Classification et signatures moléculaires des cancers du sein en 2016

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 23

Classification et signatures moléculaires des cancers du sein en 2016

Molecular taxonomy and signatures of breast cancer in 2016

N. Joyon*, M. Lacroix-Triki*

* Département de pathologie, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif.

RÉSUMÉ Summary

» Les cancers du sein sont subdivisés selon leur degré d’expression des récepteurs hormonaux et du gène HER2. La classification moléculaire a bouleversé cette conception simpliste en mettant en lumière de multiples profi ls de pronostics diff érents. C’est dans ce contexte, et devant la nécessité d’employer des traitements ciblés, que sont nées les signatures moléculaires. Bien qu’elles diff èrent par les méthodes employées ( qRT-PCR ou microarray ), elles ont les mêmes objectifs : calculer un score pronostique, fondé sur les niveaux d’expression de gènes impliqués dans la cancérogenèse, et, si possible, prédire la réponse au traitement. Applicables essentiellement aux tumeurs luminales exprimant le récepteur aux estrogènes (RE+ ), elles ont prouvé leur valeur pronostique dans de vastes essais prospectifs, et les experts souhaitent les intégrer dans la décision thérapeutique, actuellement établie sur les critères clinicopathologiques. Par ailleurs, comparativement aux coûts d’une chimiothérapie, les signatures moléculaires apportent un réel bénéfi ce fi nancier et permettent d’équilibrer la balance bénéfi ce/risque en diminuant le recours à des traitements agressifs parfois ineffi caces.

Mots-clés : Cancer du sein – Récepteur des estrogènes – Signatures moléculaires – Classifi cation moléculaire – Prolifération.

Breast cancers are divided according to their level of hormone receptors and HER2 gene expression. The molecular classifi cation modifi ed this simplistic taxonomy, highlighting multiple profi les with diff erent prognoses. It is in this context, and given the need to use targeted therapies, that molecular signatures were born. Although they diff er in methods (qRT-PCR or micro-array), they bear the same objectives: to calculate a prognostic score based on the levels of gene expression involved in carcinogenesis, and, if possible, to predict the response to treatment. Applicable mainly to luminal ER-positive tumors, molecular signatures have proven their prognostic value in large prospective trials, and experts now look forward to integrating them in the therapeutic decision, currently based on clinico-pathological criteria. Furthermore, compared to the cost of chemotherapy, molecular signatures provide a real fi nancial benefi t and help to equilibrate the risk/benefi t balance by reducing the use of aggressive and sometimes ineff ective treatments.

Keywords: Breast cancer – Estrogen receptor – Molecular signatures – Molecular classifi cation – Proliferation.

C

hez la femme, le cancer du sein se situe au premier rang des cancers incidents et est l’une des principales causes de mortalité en France.

On distingue les tumeurs exprimant le récepteur des estrogènes (RE+) et celles ne l’exprimant pas (RE–) [fi gure 1, p. 24] . Le groupe RE+, le plus fréquent, est caractérisé par un spectre lésionnel essentiellement axé sur la prolifération cellulaire (2) . Le groupe RE–, de pronostic plus péjoratif, comprend les tumeurs HER2+

et les tumeurs HER2– dites “triple-négatives” . Devant cette multitude de profi ls aux pronostics diff érents, la nécessité d’employer des traitements ciblés est devenue une priorité. C’est dans ce contexte qu’est apparue l’idée de classer les cancers du sein selon leurs altérations moléculaires et que sont nées les “signatures molé- culaires”, outil pronostique et peut-être prédictif de la réponse à un traitement.

Classifi cation moléculaire intrinsèque des cancers du sein en 2016

En 2000, C.M. Perou et al. ont classé les tumeurs du sein selon leur profi l d’expression génique (3) : luminales (gènes associés à la voie du RE) ; HER2-like (surexpression et amplifi cation du gène HER2 ) ; basal-like , de phéno- type triple-négatif (gènes des cellules basales) ; “normal breast-like” , liées à un artéfact de dilution (4) . À cette première classifi cation succédèrent d’autres proposi- tions, certaines disséquant les sous-types déjà admis et d’autres, innovantes, liées aux nouvelles entités.

Le sous-type luminal /RE+ : dissection moléculaire T. Sørlie et al. ont scindé le groupe luminal en fonction de la présence ou non de gènes liés à la prolifération : luminal A (bon pronostic) et luminal B (mauvais pro-

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d o s s i e r t h é m a t i q u e

Prolifération et cycle cellulaire

Figure 1. Classifi cation des cancers du sein et algorithme décisionnel (1) . Les cancers du sein sont classés en 2 grandes familles : les tumeurs exprimant le récepteur d’estrogènes (RE+) et celles ne l’exprimant pas (RE–). Le groupe des cancers RE+, le plus fréquent, est caractérisé par un spectre lésionnel axé sur la prolifération cellulaire. Le groupe des tumeurs RE–, de pronostic plus péjoratif, comprend diff érents sous-types.

Cancer du sein

RE+ RE– Triple-négatif

Luminal

Continuum axé sur la prolifération RE+++RP+++

HER2–

Prolifération basse

RE+RP–

HER2+/–

Prolifération haute

HER2+ HER2+

EGFR+/–RA+

HER2–

EGFR+/–RA+

HER2–

CK5/6+RA–

EGFR+

HER2–

CK5/6–RA–

EGFR–

Apocrine

Basal- like Ki67fort Ki67

faible

Sous-types spéciaux Thérapie ? Hormonothérapie Hormonothérapie,

chimiothérapie

± thérapie anti-HER2 Thérapie anti-HER2,

chimiothérapie Chimiothérapie Thérapie ciblée ?

nostic) [5] . D’autres auteurs suggèrent que les sous- types luminaux correspondraient à un spectre lésionnel axé sur la prolifération (2) . Une analyse récente de 2 000 gènes par séquençage de l’ARN (ARNseq) sub- divise le groupe luminal A :

✓ lumA-R1, groupe mixte de tumeurs luminales A et B, de type canalaire, au fort taux de prolifération ;

✓ lumA-R2, groupe homogène de tumeurs luminales A, de type lobulaire, ayant une surexpression de 1 068 gènes liés au système immunitaire (contre 194 pour les lumA-R1) [6] . En termes de survie et de récidive, ce modèle “lumA-R1/lumA-R2” montre une meilleure corrélation que le modèle “luminal A/luminal B” (6) . D. Netanely et al. mettent aussi en évidence, dans le groupe luminal A, une nouvelle entité de mauvais pronostic, présentant une hyperméthylation de nom- breux gènes (liés au développement, à la signalisation et à la diff érenciation cellulaire). Selon l’analyse de la méthylation, 20 % des tumeurs luminales de la PAM50 pourraient être assignées à un groupe à haut risque (6) .

Les tumeurs triple-négatives : de nouvelles entités s’ajoutent au sous-type basal-like

Les tumeurs “claudin-low” doivent leur nom à leur faible niveau d’expression de molécules d’adhésion cellulaire (claudine, E-cadhérine ). Elles montrent un enrichissement pour les marqueurs de la transition épithélio -mésenchymateuse et de la réponse immune, ainsi qu’une forte corrélation avec les signatures de type

“cellules souches” (7) . Comparativement aux tumeurs de type basal-like, les tumeurs “claudin-low” présentent une moindre surexpression des gènes liés à la prolifé- ration (7) . Elles sont de mauvais pronostic, de grade intermédiaire ou élevé (7), et correspondent à des carcinomes canalaires, métaplasiques ou médullaires (7) . Leur réponse à la chimiothérapie (CT) est proche de celle des basal-like (7) .

Les tumeurs “interferon-rich” représentent 10 % des cancers invasifs (8) et se caractérisent par la surexpression de gènes régulés par l’interféron comme STAT1 ¹ ou SP110 ², associée au pronostic. La survie sans récidive est comparable à celle des tumeur s luminales B (8) . Les tumeurs “apocrines moléculaires” :

nouvelle conception

M. Guedj et al. ont proposé une classifi cation fondée sur le sous-type “apocrine moléculaire” (mApo), qui exprime les récepteurs des androgènes (RA) sans expri- mer le RE ni le récepteur de la progestérone (RP). Sur la base de 3 clusters de gènes (RE, RA, gène de la régulation du cycle cellulaire et de la prolifération), 5 catégories ont été mises en évidence : basal-like (RE–/

RA–/RP–), mApo (RA+/RE–/RP–) et 3 sous-groupes luminaux A/B/C (RA+/RE+/RP+), subdivisés selon l’expression de gènes liés à la prolifération (9) . Aucun groupe homogène HER2+ n’a été mis en évidence, la majorité des tumeurs HER2+ se répartissant dans les groupes mApo et luminal C (9) .

En fonction des sous-types histologiques

La classifi cation moléculaire a été construite à partir de carcinomes canalaires infi ltrants sans type spé- cifi que. On ignore si elle s’applique à tous les sous- types histologiques. B. Weigelt et al. ont analysé la répartition de sous-types spéciaux dans le groupe luminal (carcinomes lobulaire, tubuleux, mucineux, neuro-endocrine et micropapillaire), le groupe basal- like (carcinomes médullaire, adénoïde kystique et métaplasique) et le groupe mApo (carcinomes apocrine et lobulaire pléiomorphe) [10] . On remarque que certaines tumeurs de mauvais pronostic moléculaire (basal-like) ont un bon pronostic histologique (car- cinome adénoïde kystique) [10] .

1 STAT1 code un facteur activateur de la transcription des gènes ISG (In- terferon-stimulated gene) jouant un rôle dans la réponse immunitaire (Genetics Home Reference) .

2 SP110 code une protéine qui contrôle l’activité de gènes impliqués dans la division cellulaire, l’apoptose et le système immunitaire (Genetics Home Reference) .

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 25 tiellement applicables aux tumeurs RE+, avec ou sans

envahissement ganglionnaire. Elles reposent toutes sur la quantifi cation de gènes impliqués dans la cancérogenèse, mais divergent quant aux méthodes et aux cibles utilisées.

Signatures à haut débit : microarray La signature à 70 gènes

Elle identifi e l’expression de 70 gènes impliqués dans les mécanismes de la cancérogenèse (inhibition de l’apo ptose, prolifération cellulaire, invasion et angio genèse) [11] . Elle prédit le risque métastatique à 5 ans et stratifi e les patientes en 2 groupes : faible et haut risque. Elle a été certifi ée par la Food and Drug Administration (FDA) en 2008 (âge < 61 ans, taille tumorale < 5 cm, pN0) et a été étudiée (pour des tumeurs RE+/RE– et pN0/N+) dans un essai prospectif international (MINDACT) [12] .

de risque de rechute (bas, genomic grade 1 ; élevé, genomic grade 3 ) [13] . Mais des études ultérieures ont montré l’existence d’une authentique zone grise, avec une catégorie intermédiaire, y compris au niveau génomique (equivocal genomic grade) ; néanmoins, comme l’index de prolifération Ki67, le grade génomique apporte des informations complé- mentaires pour mieux prédire le risque de rechute à distance (14) .

La stem cell signature

Cette signature de type “cellule souche” est construite sur 186 gènes présents dans une sous- population de cellules tumorales CD44+/CD24–

possédant un fort potentiel métastatique (13, 15) . Elle a une valeur significative pour les tumeurs RE+

de grade II (13, 15) .

Tableau. Récapitulatif des principales classifi cations moléculaires pronostiques.

Nom Signature à 70 gènes MammaPrint™

(Agendia)

Signature à 21 gènes Oncotype DX®

(Genomic Health)

PAM50 Prosigna®

(NanoString)

Genomic grade index MapQuant DX®

(Ipsogen/HalioDx)

HOXB13/IL17B Breast Cancer Index

(Biotheranostics)

11-gene assay EndoPredict®

(Myriad Genetics)

Méthode Microarray qRT-PCR qRT-PCR Microarray

qRT-PCR qRT-PCR qRT-PCR

Matériel Cryoconservation/FFPE FFPE FFPE Cryoconservation/FFPE FFPE FFPE

Gènes

analysés 70 gènes RE, RP, BCL2, SCUBE2 , Ki67, STK15, BIRC5, CCNB1, MYBL2, HER2, GRB7, MMP11, CTSL2, GSTM1, CD68, BAG1

50 gènes 97 gènes HOXB13/IL17BR, BUB1,

CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2

DHCR7, AZGP1, MGP, STC2, BIRC5, UBE2C,

RBBP8, IL6ST

Valeur

pronostique M+

(5 ans) Récidive

(10 ans) Récidive

(10 ans) Récidive Récidive

(5 et 10 ans) Récidive (10 ans) Indications RE+/N– ou N+ (1-3)

RE–/N– ou N+ (1-3) RE+/HER2– /N–/HT

RE+/HER2–/N+ (1-3) RH+/HER2–

N– ou N+ RE+/N– (grade II)

sous tamoxifène RE+/N–

sous tamoxifène RE+/HER2–

N– ou N+ (1-3) sous HT Résultats

Haut Bas

RS = 0 à 100 Haut > 30 Intermédiaire

Bas < 18

Type moléculaire ROR = 0 à 100

Haut Intermédiaire

Bas

Haut Équivoque

Bas

0 à 10 Haut Intermédiaire

Bas

0 à 15 Haut

Bas Essai

prospectif MINDACT TAILORx

RxPONDER ASTER 70s

qRT-PCR : reverse transcriptase-polymerase chain reaction quantitative ; FFPE : formalin-fi xed-paraffi n-embedded ; M+ : risque métastatique ; RE (+ ou –) : statut des récepteurs aux estrogènes ; N (+ ou –) : statut des ganglions lymphatiques ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; HT : hormonothérapie ; RH (+ ou –) : statut des récepteurs hormonaux ; RS : recurrence score ; ROR : risk of recurrence score ; CT : chimiothérapie ; MINDACT : Microarray in node-negative and 1-3 positive lymph-node disease may avoid chemotherapy ; TAILORx : Trial assigning individualized options for treatment (Rx) ; RxPONDER : Rx for positive node, endocrine responsive breast cancer ; ASTER 70s : Adjuvant systemic treatment for (ER)-positive HER2-negative breast carcinoma in women over 70 according to genomic grade.

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d o s s i e r t h é m a t i q u e

Prolifération et cycle cellulaire

>>>

La signature Amplichip CYP450 (puce Affymetrix®, GeneChip® microarray system)

Validée par la FDA, cette signature prédit l’effi cacité de l’hormonothérapie (HT) en identifi ant les polymor- phismes du cytochrome P450, enzyme catalysant le tamoxifène (14) .

Signatures à moyen débit : RT-PCR quantitative (qRT-PCR) La signature à 21 gènes

Elle est un outil pronostique de la récidive à 10 ans de tumeurs RE+ traitées par tamoxifène, sans envahissement ganglionnaire. Cette signature regroupe plusieurs gènes : voie des récepteurs hormonaux (RE, RP, BCL2, SCUBE2) , voie HER2 (HER2, GRB7) , prolifération (Ki67, STK1, BIRC5 , CCNB1 , MYBL2) et invasion ( MMP11, CTSL2) [14] . Selon leur niveau d’expression, le Recurrence Score ³ (RS) est calculé (de 0 à 100). Les résultats de l’étude NSABP B-14 montrent un taux de rechute à 10 ans de 6,8 % pour un score faible < 18 et de 30,5 % pour un score élevé > 30 (12) . Deux essais prospectifs (TAILORx, clos aux inclusions et dont les résultats sont en attente, et RxPONDER, ouvert aux inclusions) ont pour objectif de valider sa valeur pronostique et prédictive, pour les tumeurs RE+ sans ou avec atteinte ganglionnaire respectivement.

Le Breast Cancer Index®

Il combine 2 signatures (14) . La première, HOXB13/

IL17 BR , validée pour des patientes atteintes d’une tumeur RE+ pN0 traitée par tamoxifène, se fonde sur l’observation que de fortes expressions de HOXB13 ⁴ et de faibles expressions du récepteur de l’interleukine 17B ⁵ sont associées à un risque accru de récurrence (14) . La seconde, “Molecular Grade Index” (Theros MGISM) dichotomise les grades II en faible et haut risques de récurrence (14) .

La signature EndoPredict®

Le score EndoPredict® (EP), évalué de façon rétro- spective sur une partie des patientes incluses dans l’essai prospectif ABCSG-8, a montré une valeur pronostique pour la récidive locale à 10 ans de tumeurs RE+/HER2–

traitées par HT (16) . Cette signature se compose d’un score génomique (score EP, variant de 0 à 15) auquel

sont secondairement intégrés la taille tumorale et le statut ganglionnaire (score EPclin, variant de 0 à 6). Le score EP génomique se calcule sur le niveau d’expression de 8 gènes impliqués dans la carcino genèse (BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP et STC2) [16] . Signature à technologie spécifi que :

technologie n-counter PAM50

Ce test concerne les tumeurs RH+/HER2– de stade pré- coce, avec ou sans atteinte ganglionnaire. Il fournit 2 informations : le sous-type intrinsèque (luminal A/B, HER2, basal-like ) et le risque de récidive à 10 ans (17) . Il mesure les niveaux d’expression de 50 gènes et établit un score ROR ( risk of relapse ) allant de 0 à 100.

L’algorithme du test intègre également la taille tumorale et le statut ganglionnaire (17) . Deux études (TransATAC et ABCSG-8) ont validé le test PAM50, qui bénéfi cie de l’autorisation de la FDA.

Signatures du stroma

La signature “core serum response” (CSR), facteur prédictif indépendant de la survenue de métastases (données NKI295), s’intéresse à l’expression dans le stroma tumoral de 512 gènes liés aux fi broblastes. Par ailleurs, elle a identifi é des patients à faible risque dans le groupe à haut risque établi selon les directives du National Institutes of Health ou les recommandations de Saint- Gall (15) .

Signatures micro-ARN

Plusieurs micro-ARN sont associés à des tumeurs RE+

de mauvaise évolution (15) . En 2015, D. Huo et al. ont identifi é une signature de 7 micro-ARN circulants dans le sérum, applicable aux tumeurs RE+ ou de phéno- type triple-négatif, significativement associée à la récidive (18) . Cette proposition off re la perspective de tests sanguins peu invasifs utiles à la surveillance des patientes (18) .

La prolifération : un rôle primordial

La majorité des signatures moléculaires précédemment citées incluent dans leurs panels des gènes liés à la prolifération (2) . Une étude a comparé la valeur pronostique de plusieurs signatures incluant ou non des gènes liés à la prolifération. Les auteurs ont constaté qu’aucune signature n’avait de valeur lorsque les gènes liés à la prolifération étaient exclus (15) . Par ailleurs, selon la méta-analyse menée par P. Wirapati et al., portant sur 2 833 patientes (2) , la comparaison de 9 signatures pronostiques montre une performance similaire,

3 RS = (0,47 × score du groupe HER2) + (0,34 × score du groupe RE) + (1,04 × score du groupe prolifération) + (0,1 × score du groupe invasion) + (0,05 × CD68) – (0,08 × GSTM1) – (0,07 × BAG1).

4 HOXB13 est un gène lié à la résistance au tamoxifène.

5 Le récepteur de l’interleukine 17B est corrélé à la perte de la région chromosomique 3p21 où se trouvent des gènes supresseurs de tumeur.

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>>> essentiellement fondée sur la détection de l’activité de

prolifération. Ces données soulignent le rôle primordial de la prolifération cellulaire dans l’évaluation du pronostic tumoral.

Signatures moléculaires : validation prospective

Les signatures génomiques prédisent le risque de rechute à 5 ans et/ou 10 ans et peuvent permettre d’adapter la stratégie thérapeutique, notamment en guidant le choix d’une CT adjuvante. Si toutes ces signatures ont été validées à des degrés variables dans des études rétrospectives, seules certaines d’entre elles ont fait l’objet d’une validation prospective.

Signature à 70 gènes : essai prospectif MINDACT Très récemment publié (12) , cet essai, mené dans 9 pays européens, a inclus 6 693 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade précoce (88 % RH+, 20 % pN1 et 10 % HER2+). Le pronostic a été évalué cliniquement d’une part, et sur le plan génomique d’autre part, avec le test MammaPrint®. Les patientes à faible risque sur les plans génomique et clinique (n = 2 745) n’ont pas reçu de CT ; les résultats pour ce groupe montrent une survie sans métastase à 5 ans de 97,6 % (12) . Les patientes à haut risque clinique et génomique (n = 1 806) ont reçu une CT ; dans ce groupe, les résultats montrent une survie sans métastase à 5 ans de 90,6 %. De façon prévisible, la catégorie discordante entre risque clinique et géno- mique (randomisée CT contre pas de CT) montre des taux de survie intermédiaires. Ainsi, dans les cas discordants à “risque clinique haut-risque génomique bas” (1 550 patientes, 23,2 %), la survie sans métastase à 5 ans pour les patientes n’ayant pas reçu de CT est de 94,7 % (IC ₉₅ : 92,5-96,2), contre 95,9 % (IC ₉₅ : 94-97,2 %) pour celles ayant reçu une CT (différence de 1,5 %). Dans le groupe discordant à “risque clinique bas-risque génomique haut” (n = 592), aucune dif- férence significative n’est observée en termes de survie dans le groupe randomisé CT contre pas de CT (95,8 % contre 95 %). En termes de stratégie (clinique contre génomique), 50 % des patientes de l’essai sont considérées à haut risque clinique (n = 1 806 + 1 550/6 693) et seraient susceptibles de recevoir une CT, contre 36 % pour l’évaluation géno- mique (n = 1 806 + 592/6 693), ce qui, en termes de stratégies, permettrait d’éviter une CT dans 14,3 % des cas. Par ailleurs, dans les groupes jugés à risque élevé sur le plan clinique (“clinique haut-génomique

bas” et “clinique haut-génomique haut”, n = 3 356), l’évaluation génomique permettrait d’éviter 46,2 % des chimiothérapies si l’on considère le bénéfice de la CT dans le groupe discordant “clinique haut- génomique bas” (n = 1 550) comme négligeable (12) . Signature à 21 gènes : essai prospectif TAILORx ⁶ Cette étude prospective multicentrique a été menée sur plus de 10 000 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade précoce, sans envahissement ganglionnaire, RH+/HER2– (19) . Après réalisation d’un test Oncotype Dx®, le schéma était le suivant : RS ≤ 10 : HT seule ; 11 < RS < 25 : randomisation pour l’ajout de la CT ; RS > 25 : traitement combiné (HT + CT). Seules les données relatives au bras à faible risque (RS ≤ 10) sont actuellement publiées : 99 % des femmes ayant un RS bas n’ont pas présenté de récidive après 5 ans d’HT (soit un risque de récidive inférieur à 1 %) [19] . Cette étude confi rme la validité du test OncoType DX®

identifi ant les patientes pouvant bénéfi cier d’une HT seule.

Signature à 21 gènes : essai prospectif RxPONDER ⁷

Commencé en 2011 et toujours ouvert aux inclusions (5 000 patientes attendues avec RS < 25), cet essai de phase III, multicentrique, déterminera si la CT est bénéfi que en cas de tumeurs RH+/HER2– avec atteinte ganglionnaire (pN1) et RS bas à intermédiaire. L’essai cherche également à déterminer un seuil de RS au-delà duquel la CT devrait être recommandée.

Signatures moléculaires : les limites

Tissu congelé ou fi xé au formol ?

À l’origine, les signatures moléculaires à haut débit (technique de microarray ) ont été validées sur du matériel tumoral congelé. En eff et, l’ARN tumoral se fragmente lors des étapes de fi xation au formol et d’in- clusion en paraffi ne des tissus. Des adaptations récentes se sont cependant développées sur tissu fi xé au formol grâce à la méthode DASL (cDNA-mediated annealing, selection, extension and ligation) [Illumina®] (15) . Les résultats s’avèrent comparables pour le GGI (20) et pour MammaPrint®, avec une concordance de 96 % (21) . Par ailleurs, on peut souligner que la grande majorité des signatures utilise la technique de qRT-PCR, bien adaptée aux tissus fi xés au formol (tableau, p. 25) .

6 Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment Rx.

7 Rx for POsitive NoDe Endocrine Responsive breast cancer .

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Classifi cation et signatures moléculaires des cancers du sein en 2016

Figure 2. Modèle d’intégration des paramètres clinicopathologiques et moléculaires dans la prise en charge des cancers du sein (1) : le profi l des cancers du sein est évalué en premier lieu sur les paramètres clinicopathologiques “traditionnels”. Les outils moléculaires peuvent venir étayer l’évaluation pronostique des patientes pour guider la stratégie thérapeutique.

Cancer du sein

Classification

moléculaire Critères

cliniques et pathologiques

Signature moléculaire

Luminal HER2+

Basal-like Apocrine Claudin-low Interferon-rich

Stade pTNMÂge Type histologique Grade histologique

Prolifération Marqueurs prédictifs

EP PAM50Stem cell

Micro ARN

Prédiction de la réponse au traitement Pronostic

Choix du traitement

CRS HOXB13

IL 17BR gènes70 GGI

gènes21 CYP450 Comparaison des signatures entres elles

Les signatures moléculaires possèdent peu de gènes en commun (de 0 à 45) sur les milliers analysés ( 13, 22) . Malgré cette absence de chevauchement , on remarque, dans toutes les signatures, la présence de gènes impli- qués dans la prolifération cellulaire (1, 13) . Les diff é- rents modèles donnent des prédictions similaires en termes de pronostic (22). Par exemple, MammaPrint® et Oncotype DX® ont une concordance dans leurs résultats comprise entre 77 et 81 % (22) . Cette tendance reste cependant discutée, d’autres études faisant état d’un faible accord entre les signatures (plus de 50 % des échantillons ayant au moins une aff ectation discordante) [23] .

Traitements préopératoires et néo-adjuvants De toute évidence , les traitements préopératoires et néo-adjuvants contre-indiquent l’utilisation subsé- quente d’une signature moléculaire sur le reliquat tumoral, en raison des modifications générées par le traitement. Ainsi, une étude néo-adjuvante portant sur 93 patientes avec une maladie résiduelle a rap- porté un changement de profil pour 21 tumeurs (24) . Les auteurs supposent que le clone résistant au traitement présenterait une signature et un pronostic différents (24) . Dans ce contexte, si la signature moléculaire est nécessaire à la prise en charge, il est recommandé d’effectuer le test sur la biopsie avant traitement.

En situation métastatique ?

Les signatures d’expression génique sont largement utilisées dans le cancer du sein précoce , mais leur rôle dans la maladie métastatique est moins exploré. Il a récemment été montré que les sous-types molécu- laires, défi nis par la PAM50 sur matériel métastatique, sont pronostiques de la survie après récidive (25) . À l’inverse, l’immunohistochimie, ainsi que les signatures à 21 gènes et 70 gènes, développées dans des cohortes de cancer du sein précoce , n’ont pas montré d’association pertinente avec la survie dans le contexte métastatique (26) .

Conclusion

La classifi cation moléculaire des tumeurs du sein est en constante évolution. Elle est à l’origine de nombreuses signatures moléculaires pronostiques et prédictives qui pourraient, en diminuant le recours à la CT, améliorer la qualité de vie des patientes sans perte de chance. Les résultats récents de vastes essais prospectifs valident

leur utilisation en routine. En 2016, le Référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN) a d’ailleurs intégré dans ses remboursements les signatures d’expression génique pour un montant de 1 849,50 € dans 3 indications :

✓ évaluation de la probabilité de récidive à distance à 10 ans (évaluation pronostique) ;

✓ évaluation du bénéfi ce anticipé de la CT adjuvante (évaluation prédictive) ;

✓ classifi cation moléculaire de la tumeur.

Les experts semblent ainsi s’accorder sur la nécessité d’intégrer les signatures géniques dans la décision thérapeutique, en complément des données clinicopathologiques (fi gure 2) . Pour cela, il convient de mieux défi nir les critères de prescription, pour l’ins- tant limités à des cas restreints. Le recensement dans une base commune de tous les tests eff ectués dans le cadre des nouvelles prescriptions liées au RIHN, avec la mise en place, notamment, d’un essai multicentrique d’adossement au dossier d’enregistrement RIHN (l’étude OPTIGEN-UNICANCER, randomisant les patients sur 4 diff érentes signatures moléculaires existantes, dont l’ouverture est prévue en mai 2017 ), devrait permettre de répondre, en France, à cette question particulière-

ment sensible. ■

N. Joyon et M. Lacroix-Triki déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Franchet C, Duprez-Paumier

R, Lacroix-Triki M. Molecular taxonomy of luminal breast cancer in 2015. Bull Cancer 2015;102(6 Suppl. 1):S34-46.

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