérimentalement, l’obtention d’une hypothermie très précoce a montré un bénéfice potentiel et terme de

Tableau 1 Comparaison d’une cible de température à 33 °C versus 36 °C. Adapté de Nielsen et al. [18].

Groupe 33 °C n= 473

Groupe 36 °C n= 466

Risque Relatif [IC 95 %]

Valeur de P

Décès 235 (50 %) 225 (48 %) 1,06 [0,89–1,28] 0,51

Séquelles neurologiques graves

Score CPC = 3 à 5

251 (54 %) 242 (47 %) 1,02 [0,88–1,16] 0,78

Comparaison de l’évolution clinique de deux groupes de patients refroidis pendant 36 heures selon deux stratégies différentes de contrôle thermique (33°C versus36°C), en post arrêt cardiaque, après récupération d’une circulation spontanée. Le score CPC (Cerebral Performance Category) évalue les séquelles neurologiques d’un coma post-anoxique sur une échelle de 0 à 5.

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récupération neurologique et cardiaque [27]. En clinique, les résultats des séries publiés sont plus contrastés. Dans une série rétrospective de 172 patients, le risque de survenue de séquelles neurologiques augmentait significativement pour tout retard de cinq minutes dans le délai de mise enœuvre de la thérapeutique [28]. Le même risque neurologique augmentait pour tout retard de trente minutes dans l’obtention d’une température cible, établie entre 32 °C et 34 °C dans cette étude. A contrario, Haugk et al. [29] ont montré dans une étude rétrospective sur 588 dossiers post AC après RACS, que les malades qui avaient le score neurologique le plus défavorable à 6 mois, étaient ceux qui atteignaient le plus rapidement la température cible en début de refroidissement. Dans une série de 177 patients, Benz-Woerner et al.

[30] montraient que les patients qui décédaient à l’hôpital après RACS avaient une température à l’admission plus basse que les patients qui survivaient. Pendant l’été, à l’in- verse, les non-survivants arrivaient à l’hôpital avec une tem- pérature plus élevée que les survivants. Dans ces deux études la vitesse de refroidissement (nombre de degrés perdus par heure) n’est pas différente entre les groupes ; seule variait la température corporelle de départ des patients. Zeiner et al.

[31] ont montré chez 151 arrêts cardiaques récupérés, que les patients dont le pronostic neurologique était le plus favorable étaient ceux qui avaient spontanément la plus faible variation de température pendant les 48 premières heures.

Ces données suggèrent qu’une altération précoce de la thermo-régulation pronostique une évolution neurologique défavorable.

Refroidissement pré-hospitalier

L’intérêt de débuter très précocement le refroidissement, dès la phase pré-hospitalière, est actuellement débattu. L’intérêt d’induire très précocement une hypothermie au décours d’un arrêt cardiaque a été montré expérimentalement [27]. Clini-

quement, des études rétrospectives [32,33] suggéraient qu’un refroidissement par perfusion de sérum froid (4 °C) débuté avant l’admission à l’hôpital, voire pendant la réani- mation cardio-pulmonaire, augmentait les chances de RACS et de survie. Quelques études cliniques préliminaires ont montré la faisabilité de cette technique [34,35]. Deux pre- mières études cliniques, portant chacune sur une centaine de patients par groupe, n’avaient pas réussi à montrer l’effi- cacité d’un refroidissement débuté en préhospitalier, que ce soit pour des patients en rythme choquable [36] ou des patients en rythme non choquable [37]. Le Tableau 2 récapi- tule les études cliniques récentes sur ce sujet. En 2013 une étude prospective, randomisée, portant sur plus de 1300 AC [22], a montré que la mise en œuvre d’un refroidissement pré-hospitalier après récupération d’un rythme cardiaque ne permettait pas d’amélioration significative, ni sur la survie, ni sur les séquelles neurologiques (Tableau 3). Le groupe refroidit en pré-hospitalier présentait même plus d’œdèmes pulmonaires et un taux de ré-arrêt cardiaque plus important que le groupe refroidit à l’hôpital. Le refroidissement était initié en pré-hospitalier par une perfusion rapide de deux litres de sérum froid. En situation d’incompétence myocardique un tel apport hydrique peut éventuellement expliquer le taux plus élevé d’oedèmes pulmonaires dans le groupe

« froid ». Dans cette étude de Kim et al., le refroidissement était débuté après RACS et de manière protocolisée par des équipes paramédicales. L’intérêt d’un refroidissement pré- hospitalier initié par des équipes médicales est à l’étude dans plusieurs essais prospectifs randomisés pluricencentriques.

L’étude HITUPAC-BIO (ClinicalTrial : NCT00886184) pré- voit un refroidissement pendant l’arrêt cardiaque (perRCP) par perfusion de sérum froid. L’essai PRINCESS (Clinical- Trial : NCT01400373) est, quant à lui, un essai randomisé multicentrique européen testant une technique de refroidissement par voie intra-nasale. Les résultats de ces différents essais sont attendus pour préciser la place du refroidissement pré-hospitalier ainsi que les techniques à utiliser dans la

Tableau 2 Études cliniques d’hypothermie thérapeutique pré-hospitalière.

Étude (auteur–année) Nombre de patients

Volume perfusé

Différence de température

Survie/Score neurol

Œdème pulmonaire ( %)

Kim et al. [22] 1359 2000 ml –1,2 °C NS 30 % vs 41 %p< 0,01

Bernard et al. [37] 163 1500 ml –1,2 °C NS Non renseigné

Bernard et al. [36] 234 1900 ml –1,3 °C NS Non renseigné

Kamarainen et al. [38] 13 1571 ml –1,3 °C NS Non renseigné

Bruel et al. [34] 33 2000 ml –2,1 °C NS 3 %

Kim et al. [39] 125 500 à 2000 ml –1,2 °C NS 44 % vs 55 % p = 0,28

Kliegel et al. [40] 26 24 ml/kg –1,3 °C NS 7,6 %

Virkkunen et al. [41] 13 2400 ml –1,9 °C NS 0

Dans les études présentées ci-dessus, le refroidissement a été induit par la perfusion intra-veineuse de sérum froid à 4 °C.

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stratégie thérapeutique de prise en charge pré-hospitalière de l’arrêt cardiaque.

Autres paramètres à surveiller

Une sédation doit être maintenue pendant toute la durée du contrôle thermique. Le propofol est préféré au midazolam pour éviter l’accumulation potentielle des benzodiazépines.

Une curarisation est recommandée pour éviter les frissons qui augmentent la consommation d’oxygène et le travail myocardique. La réalisation d’électroencéphalogrammes répétés est recommandée pour dépister un éventuel état de mal épileptique infra-clinique. De plus en plus d’équipe sur- veillent la qualité de la perfusion cérébrale par un doppler transcranien bilatéral effectué avant le refroidissement et répété régulièrement.

La solubilité des gaz est augmentée à basse température.

La pression partielle de l’oxygène et du CO2est donc plus basse en situation d’hypothermie ce qui peut conduire à des erreurs de réglage de la ventilation et provoquer une hypo- capnie connue pour ses effets délétères sur la perfusion céré- brale [42]. Quarante cinq pour cent des patients auraient ainsi une perturbation de la capnie lors d’une hypothermie thérapeutique [43]. Les gaz du sang doivent donc être répé- tés, au moins toutes les quatre heures, pour ajuster les régla- ges de la ventilation mécanique. La ventilation doit être

« protectrice » (i.e. petits volumes courants de 7-8 ml/kg) pour éviter les lésions pulmonaires induites par barotraumatisme.

En situation d’hypothermie il faut être également vigilant vis-à-vis des troubles métaboliques (kaliémie, glycémie) ainsi que des perturbations de l’hémostase fréquemments décrits [4,44]. Par ailleurs l’hypothermie accroit le risque infectieux. Une étude rétrospective récente sur 537 patients montrait un risque accru de complications septiques (essen- tiellement des pneumopathies) chez les patients ayant béné- ficié d’un contrôle ciblé de la température après arrêt cardiaque [45]. Ces complications potentielles d’une

hypothermie thérapeutique illustrent la notion de balance bénéfice-risque à prendre en compte dans toute stratégie thérapeutique.

Réchauffement

Les phénomènes inflammatoires liés aux lésions d’ischémie- reperfusion débutent entre la douzième et la vingt-quatrième heure et diminuent ensuite [46]. Certaines équipes suggèrent de maintenir l’hypothermie jusqu’à la 48^eheure pour passer cette phase inflammatoire [11]. Le réchauffement est passif en laissant la température remonter spontanément après arrêt du dispositif de refroidissement. L’augmentation de tempé- rature doit être lente (entre 0,25 et 0,5 °C par heure) pour ne pas majorer les phénomènes inflammatoires. Zeiner et al.

[31] avaient montré, chez 155 patients après AC, que les sujets pour qui le rebond thermique entre 24 h et 48 h était le plus marqué étaient ceux dont le pronostic neurologique était le plus péjoratif.

L’observation de ces phénomènes de rebonds inflammatoires post-ischémiques et l’efficacité comparable de niveaux de température proches de la normothermie ont fait évoluer le paradigme d’hypothermie thérapeutique vers la notion de contrôle ciblé de la température [7]. La durée de cette période de contrôle, les indications cliniques ainsi que les techniques les plus adaptées restent encore à préciser.

Conclusion

Dix ans après les premières grandes études cliniques prou- vant l’intérêt d’une hypothermie modérée après arrêt cardiaque, le contrôle précis autour d’une température cible de 36 °C pourrait être aussi efficace que les recommandations actuelles de 33 °C. L’initiation d’un refroidissement dès la phase pré-hospitalière n’a pas fait preuve de son efficacité, du moins après la reprise d’une activité cardiaque. Des études cliniques multicentriques, actuellement en cours

Tableau 3 Comparaison d’un refroidissement pré-hospitalierversusintra-hospitalier. Adapté de Kim et al. [22].

Arrêts cardiaques par fibrillation ventriculaire

Groupe pré-hospitalier n= 292

Groupe intra-hospitalier n= 291

Valeur de P

Décès 109 (37,3 %) 104 (35,7 %) 0,69

Absence de séquelles neurologiques 125 (42,8 %) 145 (49,8 %) 0,59 Séquelles neurologiques modérées 43 (14,7 %) 35 (12,0 %)

Séquelles neurologiques graves 6 (2,1 %) 8 (2,7 %)

Comparaison de l’évolution clinique de deux groupes de patients dont le refroidissement a été débuté, soit en pré-hospitalier, soit à l’hôpital, en post arrêt cardiaque par fibrillation ventriculaire, après récupération d’une circulation spontanée.

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(HITUPAC-BIO ; PRINCESS) permettront peut-être de mieux cerner l’intérêt clinique d’un refroidissement débuté en pré-hospitalier. Le temps passé en dehors de la cible (échec de refroidissement ou au contraire « overcooling ») semble déterminant pour le pronostic des patients. La mesure naso-pharyngée permet un monitorage précoce et fiable de la température dès la phase pré-hospitalière. Enfin le contrôle des rebonds hyperthermiques au-delà des 24 pre- mières heures est important pour maitriser les phénomènes inflammatoires d’ischémie-reperfusion.

Liens d’intérêts :les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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