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| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016DOSSIER
Actualités à l’ESMO 2016
V. Diéras
100
80
Survie sans progression (%) 60 40
20
00 3 6 9 12 15 18
Mois
21 24 27 30 33 36 39
230 232 Fulvestrant Anastrozole Patients à risque (n)
187 194
171 162
150 139 HR = 0,797 ; IC95 : 0,637-0,999 ; p = 0,0486
16,6 13,8
Fulvestrant Anastrozole
124 120
110 102
96 84
81 60
63 45
44 31
24 22
11 10
2 0
0 0 Figure 1. Étude FALCON : survie sans progression (objectif principal).
Cancers du sein
Breast cancers
V. Diéras*, T. de la Motte Rouge**, J.Y. Pierga*
* Institut Curie, Paris, Saint-Cloud.
** Département d’oncologie médi- cale, centre Eugène-Marquis, Rennes.
L’
hormonothérapie représente la clé de voûte de la prise en charge des cancers du sein expri- mant les récepteurs hormonaux. C’est le trai- tement de référence en première ligne métastatique en dehors d’une crise viscérale. Sur cette thématique, l’ESMO 2016 apporte des éléments marquants et la présentation de grandes études concernant le choix de l’agent en première ligne et l’association hormonothérapie et inhibiteurs de CDK 4/6.La survie sans progression en première ligne méta- statique avec les inhibiteurs de l’aromatase se situe entre 10 et 14 mois. L’étude FALCON démontre la supériorité du fulvestrant par rapport à l’anastrozole dans une population de patientes jamais exposées à une hormonothérapie. L’intérêt des inhibiteurs de CDK 4/6 dans les cancers du sein hormonodépen- dants a été démontré avec les études PALOMA sur le palbociclib, que ce soit dans les populations hormono- sensibles ou résistantes. Aujourd’hui, cette approche est largement validée par les résultats de l’étude MONALEESA-2 évaluant l’association du ribociclib, un autre inhibiteur de CDK 4/6, au létrozole versus létrozole + placebo en première ligne métastatique.
Le positionnement de ces 3 nouveaux agents sera à préciser selon les résultats des études cliniques et translationnelles. Clairement, cette nouvelle classe thérapeutique marque un tournant dans la prise en charge des cancers du sein RH+.
Cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux (RH+)
Hormonothérapie de première ligne
Dans l’étude de phase II FIRST, randomisée, ouverte, comparant anastrozole et fulvestrant en première ligne métastatique, le fulvestrant était au moins aussi efficace que l’anastrozole sur le critère principal de bénéfice clinique (72,5 versus 67 % ; p = 0,386), avec un signal positif en termes de temps jusqu’à progres- sion (23,4 versus 13,1 mois ; p = 0,01) et de survie globale (54,1 versus 48,4 mois ; p = 0,04) [1]. L’étude de phase III, avec contrôle placebo, FALCON avait pour objectif de confirmer la supériorité en survie sans progression du fulvestrant par rapport à l’anastrozole chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein métastatique ou localement avancé, expri- mant les récepteurs hormonaux, et n’ayant jamais reçu d’hormonothérapie (Ellis MJ et al., abstr. LBA14_PR).Les patientes pouvaient avoir reçu une ligne de chimiothérapie en situation métastatique. Au total, 406 patientes ont été incluses dans l’étude, la majorité étant au stade métastatique (87 %), dont plus de la moitié avec maladie viscérale. Il existe une dif férence significative de survie sans progression en faveur du fulvestrant : 16,6 versus 13,8 mois (HR = 0,797 ; IC95 : 0,637-0,999 ; p = 0,0486) [figure 1]. L’effet paraît encore plus important dans la population sans méta- stase viscérale, sous réserve que ce ne soit pas un facteur de stratification initial (figure 2). Avec un suivi médian de 25 mois, il n’existe pas de différence en survie globale. Il faut noter la différence avec l’étude FIRST, dans laquelle les patientes pouvaient avoir reçu du tamoxifène. Cette étude confirme l’acti vité du fulvestrant en situation métastatique par rapport à un inhibiteur de l’aromatase. Cependant, il faut souligner
100
80
Survie sans progression (%) 60 40
20
00 5 10 15 20 25 30
Mois 35 40
HR = 0,59 ; IC95 : 0,42-0,84
22,3 13,8
Fulvestrant (n = 95) Anastrozole (n = 113) Sans maladie viscérale
100
80
Survie sans progression (%)60 40
20
00 5 10 15 20 25 30
Mois 35 40
HR = 0,99 ; IC95 : 0,74-1,33
15,9 13,8
Fulvestrant (n = 135) Anastrozole (n = 119) Avec maladie viscérale
Figure 2. Étude FALCON : survie sans progression selon la présence ou non d’une maladie viscérale.
les caractéristiques de la population, qui n’existe plus qu’exceptionnellement. À l’heure actuelle, les patientes reçoivent une hormonothérapie par inhi- biteurs de l’aromatase en situation adjuvante.
Inhibiteurs de CDK 4/6
Actuellement, 3 inhibiteurs de CDK 4/6 sont en développement : le palbociclib, qui a démontré une supériorité très significative lorsqu’il est associé à une hormonothérapie par rapport à l’hormono- thérapie seule dans les essais PALOMA (1, 2 et 3) ; le ribociclib (programmes MONALEESA) ; et l’abé- maciclib (programmes MONARCH).
L’étude MONALEESA-2 a évalué l’adjonction du ribociclib (LEE011) au létrozole en première ligne métastatique d’un cancer du sein RH+, HER2–
( Hortobagyi GN et al., abstr. LBA1_PR) [2]. Le ribociclib est un nouvel inhibiteur de CDK 4 et 6 (Cyclin- Dependant Kinase) qui a montré, sur des modèles in vivo, une activité synergique avec l’hormonothérapie.
Un total de 668 patientes ont été randomisées entre létrozole + ribociclib (600 mg/j 3 semaines sur 4) et létrozole + placebo. Les patientes n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour la maladie méta- statique, et 59 % avaient une atteinte viscérale. Avec un suivi médian de 15,3 mois, la première analyse
intermédiaire planifiée montre un bénéfice significatif en survie sans progression, et le HR est de 0,556 (IC95 : 0,429-0,720) [figure 3, p. 582]. La médiane était de 14,7 mois dans le bras contrôle et n’était pas atteinte dans le bras expérimental (p = 0,00000329). Le taux de réponse objective passait de 28 à 41 % (p = 0,02) [figure 4, p. 582]. Les critères de jugement fixés par la FDA étant remplis, l’étude est considérée comme positive. Les données en survie globale ne sont pas disponibles en raison du faible recul (moins de 20 % de décès). Le profil de tolérance est similaire à celui d’autres agents de cette classe, c’est-à-dire des neutropénies de grade 3-4 dans 60 % des cas et seulement 1,5 % de neutropénies fébriles. Ces résul- tats sont donc très comparables à ceux de l’essai PALOMA-2 avec le palbociclib (survie sans progres- sion : 24,8 versus 14,5 mois dans le bras contrôle avec létrozole ; HR = 0,58) [3].
Les référentiels de l’ABC3 et l’ESMO intègrent les éléments des études de qualité de vie dans l’évalua- tion d’un nouveau médicament. L’étude de qualité de vie dans PALOMA-2 confirme la bonne tolérance du palbociclib, avec aucun effet délétère sur tous les paramètres étudiés, apportant ainsi un bénéfice clinique certain compte tenu de l’augmentation de la survie sans progression (Rugo H et al., abstr. LBA16).
Dans l’essai PALOMA-2, l’analyse des biomarqueurs sur la signalisation cycline D/CDK 4/6/Rb n’a pas
»
L’étude neoMONARCH évaluant l’abémaciclib en situation néo-adjuvante démontre la preuve du concept, avec arrêt du cycle cellulaire dans les bras comprenant l’abémaciclib, versus anastrozole.
Highlights
»In the FALCON study, as first line endocrine therapy, fulvestrant is superior to anas- trozole for progression-free survival. The benefit appears in the population without visceral metastasis.
»The MONALEESA-2 trial, addressing the addition of ribociclib to letrozole as first line treatment for meta static disease, demonstrates a highly significant advantage for progression-free survival, objective response and clinical benefit. The tolerance profile is good, and the results are similar to those of the PALOMA-2 study with palbociclib.
»In the PALOMA-2 trial, the quality of life studies are positive for the association of letrozole + palbociclib, versus letrozole placebo.
»The neoMONARCH trial in the neoadjuvant setting demonstrates the proof of concept of this class, with cell cycle arrest in the arms with abemaciclib versus anastrozole
Keywords Breast cancer Endocrine therapy Fulvestrant Cycline 4/6 inhibitors Everolimus
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DOSSIER
Actualités à l’ESMO 2016
100
Toutes les patientes
80
Taux (%)
60 40 20
0 Taux de réponse globale 41
Ribociclib + létrozole Placebo + létrozole 28
p = 0,000155
100
Patientes avec maladie mesurable
80
Taux (%)
60 40 20
0 Taux de réponse globale 53
37 p = 0,00028
Figure 4. Étude MONALEESA-2 : taux de réponse globale.
100 80
Survie sans progression (%) 60 40 20
00 4
SSP selon la revue indépendante centralisée : HR = 0,592 ; IC95 : 0,412-0,852 ; p = 0,002
8 12 16 20 24
334 334
277 264
240 217
164 143
68 44
6 5
0 0 294
279
257 237
226 192
119 88
20 23
1 0 Patients à risque (n) Mois
Ribociclib + létrozole Placebo + létrozole
Ribociclib + létrozole Placebo + létrozole
Ribociclib + létrozole (n = 334) SSP (évaluation
par les investigateurs
Placebo + létrozole (n = 334) 93 (28)
NA (19,3-NA) Nombre d’événements, n (%) Médiane (IC95) HR (IC95) Valeur de p unilatéral
150 (45) 14,7 (13,0-16,5) 0,556 (0,429-0,720)
0,00000329
Figure 3. Étude MONALEESA-2 : survie sans progression (critère principal – analyse intermédiaire).
permis d’identifier une population ne bénéficiant pas du palbociclib (Finn R et al., abstr. LBA15). À ce jour, seule l’expression des récepteurs hormonaux est un facteur prédictif de réponse (figure 5). D’autres analyses sont programmées, notamment celle des mutations d’ESR1 et de PI3CA.
L’abémaciclib est un inhibiteur de CDK 4/6 présentant une activité inhibitrice sur les CDK 4 14 fois supérieure à celle exercée sur CDK 6. L’étude MONARCH 1 avait démontré, dans une population de patientes présen- tant un cancer du sein lourdement prétraité et une maladie viscérale, un taux de réponse objective de 19 % et une durée de réponse de 8,6 mois (4). L’étude
de phase II neoMONARCH a évalué l’anastrozole, l’abémaciclib + anastrozole et l’abémaciclib en situa- tion néo-adjuvante chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein RH+ HER2– (Hurvitz S et al., abstr. LBA13) [figure 6]. L’abémaciclib était administré à la dose de 150 mg 2 fois par jour en continu, associé à une prophylaxie par lopéramide le premier mois. L’objectif principal était la modifi- cation de l’expression du Ki67 après 2 semaines de traitement, évaluée sur une nouvelle biopsie. Une analyse intermédiaire a été réalisée chez 64 patientes.
L’objectif de l’étude a été atteint, avec un taux d’arrêt complet du cycle cellulaire à 2 semaines significative- ment plus élevé dans les 2 bras avec abémaciclib que dans le groupe anastrozole seul : 69,6 % (association) versus 68,4 % (abémaciclib en monothérapie) versus 22,7 % (anastrozole seul) [figure 7]. La tolérance a été la même que dans les études précédentes, avec une incidence de la diarrhée moindre compte tenu d’une prophylaxie par lopéramide le premier mois. Malgré quelques réserves concernant le fait qu’il s’agit d’une analyse intermédiaire, ces résultats paraissent intéressants, et les mêmes résultats ont pu être observés, que l’abémaciclib soit donné en monothérapie ou en association avec l’anastrozole.
L’analyse finale comprenant les résultats cliniques sera disponible fin 2016.
Inhibiteurs de mTOR
L’étude BOLERO-2 a démontré l’effet positif de l’asso ciation exémestane + évérolimus après progres- sion sous inhibiteurs de l’aromatase non stéroï- diens (5). BOLERO-4 est une étude de phase II menée en première ligne métastatique chez 202 patientes ménopausées, et évaluant l’asso ciation létrozole + évérolimus dans les cancers du sein RH+ HER2–
(Royce M et al., abstr. 222O). À progression, le protocole prévoit de poursuivre l’évérolimus et de modifier l’hormonothérapie par exémestane. Les patientes présentaient une maladie viscérale dans 60,9 % des cas et plus de 3 sites métastatiques dans 47,5 % des cas. Avec un suivi médian de 17,5 mois, la médiane de survie sans progression n’est pas atteinte (figure 8, p. 584). Le taux de réponse objective est de 42,6 % et le bénéfice clinique de 74,3 %. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans l’étude BOLERO-2.
Signatures génomiques
L’intérêt du test moléculaire Oncotype DX 21-Gene Recurrence Score® (RS) chez les patientes N+
1 HR (IC95)
En faveur de palbociclib + létrozole En faveur de placebo + létrozole
0 2 3 4 0,5
HR (IC95)
En faveur de palbociclib + létrozole En faveur de placebo + létrozole
0,0 1,0 1,5
n HR (IC95)
Tous les patients RE+
RE–
Rb+
Rb–
Cycline D1+
Cycline D1–
p16+
p16–
Ki67 ≤ 20 % Ki67 > 20 %
666 504 62 512
51 549
15 466
84 318 235
0,58 (0,46-0,72) 0,57 (0,44-0,74) 0,41 (0,22-0,75) 0,53 (0,42-0,68) 0,68 (0,31-1,48) 0,56 (0,44-0,71) 1,0 (0,29-3,46) 0,52 (0,40-0,67) 0,73 (0,39-1,36) 0,53 (0,38-0,74) 0,57 (0,41-0,79)
n HR (IC95)
Tous les patients
≤ 25e De > 25e à < 75e
≥ 75e
≤ 25e De > 25e à < 75e
≥ 75e
≤ 25e De > 25e à < 75e
≥ 75e
≤ 25e De > 25e à < 75e
≥ 75e 666 142 282 142 154 249 160 141 247 176 140 258 152
0,58 (0,46-0,72) 0,50 (0,32-0,78) 0,53 (0,37-0,74) 0,65 (0,41-1,05) 0,57 (0,36-0,88) 0,46 (0,32-0,67) 0,63 (0,42-0,95) 0,41 (0,26-0,65) 0,69 (0,48-1,00) 0,52 (0,34-0,78) 0,74 (0,46-1,20) 0,62 (0,44-0,89) 0,33 (0,21-0,52) Statut de REStatut de RbStatut de la cycline D1Statut de p16
Figure 5. Analyse de sous-groupe de la survie sans progression par biomarqueur.
Femmes ménopausées (n = 220) RH+, HER2– atteintes d’un cancer du sein de stade I (T ≥ 1 cm), II, IIIA ou IIIB,
éligibles à une hormonothérapie néo-adjuvante
Critère principal : variation par rapport à l’inclusion du Ki67
après 2 semaines de traitement Biopsie à l’inclusion
Randomisation
Biopsie après 2 semaines de traitement
Biopsie après 14 semaines de traitement Chirurgie (optionnel) Anastrozole
1 mg 1 fois/j Abémaciclib
150 mg 2 fois/j Abémaciclib 150 mg 2 fois/j
+ anastrozole1 mg 1 fois/j
Abémaciclib 150 mg 2 fois/j + anastrozole 1 mg 1 fois/j
Figure 6. Étude neoMONARCH : schéma.
– 100
Variation moyenne géométrique
– 20
Variation moyenne de l’expression du Ki67 (%) – 40 – 60 – 80 0
GMR = 0,22 (0,13-0,39) p < 0,001
0,24 (0,13-0,42) p < 0,001
Abémaciclib 150 mg + anastrozole 1 mg n = 22 n = 23 n = 19
Abémaciclib 150 mg Anastrozole 1 mg
0
Arrêt complet du cycle cellulaire indice Ki67 < 2,7 % à 2 sem.
80
Taux de réponse complète du cycle cellulaire (%) 60 40 20 100
OR = 7,8 (2,0-30,8) p = 0,003
Répondeurs (n) : 5 16 13
7,2 (2,0-26,2) p = 0,002
Figure 7. Étude neoMONARCH : variation de l’expression et de la réponse de l’indice Ki67.
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| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016Cancers du sein
DOSSIER
Actualités à l’ESMO 2016
100
80
Survie sans progression (%) 60 40
20
0
0 2 4 6 8 10 12
Mois
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
202 172 153 140 134 125 105 82 61 43 26 13 6 2 1 1 0 0
Patients à risque (n) Évérolimus + létrozole
83,6 (IC95 : 77,3-88,2)
71,4 (IC95 : 64,0-77,5)
59,5 (IC95 : 50,5-67,4)
Évérolimus + létrozole (n/N = 65/202) Évérolimus + létrozole (n= 202) Événements, n (%)
Progression, n (%) Décès, n (%) Non censuré, n (%) Percentile, mois (IC95) 75e
Médiane 25e
65 (32,2) 62 (30,7) 3 (1,5) 137 (67,8)
NE (NE-NE) NE (18,0-NE) 10,7 (7,4-14,7)
Figure 8. Étude BOLERO-4 : survie sans progression en première ligne (objectif principal).
et chez celles atteintes d’un cancer lobulaire infil- trant a été évalué.
Beaucoup de patientes RH+ N+ reçoivent encore une chimiothérapie adjuvante de manière systématique, alors que le bénéfice pour celles atteintes de sous- types de bon pronostic (luminal A, notamment) est probablement faible, voire inexistant.
La première étude (Stemmer SM et al., abstr. 147PD), de cohorte, a inclus 755 patientes N+. Le test permet de séparer 3 groupes de pronostics différents selon les scores habituels (RS < 18, RS compris entre 18 et 30, et RS ≥ 31). Il s’agit d’un facteur indépen- dant en analyse multivariée. Les taux de rechute pour les patientes N+ avec un score bas sont très faibles : 1,2 % chez les patientes avec microméta- stases, et 4,8 % pour celles ayant 1 à 3 ganglions positifs. Chez les patientes N+ avec un score RS bas et ne recevant pas de chimiothérapie, le taux de rechute était de 2,9 %.
Dans l’étude de registre SEER, les cas de 6 768 patientes N+ ayant eu un test Oncotype DX®
ont été analysés (Miller DP et al., abstr. 150PD) [tableau, p. 586]. Le score RS prédit la survie de manière indépendante de l’atteinte ganglionnaire.
Chez les patientes ayant jusqu’à 2 ganglions envahis et un score RS faible, la survie est excellente.
La biologie des cancers du sein lobulaires est dif férente de celle des cancers du sein canalaires infiltrants. Le test Oncotype DX® a été évalué chez des patientes atteintes d’un cancer du sein lobulaire
infiltrant (Truica CI et al., abstr. 148PD). Cette étude confirme une distribution différente des scores de risque, puisque 1 seule patiente sur 45 a présenté un score élevé (≥ 31). De manière notable, aucune patiente atteinte d’un cancer lobulaire pléomorphe ou mixte n’était dans le groupe RS élevé, alors que ce diagnostic présente un plus mauvais pronostic.
Il n’est pas certain que l’Oncotype DX® soit fiable pour déterminer le pronostic des patientes atteintes d’un cancer lobulaire infiltrant.
En conclusion, les patientes ayant jusqu’à 3 ganglions atteints présentent un excellent pronostic si le RS est bas. Cela ne justifie pas l’utilisation de la chimiothérapie dans ce groupe. Il faut noter que, dans l’essai MINDACT, dont les résultats ont été rapportés récemment (6), les patientes N+ avec risque clinique haut et risque génomique bas ne tirent aucun bénéfice de la chimiothérapie. La propo- sition d’une chimiothérapie adjuvante pour les patientes avec au plus 3 ganglions atteints doit donc tenir compte du pronostic lié à la biologie tumorale.
Stratégies thérapeutiques
Les recommandations actuelles du NCCN américain et de l’Association américaine d’oncologie clinique (ASCO®) ainsi que de l’ABC3 sont de débuter par une hormonothérapie en première ligne de traitement des métastases dans les cancers du sein RH+ HER2–,
sauf en cas d’atteinte polyviscérale rapidement évolu- tive – qui est appelée “crise viscérale”. Le choix de donner une chimiothérapie en première intention reste cependant assez fréquent, comme l’a montré une étude néerlandaise dans laquelle plus de 25 % des patientes ont reçu de la chimiothérapie (7). Un taux de CTC élevé étant associé à une survie sans progres- sion et à une survie globale nettement plus courtes, ce biomarqueur pourrait être un paramètre plus objectif pour choisir entre une chimiothérapie et une hormonothérapie (8). L’essai STIC CTC METABREAST a évalué, de façon randomisée, l’utilisation ou non de ce dosage. Lorsque le taux de CTC a été donné aux cliniciens, l’hormonothérapie était préconisée s’il était inférieur à 5 ; la chimiothérapie était recommandée en cas de taux supérieur à 5. Les résultats préliminaires de 530 patientes incluses sur les 750 prévues montrent que, dans 38 % des cas, la décision du type de traite- ment était modifiée par rapport à l’indication portée initialement par le clinicien avant qu’il ne dispose du dosage de CTC (Bidard FC et al., abstr. 226PD). Les résultats en termes de survie globale de cet essai de médecine personnalisée ne sont pas encore dispo- nibles. Ils permettront éventuellement de montrer l’utilité clinique des CTC si leur incorporation dans le choix de la stratégie thérapeutique permet de réserver la chimiothérapie aux cas les plus agressifs et de décroître l’intensité du traitement en faveur de l’hormonothérapie pour les cas les plus favorables.
Cancers du sein surexprimant HER2 (HER2+)
L’essai NCCTG N9841 avait montré une tendance à la supériorité en termes de survie sans récidive de l’utilisation du trastuzumab en adjuvant de façon concomitante à la chimiothérapie par taxanes par
rapport à son administration de manière séquentielle après la fin de la chimiothérapie (9). Cette différence n’était pas statistiquement significative. Le schéma de la séquence optimale en adjuvant reste donc une question. L’analyse combinée de 2 essais prospectifs réalisée en France a permis de comparer les résultats de 3 605 patientes HER2+ ayant reçu le trastu zumab en concomitant à ceux de 1 897 patientes HER2+
l’ayant reçu de manière séquentielle (Pivot X et al., abstr. 144O). Il s’agissait d’une comparaison a poste- riori, sans aucune randomisation. L’utilisation d’une analyse statistique fondée sur les scores de propension avait pour objectif de limiter les biais de cette analyse sur les données dites “en vie réelle”. Les patientes trai- tées en concomitant avaient des tumeurs plus volu- mineuses et plus d’atteintes ganglionnaires, de grade élevé et traitées au cours des années où le séquentiel a été de plus en plus abandonné. On n’observait aucune différence en survie sans récidive ou en survie globale.
Il faut noter que la survie globale de cette cohorte HER2+ traitée par trastuzumab était de près de 90 % à 5 ans. Au total, en raison de l’excellente tolérance du traitement concomitant et de la tendance, dans la seule étude randomisée existante, en faveur de ce schéma d’administration, les recommandations reste- ront les mêmes : en faveur du concomitant. L’étude amène à discuter la valeur des études dites “en vie réelle” utilisant des ajustements statistiques pour compenser l’absence de randomisation et dont la pertinence méthodologique reste controversée pour répondre à des questions thérapeutiques.
Le DS-8201a est un anticorps ciblant HER2 combiné à une molécule de chimiothérapie (DXd), un inhibi- teur de topo-isomérase 1. Par rapport au T-DM1, le ratio moyen de chimiothérapie par anticorps est à 7,8, contre 3,5 pour le T-DM1. L’analyse préclinique du DS-8201a a montré la supériorité de cette molécule par rapport au T-DM1 dans des lignées résistantes Tableau. Étude de registre SEER : survie spécifique du cancer du sein à 5 ans en fonction du score de récidive (RS) et de l’atteinte ganglionnaire (n = 6 768).
Nombre de ganglions positifs
RS < 18
(n = 3 919) RS compris entre 18 et 30
(n = 2 380) RS ≥ 31
(n = 469)
Patientes (n) Survie à 5 ans, % (IC95) Patientes (n) Survie à 5 ans, % (IC95) Patientes (n) Survie à 5 ans, % (IC95)
Micrométastases 1 644 98,9 (97,4-99,6) 998 99,1 (97,9-99,6) 178 84,0 (74,1-90,4)
1 1 549 99,4 (98,4-99,8) 893 95,9 (92,6-97,7) 178 93,3 (85,2-97,0)
2 458 97,1 (91,3-99,0) 268 97,8 (91,4-99,4) 45 87,0 (54,4-96,9)
3 139 95,1 (87,0-98,2) 104 87,2 (65,2-95,7) 29 89,8 (63,5-97,5)
4+ 129 92,8 (73,5-98,2) 117 83,9 (69,5-91,9) 39 65,4 (40,9-81,8)
La survie spécifique du cancer du sein à 5 ans pour le groupe RS < 18 varie de 98,9 % (IC95 : 97,4-99,6) pour les patientes avec micrométastases à 92,8 % (IC95 : 73,5-98,2) pour les patientes avec
≥ 4 ganglions lymphatiques positifs.
Des tendances similaires ont été retrouvées pour le groupe RS compris entre 18 et 30 et le groupe RS ≥ 31.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 |
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DOSSIER
au T-DM1. L’objectif de cet essai de phase I, qui a inclus 22 patientes (16 atteintes de cancers du sein, 6 atteintes de cancers gastriques), consistait à déterminer la dose maximale tolérée (Tamura K et al., abstr. LBA17). Avec les doses utilisées (de 0,8 à 8 mg) toutes les 3 semaines, elle n’est pas atteinte.
En termes de toxicité, 7 événements de grade 3 ont été enregistrés (principalement hématologiques).
En termes d’efficacité, le taux de réponse observé est de 35 % sur 20 patientes évaluables. Il faut noter que, chez les patientes prétraitées par T-DM1, le DS-8201a a montré un taux de réponse de 42 %, alors que le taux de réponse au traitement préalable au T-DM1 était de 18 %. La phase d’extension est en cours au Japon, à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines.
Ce nouveau traitement pour les patientes atteintes d’un cancer HER2+ semble innovant et montre un signal intéressant en termes d’efficacité, notamment chez les patientes ayant déjà reçu du T-DM1.
Un essai de phase Ib a testé l’association de l’abé- maciclib, inhibiteur de CDK 4/6, avec différentes hormonothérapies et avec du trastuzumab dans des cancers du sein métastatiques (Beeram M et al., abstr. LBA18). Sur 13 cas de cancer du sein métastatique HER2+, 3 réponses objectives ont été observées. Dans tous les cas de réponse, les tumeurs exprimaient les récepteurs hormonaux. Certains résultats obtenus in vitro suggèrent une réversion possible de la résistance aux anti-HER2 par l’abéma- ciclib. Une étude de phase II testant trastuzumab, abémaciclib et fulvestrant est en cours.
Cancers du sein triple-négatifs (CSTN)
Les CSTN sont des pathologies hétérogènes, qu’il est possible de subdiviser en plusieurs sous-groupes moléculaires distincts. Ainsi, selon la classification moléculaire intrinsèque, la plupart (70 à 80 %) sont identifiés comme basal-like, mais certains sont classés dans les sous-groupes HER2 et luminal. Dans la classification proposée par B.D. Lehmann (10), il existe au moins 4 sous-groupes différents, dont un se distingue par l’expression de gènes reliés au récepteur aux androgènes (sous-groupe LAR). Ce sous-groupe présente la particularité d’être moins sensible à la chimiothérapie.
Dans le cadre de l’essai de phase II GEICAM/2006-03, testant la chimiothérapie néo-adjuvante (anthra- cycline + taxanes + carboplatine), 116 CSTN ont été étudiés d’un point de vue moléculaire (Chica- Parrado MR et al., abstr. 187P). La réponse patho-
logique a été corrélée au sous-groupe moléculaire.
Au total, 94 % des tumeurs étaient basal-like selon la classification moléculaire intrinsèque par PAM50.
Toutes les tumeurs non basal-like étaient LAR selon la classification de Lehmann. L’analyse du sous- groupe LAR a montré que 56 % étaient HER2+, 11 % luminaux et 33 % basal-like. De manière notable, le sous-groupe LAR présentait le plus faible taux de réponse histologique complète (14,3 %), confir- mant les données connues. Pour ces patientes, la chimiothérapie n’est donc probablement pas la meilleure approche. Une hormonothérapie ciblant les RA (bicalutamide, enzalutamide) est une piste intéressante de traitement. Un essai de phase III doit être prochainement mené avec l’enzalutamide.
Un traitement par palbociclib et bicalutamide est évalué dans un essai de phase I/II chez des patientes atteintes de CSTN RA+ en immunohistochimie (Gucalp A et al., abstr. 261P). Les résultats sont très préliminaires (14 patientes), puisque seules les données de la phase I ont été présentées. La combi- naison semble bien tolérée aux doses usuelles, et 2 patientes sur 6 atteintes de CSTN RA+ étaient encore traitées à 23 semaines.
Les checkpoint kinases sont impliquées dans la répa- ration de l’ADN dans les cellules déficientes pour p53. Une inhibition des checkpoint kinases dans un contexte d’altérations de P53, qui sont très fréquentes dans les CSTN, pourrait entraîner une létalité synthé- tique. Un essai de phase II a évalué le prexasertib, inhibiteur de checkpoint kinases 1/2, dans les CSTN, en administration intraveineuse (Karzai F et al., abstr. 231PD). L’efficacité clinique paraît modérée (1 réponse partielle sur 9 patientes traitées, soit 11 %), au prix d’une toxicité hémato logique impor- tante (88 % de neutropénies de grade 4, avec 11 % de neutropénies fébriles). L’essai se poursuit sous support de facteurs de croissance (G-CSF).
L’analyse en NGS (New Generation Sequencing) d’un panel de 315 gènes sur 7 850 cas de cancer du sein a permis d’identifier 81 cas présentant une altération du gène BRAF (1,1 %) [Albanell J et al., abstr. 228PD]. Dans la majorité des cas (51,8 %), il s’agissait d’une amplification du gène. Dans seule- ment 13 cas (15,7 %), une mutation V600E était présente et donc potentiellement ciblable par un traitement anti-BRAF. Un cas de réponse partielle durant 11 mois a été observé sous tramétinib chez une patiente atteinte d’un CSTN métastatique.
Cela souligne bien l’intérêt majeur du programme UNICANCER SAFIR02 afin d’identifier des cibles moléculaires potentielles dans les tumeurs triple- négatives, compte tenu de l’hétérogénéité tumorale.
Références bibliographiques
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J Clin Oncol 2015;33(32):3781-7.
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3. Finn RS, Martin M, Rugo HS et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmeno- pausal women with ER+/HER2–
advanced breast cancer (ABC).
ASCO® 2016: abstr. 507.
4. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS et al. MONARCH1:
Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2− breast cancer, after chemotherapy for advanced disease. ASCO® 2016:
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5. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone- receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366(6):520-9.
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7. Lobbezoo DJ, van Kampen RJ, Voogd AC et al. In real life, one- quarter of patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer receive chemo- therapy as initial palliative therapy: a study of the Sou- theast Netherlands Breast Cancer Consortium. Ann Oncol 2016;27(2):256-62.
8. Bidard FC, Peeters DJ, Fehm T et al. Clinical validity of circula- ting tumour cells in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis of individual patient data.
Lancet Oncol 2014;15(4):406-14.
9. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemo- therapy for breast cancer. J Clin Oncol 2011;29(34):4491-7.
10. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and precli- nical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121(7):2750-67.
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"Dans la longue histoire du traitement du cancer, il existe des avancées thérapeutiques indéniables : certaines sont le fruit d’une succession d’améliorations sensibles, tandis que d’autres, avec l’émergence d’un nouveau concept ou d’un nouveau traitement, évoquent une “révolution” dans la prise en charge.
C’est certainement le cas de 'la belle histoire de HER2'." Dr Véronique Diéras(Institut Curie, Paris)
la belle histoire de HER2
Les éditions vous proposent :
collectionEUROCARD/MASTERCARD traitement du cancer, il existe des avancées thérapeutiques indéniables : certaines sont le fruit d’une
succession d’améliorations sensibles, tandis que d’autres, avec l’émergence d’un nouveau concept ou d’un nouveau traitement, (Institut Curie, Paris)
collection
La belle histoire de HER2
Coordination scientifique
Dr Véronique Diéras
Conclusion
L’intérêt des inhibiteurs de CDK 4/6 dans les cancers du sein hormonodépendants a été démontré avec les études PALOMA sur le palbo- ciclib, que ce soit dans les populations hormono- sensibles ou résistantes. Aujourd’hui, cette approche est largement validée par les résultats de l’étude MONALEESA-2 évaluant l’association du ribociclib, autre inhibiteur de CDK 4/6, au létrozole versus létrozole + placebo en première ligne méta- statique. La question principale est d’identifier la population qui nécessite cette approche combinée et celle, très hormonosensible, qui pourrait se voir proposer une hormonothérapie seule. À ce jour, les facteurs sont essentiellement cliniques, à savoir une hormonosensibilité définie essentiellement par un intervalle libre long et une présentation clinique moins agressive, telle qu’une maladie uniquement osseuse. Les biomarqueurs tels que
les signatures, l’amplification de la cycline D, la perte de p16, ou les mutations ESR1 et PI3K sont explorés.
Dans la population des cancers du sein méta- statiques RH+, ces résultats en survie sans progres- sion en première ligne n’ont jamais été observés auparavant. Clairement, les 2 grandes études positives PALOMA-2 et MONALEESSA-2 posent la question de la définition d’un nouveau standard.
Celui-ci doit-il s’appliquer à toutes les patientes ? L’accessibilité à ce type de traitement sur un plan financier est-elle possible dans tous les pays ? Il est impératif de poursuivre la caractérisation de biomarqueurs, et d’évaluer des stratégies théra- peutiques séquentielles.
Le positionnement de ces 3 nouveaux agents sera à préciser dans le futur selon les résultats des études cliniques et translationnelles. Clairement, cette nouvelle classe thérapeutique marque un tournant dans la prise en charge des cancers du sein RH+. ■ V. Diéras déclare avoir des liens
d’intérêts avec Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, Eisai, NEKTAR, AbbVie (consultante) ; Roche, Novartis, GSK, Eisai, Pfizer (intervention dans des conférences organisées par des entreprises de produits de santé).
T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Roche, Janssen Cilag, Eisai.
J.Y. Pierga déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, AstraZeneca, Janssen Diagnostics, Amgen.
LON 11- décembre 2016
