DOSSIER
Compte-rendu
et analyse CHICAGO 2017
J.Y. Pierga
100 80 60 40 20 00
1 508 1 502
Pertuzumab (139 événements) Placebo (181 événements) HR = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,96 ; p = 0,019
98,2 % 93,7 % 90,2 % 86,7 %
1 444 1 458
1 419 1 439
1 387 1 408
1 398 1 399
1 327 1 319
1 283 1 264
912 882
423 409
Patientes à risque (n) Mois
Survie sans maladie invasive (%)
6 12 18 24 30 36 42 48
Figure 1. Étude APHINITY. Survie sans maladie invasive : sous-groupe des patients avec ganglions positifs (d’après Von Minckwitz G et al., abstr. LBA500, actualisé).
Cancers du sein
Breast cancers
J.Y. Pierga
1, T. de la Motte Rouge
2, O. Trédan
31 Institut Curie, Paris ; université Paris- Descartes.
2 Centre Eugène-Marquis, Rennes.
3 Centre Léon-Bérard, Lyon.
L
e congrès de l’Association américaine en onco- logie clinique a cette année été marqué par quelques avancées dans les thérapies ciblées dans le cancer du sein, que ce soit au stade adju- vant ou métastatique. Les inhibiteurs de PARP, les inhibiteurs de CDK, les traitements ciblant HER2 et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires ont été particulièrement mis en avant.Traitement adjuvant
HER2+
Les données de l’essai HERA, qui a évalué le trastu- zumab en adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, viennent d’être publiées avec 11 ans de recul (1), confirmant le bénéfice à long terme sur la survie globale (SG) de ce traitement.
L’étude de phase III APHINITY a comparé, chez 4 805 patientes, l’association d’un deuxième anti-
corps anti-HER2, le pertuzumab, et de la chimio- thérapie + trastuzumab à la chimiothérapie + trastuzumab + placebo (Von Minckwitz G et al., abstr. LBA500) [2]. L’étude est considérée comme positive en faveur de l’adjonction du pertuzumab, faisant passer la survie sans maladie invasive (SSMi) à 4 ans de 90,6 à 92,3 % (HR = 0,81 ; IC95 : 0,66-1,00 ; p = 0,45). Dans une analyse en sous-groupes, on n’observe aucune différence chez les 37 % de patientes sans atteinte ganglionnaire, avec une SSMi à 96 % à 4 ans. En revanche, chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire, la différence est de l’ordre de 3 %, la SSMi passant de 86,7 à 89,9 % à 4 ans (figure 1).
La SG à 3 ans est de 97,7 % dans les 2 bras. La toxicité était faible, avec 0,7 % d’événements cardiaques significatifs contre 0,3 % dans le bras placebo.
Le taux de diarrhées de grade supérieur à 2 est augmenté avec le pertuzumab (9,8 versus 3,7 %), essentiellement pendant la chimiothérapie, avant de se normaliser. La qualité de vie est identique entre les 2 bras, et s’est essentiellement altérée pendant la chimiothérapie. La question majeure qui se pose alors, face à cette étude positive sur le plan statis- tique, est l’intérêt clinique et sociétal de l’utilisation de façon systématique du pertuzumab en adjuvant pendant 1 an pour les tumeurs HER2+. L’excellent pronostic des patientes sans atteinte ganglionnaire en l’absence de pertuzumab fait clairement écarter ce traitement dans ce sous-groupe. Comment choisir parmi les patientes qui auraient les facteurs de risque les plus défavorables (N+, RH–), sachant qu’il faut traiter 56 patientes N+ pour éviter 1 rechute ? Au vu du prix d’une année de traitement par pertuzumab, cela représente un coût considérable pour éviter une récidive. Des marqueurs prédictifs du bénéfice de ce traitement autres que l’atteinte ganglionnaire seraient clairement nécessaires. Il faut rappeler que, dans l’essai HERA, la SSMi à 10 ans reste à 54 % pour les patientes du groupe ≥ 4N+, même avec le trastuzumab.
Les résultats de l’étude de phase II multicentrique qui avait évalué le paclitaxel hebdomadaire pendant
12 semaines en traitement adjuvant associé au trastu zumab pendant 1 an, chez des femmes ayant une tumeur HER2+ inférieure à 3 cm, N0 ou N1mi+, ont été actualisés (Tolaney SM et al., abstr. 511) ; les premières données avaient été publiées par S.M. Tolaney en 2015 (3). Avec un suivi médian de 7 ans, seules 4 rechutes métastatiques ont été obser- vées parmi les 406 patientes incluses. La survie sans récidive (SSR) est de 93,3 % à 7 ans, la SG de 95 % et la survie spécifique sans cancer du sein est de 98,6 %.
Ces excellents résultats à plus long terme, malgré l’absence de randomisation, confirment cette option thérapeutique comme un standard de traitement dans les stades I (pT1N0).
Short-HER est un essai de phase III italien qui a comparé 9 semaines de trastuzumab (bras “court”) à la durée classique de 12 mois (bras “long”) [Conte PF et al., abstr. 501]. Cet essai de non-infériorité n’a fina- lement inclus que 1 250 patientes. Après un suivi médian de 5,2 ans, il n’y a pas de différence en SSR à 5 ans, avec 87,5 % pour le bras long contre 85,4 % pour le bras court (HR = 1,15). Cependant, il n’est pas possible de conclure à la non-infériorité du bras court (intervalle de confiance croisant la borne supérieure de non-infériorité préspécifiée). En revanche, l’étude des sous-groupes montre une différence significative en faveur du traitement long pour les stades avancés et les envahissements ganglionnaires de plus de 3 ganglions. La toxicité cardiaque était significati- vement moins importante dans le bras court, avec presque 3 fois moins d’événements. En conclusion, le traitement adjuvant avec 12 mois de trastuzumab reste le standard dans les cancers du sein HER2+.
L’étude ALTTO a évalué l’apport du lapatinib en situation adjuvante (Moreno-Aspitia A et al., abstr. 502). Les 8 381 patientes ont été randomi- sées entre 4 bras : trastuzumab seul ; lapatinib seul ; trastuzumab puis lapatinib de façon séquentielle ; lapatinib + trastuzumab. Après un suivi médian augmenté à 6,9 ans, il n’y a aucune différence de SSR ou de SG entre les 3 principaux groupes de patientes (la SG à 6 ans est comprise entre 91 et 93 %). Il n’y a donc pas de bénéfice à ajouter du lapatinib dans le traitement adjuvant des cancers avec surexpres- sion de HER2.
Tumeurs RH+
L’étude de phase III SOLE a inclus 4 851 patientes ménopausées (Colleoni M et al., abstr. 503) et a comparé la prolongation de 5 ans d’hormono- thérapie par un traitement avec létrozole continu versus intermittent (9 mois sur 12). Après un suivi médian de 60 mois, il n’est pas noté de différence en termes de SSR : à 5 ans, elle est de 87,5 % dans le bras létrozole continu, contre 85,8 % pour le bras intermittent (HR = 1,08 ; p = 0,31). L’observance dans le bras intermittent a été très bonne. Au niveau des effets indésirables et de la qualité de vie globale, il n’a pas été retrouvé de différence significative.
Chimiothérapie
L’étude PlanB avait pour but d’évaluer la possibilité de se passer d’anthracyclines en adjuvant. Dans cet essai de phase III randomisé, 2 449 patientes à haut risque clinique (RH–, plus de 4 N+) ou génomique (RS > 11 et 0-3 N+) [Harbeck N et al., abstr. 504] ont été randomisées en 2 groupes : 4 cycles d’E90C600 suivis de 4 cycles de docétaxel100 ou de 6 cycles de docétaxel75C600. Une toxicité significativement supérieure est observée pour le schéma séquentiel, avec cependant 5 décès (0,4 %) reliés au traitement dans le bras TC (docétaxel, cyclophosphamide) contre 1 seul dans le bras séquentiel (0,1 %). La SSR à 5 ans est de 90 %, superposable entre les 2 groupes (HR = 0,096). Il n’y a également pas de différence dans les sous-groupes, selon les critères pronostiques cliniques ou génomiques (RS > 25). Les résultats observés ici sont donc contradictoires avec ceux d’ABC, une analyse poolée de plusieurs essais de l’ABC (Advanced Breast Cancer), qui a conclu que les anthracyclines continuent à apporter un bénéfice modeste mais significatif (4). Lors de la discussion, il a ainsi été proposé de continuer à utiliser un schéma séquentiel pour les patientes à haut risque. L’asso- ciation D75C600 pourrait être une option pour les patientes ayant un meilleur pronostic.
Dans une étude multicentrique, les données de 333 femmes ayant eu une grossesse après trai- tement d’un cancer du sein (Lambertini M et al.,
pas atteint son objectif en néo-adjuvant. Un nouvel inhibiteur de CDK4/6, l’abémaciclib, en association avec le fulvestrant, a montré un gain en SSP contre l’hormonothérapie seule dans l’essai MONARCH-2. Après progression sous hormonothérapie, le maintien de la même hormonothérapie avec l’introduction du palbociclib prolonge le bénéfice clinique par rapport au palbociclib seul. La place de l’immunothérapie reste à définir.
Immunothérapie
Summary
The APHINITY trial of adju- vant pertuzumab + trastu- zumab in 4500 patients with HER2+ tumors is positive on recurrence -free survival but with modest benefits. Its inte- rest in all patients is discussed.
A new trial (Short-HER) of only 9 weeks of adjuvant trastuzumab was not able to conclude that it was not inferior to the one-year standard. The question of anthracyclines in the adjuvant setting is again posed. The clinical relevance of a PARP inhibitor, olaparib, was demonstrated in the OlympiAD trial, with a gain in progression-free survival in metastatic BRCA1/2 mutated pretreated breast cancer patients. Talazoparib, a PARP inhibitor, shows a significant response rate in metastatic patients, but veliparib has not achieved its objective in a neoadjuvant setting. A novel CDK4/6 inhibitor, abema- ciclib, in combination with fulvestrant, showed a gain in progression-free survival versus hormone therapy alone in the MONARCH-2 assay. After progression under endocrine therapy, the maintenance of the same therapy with the intro- duction of palbociclib prolongs the clinical benefit compared to palbociclib alone. The place of immunotherapy remains to be defined
Keywords
Adjuvant pertuzumab PARP inhibitor CDK inhibitor Immunotherapy
Cancers du sein
DOSSIER
Chicago 2017
abstr. LBA10066) ont été appariées à celles de 874 patientes traitées pour un cancer du sein mais n’ayant pas eu de grossesse. Le recul médian par rapport à la conception était de 12,5 ans. La propor- tion de patientes atteintes d’un cancer du sein RH+
était de 57 %. Il n’y a aucune différence en termes de SSR entre les 2 groupes (HR = 0,94 ; IC95 : 0,70-1,26 ; p = 0,68), que la grossesse soit survenue avant ou 2 ans après le cancer du sein, que la grossesse ait ou non été menée à terme et qu’il y ait ou non eu allaitement. Cette étude confirme des résultats déjà connus, mais permet de rassurer sur l’absence d’aug- mentation du risque de récidive lié à la grossesse.
Traitement néo-adjuvant
Triple-négatif
En utilisant la méthode statistique bayésienne adap- tative qui le caractérise, l’essai I-SPY-2 a testé l’ad- jonction d’un inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, en situation néo-adjuvante (5), chez 69 patientes atteintes de cancers du sein HER2–, dont 42 % étaient triple-négatifs. Le taux de réponse histo- logique complète (pCR) estimé est de 46 % avec le pembrolizumab contre 16 % dans le bras contrôle.
Pour le sous-groupe des patientes triple-négatives, le taux passe de 20 à 60 %. Il faut noter qu’il s’agit d’une estimation de la probabilité de taux de pCR. La méthode utilisée permet d’estimer à 99 % la proba- bilité qu’une étude de phase III comportant plusieurs centaines de patientes soit positive. Les investiga- teurs ont observé des complications connues de type endocrinien, avec 6 cas d’insuffisance surrénalienne, 3 étant liés à une hypophysite.
L’essai de phase III BRIGHTNESS a randomisé, en néo-adjuvant, 634 patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif entre une séquence paclitaxel hebdomadaire suivie de doxorubicine + cyclophosphamide (AC) comme bras de référence, l’addition de carboplatine AUC 6 au paclitaxel ou l’addition de carboplatine et de véliparib (Geyer CE et al., abstr 520). Le carboplatine fait passer le taux de pCR de 31 à 57,5 % (p < 0,001). En revanche, le véli- parib n’augmente pas le taux de réponse (53,7 % avec carboplatine + véliparib, contre 57,5 % avec le carboplatine seul ; p = 0,30). Les mutations consti- tutionnelles de BRCA1/2 n’étaient pas prédictives de la réponse à l’inhibiteur de PARP. Aucun facteur prédictif n’a été identifié. Cet essai est donc consi- déré comme négatif pour le véliparib.
HER2+
La question de l’utilisation des anthracyclines en association avec les traitements anti-HER2 reste très importante et débattue. Dans l’étude TRAIN-2 (BOOG 2012-03) [van Ramshorst MS et al., abstr. 507], 438 patientes atteintes de cancers du sein de stade II/III avec surexpression de HER2 étaient randomisées entre un schéma “standard” (3 cures de FEC90 [5-FU, épirubicine, cyclophosphamide] + trastuzumab/pertuzumab suivies de 3 cycles de carboplatine AUC 6 + paclitaxel 80 mg/m2 à J1/ J8 + trastuzumab/pertuzumab) et un bras expérimental correspondant à 6 cures de cette quadruple combi- naison de carboplatine + paclitaxel + trastuzumab/
pertuzumab. Aucune différence dans le taux de pCR n’a été observée entre les 2 groupes de patientes (67-68 % de pCR), y compris en fonction des récep- teurs hormonaux. Cette étude est donc négative.
Le CT-P6 est un biosimilaire du trastuzumab (Stebbing J et al., abstr. 510). Un essai a inclus 549 patientes dans 22 pays, traitées en situation néo-adjuvante par 4 cures de FEC suivies de 4 cures de docétaxel, avec, de façon concomitante, soit du trastuzumab princeps, soit du CT-P6. Le taux de pCR (ypT0/is ypN0) était de 47,1 % dans le groupe trastuzumab princeps et de 43,5 % dans le groupe CT-P6, corres- pondant à une différence de –3,6 (–12 ; 4,8), avec une estimation du RR de 0,92 (IC95 : 0,77-1,11).
Il n’a pas été noté de problème de pharmacocinétique ou de pharmacodynamique, et le profil de toxicité du CT-P6 est équivalent à celui du trastuzumab princeps.
Le SB3 a été évalué dans un schéma d’étude globale- ment identique (Pivot XB et al., abstr. 509). Au total, 875 patientes ont été randomisées dans 14 pays. La pCR est plutôt en faveur de la molécule biosimilaire, avec un taux de pCR de 41,9 % dans le groupe trastu- zumab princeps et de 51,1 % dans le groupe SB3, correspondant à une différence de +10,7 (4,1-17,3), avec une estimation du RR de 1,26 (IC95 : 1,11-1,43).
En conclusion, si l’on se fonde sur les critères méthodo logiques de ces études, le CT-P6 et le SB3 seraient équivalents au trastuzumab princeps.
Récidive locale
Dans l’étude CALOR (Wapnir I et al., abstr. 513) [6], 162 patientes ont été randomisées après chirurgie complète d’une rechute homolatérale dans le sein, sur la paroi thoracique ou dans les adénopathies locorégionales, entre chimiothérapie et pas de chimiothérapie (l’hormonothérapie était systéma-
Olaparib 300 mg p.o.
2 fois/j
Chimiothérapie au choix de l’investigateur
• capécitabine
• éribuline
• vinorelbine
• Cancer du sein métastatique HER2–
- RO+ et/ou RP+
ou triple-négatif
• Mutation BRCA germinale délétère connue ou suspectée délétère
• Traitements antérieurs par anthracyclines et taxanes
• ≤ 2 lignes antérieures de chimiothérapie au stade métastatique
• Maladie RH+ ayant progressé sous ≥ 1 hormonothérapie ou inéligible à une hormono- thérapie
• Si traitement antérieur à base de platine
- Cas de progression au cours du traitement adjuvant - ≥ 12 mois entre la dernière dose de traitement à base de platine et la randomisation
Traitement jusqu’à progression
Critère principal
Critères secondaires
• Temps jusqu’à la deuxième progression ou le décès
• Survie globale
• Taux de réponse objective
• Tolérance
• Qualité de vie (EORTC-QLQ-C30) 2 : 1
R
• Survie sans progression (RECIST 1.1, BICR)
Figure 2. Étude OlympiAD (d’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé).
100 80 60 40 20 0 0
205 97
Olaparib 300 mg × 2/j Chimiothérapie
HR = 0,58 ; IC95 : 0,48-0,80 ; p = 0,0009
177 63
154 44
107 25
94 21
69 11
40 8
23 4
21 4
11 1
4 1
3 1
2 1
1 0
0 0 2
Patientes à risque (n) Mois
Survie sans progression
4 6 8 10 12 14 16 18 20
Progression/
décès, n (%) 163 (79,5)
71 (73,2)
SSP médiane, (mois)
7,0 4,2
22 24 26 28
Figure 3. Étude OlympiAD : survie sans progression (critère principal), revue centralisée indépendante en aveugle (d’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé).
tique pour les tumeurs RH+). Avec un suivi médian de 8,8 ans, la SSR à 10 ans est prolongée dans le groupe des tumeurs RH– traitées par chimiothérapie (HR = 0,29 ; IC95 : 0,13-0,67), mais pas dans celui des tumeurs RH+ (HR = 1,07 ; IC95 : 0,57-2,00 ; test d’interaction p = 0,013). Concernant la SG, le HR est à 0,48 (IC95 : 0,19-1,20) dans le groupe des tumeurs RH– traitées par chimiothérapie, tandis qu’il est de 0,70 (IC95 : 0,32-1,55 ; test d’interaction p = 0,53) dans celui des tumeurs RH+. Au total, après analyse multifactorielle, un bénéfice de la chimiothérapie postopératoire est confirmé chez une patiente ayant présenté une rechute homolatérale d’un cancer du sein RH–. En revanche, il ne semble pas exister de bénéfice à long terme dans le groupe des femmes atteintes d’un cancer du sein RH+, par ailleurs trai- tées par hormonothérapie.
Cancers du sein métastatiques
BRCA muté
L’étude de phase III OlympiAD a comparé, dans le cancer du sein métastatique chez des patientes porteuses d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 ou 2, ayant déjà reçu des anthra- cyclines et des taxanes, l’olaparib à une chimio- thérapie au choix de l’investigateur : vinorelbine, capécitabine ou éribuline (Robson ME et al., abstr. LBA4) [7]. Les tumeurs étaient toutes HER2–
et soit triple-négatives, soit RH+. Les patientes ne devaient pas avoir reçu plus de 2 lignes de chimio- thérapie à la phase métastatique et ne devaient pas avoir progressé sous sels de platine ou plus de 1 an après leur utilisation en (néo-)adjuvant. Après une randomisation (2 :1), 205 patientes ont reçu de l’olaparib seul 300 mg 2 fois par jour, et 97, une chimiothérapie (figure 2).
La survie sans progression (SSP), critère de jugement principal, passait sous celle du bras olaparib, de 4,2 à 7 mois (HR = 0,58 ; IC95 : 0,43-0,80 ; p = 0,0009) [figure 3].
Les données en SG étaient immatures et n’ont montré aucune différence (19,3 versus 19,6 mois).
Le taux de réponse objective était de 60 %, contre 29 % avec la chimiothérapie. La différence était plus marquée en SSP pour les tumeurs triple- négatives et chez les patientes non exposées aux sels de platine. La toxicité de l’olaparib était modérée (16 % d’anémie et 9 % de neutropénie de grade > 3), inférieure à celle retrouvée avec la chimiothérapie, avec une amélioration significative
de la qualité de vie. Moins de 5 % des patientes ont interrompu leur traitement pour toxicité. Ce premier essai positif montre que l’olaparib apporte une ligne de traitement supplémentaire chez les patientes mutées BRCA1 ou 2 (7).
Cancers du sein
DOSSIER
Chicago 2017
Le talazoparib est un inhibiteur de PARP particuliè- rement puissant qui a montré un taux de réponse de 50 % chez 18 patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2, atteintes d’un cancer du sein méta- statique (8). Dans l’essai de phase II ABRAZO, un taux de réponse de 21 % a été observé dans une première cohorte de 48 patientes ayant déjà répondu à un sel de platine (Turner NC et al., abstr. 1007).
Dans une deuxième cohorte de 35 patientes non exposées au platine mais ayant reçu au moins 3 lignes de cytotoxiques, le taux de réponse était de 37 %. Le taux de réponse était indépendant du statut triple-négatif ou du type de mutation BRCA1 ou 2. Les médianes de SSP étaient de 4 et 5,7 mois respectivement, et les SG de 13 et 15 mois. La toxi- cité était modérée, surtout hématologique, et seuls 4 % des arrêts de traitement étaient liés aux effets indésirables. Il s’agit donc d’une molécule dont le développement chez les patientes BRCA1/2 muté peut être poursuivi dans le cancer du sein.
Tumeurs triple-négatives
Une étude de phase II KEYNOTE-086 a évalué le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, dans 2 cohortes de cancers du sein triple-négatifs (Adams S et al., abstr. 1008). Dans la première, 170 patientes avaient déjà reçu de la chimiothérapie ; le taux de réponse objective est de 4,7 % (extrêmes : 2,3-9,2), quel que soit le statut d’expression de PD-L1. La durée médiane de réponse est de 6,3 mois.
La médiane de SSP est de 2 mois et celle de SG de 9 mois. Dans la seconde, 52 patientes n’avaient jamais reçu de traitement pour la maladie méta- statique ; le taux de réponse est de 23,1 %.
LOTUS est un essai de phase II randomisé comparant une chimiothérapie standard par paclitaxel hebdo- madaire (+ placebo) à une association de paclitaxel et d’ipatasertib, un inhibiteur d’AKT, en première ligne métastatique chez des femmes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif (Dent RA et al., abstr. 1009). Au total, 124 patientes ont été incluses et, sur les 101 évaluables quant à l’expression de PTEN, 48 ont présenté une faible expression de cette protéine. Avec une médiane de suivi de 10 mois, il a été montré une amélioration de la SSP (HR = 0,60 ; IC95 : 0,40-0,91) pour l’ensemble de la popula- tion. Dans le groupe des tumeurs ayant une faible expression de PTEN, la magnitude du bénéfice en termes de SSP reste similaire (HR = 0,59 ; IC95 : 0,30- 1,16). En analysant les tumeurs ayant une activation
de la voie PI3K/AKT (mutation par séquençage de nouvelle génération [NGS]), la magnitude du béné- fice en termes de SSP augmente (HR = 0,44 ; IC95 : 0,22-0,87), avec une médiane de SSP qui passe de moins de 5 mois dans le groupe placebo à 9 mois dans celui des patientes traitées par ipatasertib.
Il faut souligner le profil de toxicité de cette nouvelle thérapie ciblée, avec 23 % de diarrhée de grade ≥ 3 (93 % de diarrhée tous grades confondus).
Tumeurs HER2+
L’étude de phase III ALTERNATIVE a comparé lapatinib + trastuzumab + inhibiteur de l’aroma- tase (IA) à lapatinib + IA et à trastuzumab + IA chez 355 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2+ RH+ ayant déjà reçu du trastu zumab et de la chimiothérapie, soit en situa- tion (néo-)adjuvante soit au stade métastatique (Yamsani B et al., abstr. 1004). La SSP dans le bras lapatinib + trastuzumab + IA est supérieure à celle du bras trastuzumab + IA (11 versus 5,7 mois ; HR = 0,62 ; IC95 : 0,45-0,88 ; p = 0,0064). La SG médiane n’est pas statistiquement différente entre les 3 bras (46 versus 40 mois ; p = 0,07, entre lapa- tinib + trastuzumab + IA et trastuzumab + IA). Le bras triplet est associé à plus d’effets indésirables (diarrhée, rash, paronychies, nausées). Cette triple association est donc supérieure en termes de SSP et de taux de réponse par rapport à tras- tuzumab + IA. Cependant, la SG ou la SSP sont moins importantes que ce que l’on observe avec un taxane en première ligne + pertuzumab et tras- tuzumab, tel qu’évalué dans l’essai CLEOPATRA (56 mois de survie médiane). L’association lapa- tinib + trastuzumab + IA constitue donc plutôt une alternative pour les patientes ne pouvant recevoir une chimiothérapie associée à un double blocage par anticorps, ayant une faible charge métastatique pour un cancer HER2+ RH+.
L’étude MARIANNE de phase III (9) a comparé, en première ligne métastatique, chez 1 095 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, soit du TDM-1 seul (trastuzumab conjugué à la maytan- sine), soit une chimiothérapie par taxane avec du trastuzumab, soit du TDM-1 associé à un deuxième anticorps anti-HER2, le pertuzumab. Les résultats finaux en SG, avec un recul médian de 55 mois, ne montrent aucune différence significative entre les 3 bras (Perez EA et al., abstr. 1003).
Les médianes de survie sont respectivement de
53,7 mois, 50,9 mois et 51,8 mois. Aucun sous- groupe ne semble bénéficier plus d’un type de traitement que d’un autre. En revanche, le TDM-1 seul était mieux toléré que les autres, avec moins d’alopécie, de neutropénie fébrile et de diarrhée.
L’essai CLEOPATRA avait montré une supériorité en termes de survie de l’association taxanes + trastu- zumab + pertuzumab (THP) sur trastuzumab seul et taxanes (HT) [10]. En l’absence d’étude directement comparative, on peut supposer que TDM-1 n’est pas équivalent à THP, incitant à garder le TDM-1 en deuxième ligne de traitement et l’association THP pour la première ligne.
L’essai de phase II TBCRC 022 a évalué le taux de réponse à une association de nératinib, inhibiteur de tyrosine kinase ciblant HER2, et de capécitabine, dans les métastases cérébrales de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ en progression après au moins 1 ligne de traitement local (Freedman RA et al., abstr. 1005). Sur les 31 patientes évaluables, le taux de réponse volumétrique (critère de jugement prin- cipal) était de 49 % selon RECIST et de 24 % selon les critères RANO-BM.
KAMILLA était une vaste étude de phase IIIb mise en place après l’AMM du T-DM1 sur plus de 2 000 patientes (Barrios CH et al., abstr. 1033).
La médiane de SSP est de 6,9 mois (IC95 : 6,0-7,6) ; la médiane de SG est de 27,2 mois (IC95 : 25,5-28,7).
Il faut souligner des toxicités de grade ≥ 3 pour 40 % des patients et des effets indésirables sévères pour plus de 20 % des patients.
Tumeurs RH+
L’étude MONARCH 2 (Sledge GW et al., abstr. 1000) a inclus 669 patientes ayant progressé sous traite- ment par IA (rechute pendant l’hormono thérapie adjuvante ou dans l’année qui a suivi, ou progres- sion pendant la première ligne de traitement en phase métastatique – pour 38 % des patientes).
Avec une randomisation 2 :1, les patientes ont reçu soit du fulvestrant (et du placebo), soit une association fulvestrant + abémaciclib (150 mg, 2 fois par jour en continu). La médiane de suivi était de près de 20 mois. La médiane de SSP est de 9,3 mois dans le bras placebo, contre 16,4 mois dans le bras fulvestrant + abémaciclib (HR = 0,55 ; IC95 : 0,45-0,68 ; p < 0,00001). Le taux de réponse objective est augmenté (48 versus 21 %). Cependant, il existe un
excès de toxicité dans le bras expérimental, avec 13 % de diarrhées de grade 3 sous abémaciclib, associées à des nausées, à de la fatigue et à des douleurs abdominales.
TREnd est une étude de phase II randomisée menée chez 115 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+ ayant progressé sous hormonothérapie (Malorni L et al., abstr. 1002). Les patientes recevaient du palbociclib seul ou associé à la poursuite de l’hormonothérapie utilisée à la ligne précédente et sous laquelle une progression tumorale avait été observée. Aucune différence n’est notée pour le critère principal, avec un taux de bénéfice clinique d’environ 60 % dans les 2 cas.
En revanche, la durée du bénéfice clinique et la SSP sont significativement améliorées dans le bras asso- ciant palbociclib et hormonothérapie. Par ailleurs, les données de SG actualisées de l’étude PALOMA-1 (phase II randomisée ayant évalué le létrozole avec ou sans palbociclib) ont été présentées (Finn RS et al., abstr. 1001) [11]. L’étude n’avait pas la puissance statistique pour montrer un bénéfice en SG. Néan- moins, il existe une supériorité non significative de l’association par rapport au palbociclib seul (37,5 versus 34,5 mois ; HR = 0,897 ; p = 0,281).
Biologie
C.V. Fribbens (abstr. 1015) a montré, dans le suivi d’une cohorte de 72 patientes métastatiques trai- tées par IA, qu’il est possible de détecter, au cours du traitement, les mutations du gène du récepteur aux estrogènes (ESR1) dans l’ADN tumoral cir cu- lant (ADNtc) dans plus de 50 % des cas. L’apparition de ces mutations sous cette pression de sélection a été observée en moyenne 6 mois avant la détec- tion clinique de la progression tumorale. D’autres mutations, comme celles de KRAS, pouvaient être identifiées lors de l’apparition de la résistance au traitement.
Au cours de l’essai PALOMA-3, qui a évalué l’intérêt de l’adjonction du palbociclib, un inhibiteur de CDK, à l’hormonothérapie par fulvestrant, un suivi de l’ADNtc a été réalisé à J1 et à J15 (O’Leary B et al., abstr. 1018) [12, 13]. La quantité d’ADNtc a été évaluée par le nombre de copie d’ADN muté pour PI3KCA. On constatait une augmentation clairement moindre de l’ADNtc dans le groupe palbociclib + fulvestrant que dans le groupe fulvestrant seul (p < 0,0001). Cette diminution de la charge en ADNtc était associée à un
DOSSIER
avantage significatif en SSP, indépendamment du bras de traitement. Par ailleurs, dans 35 cas, les auteurs ont montré que les mutations de PI3KCA étaient associées à des mutations d’ESR1 avant traitement (prélèvement de J1), le plus souvent en moindre quan- tité que PI3KCA, montrant le caractère initialement
sous-clonal des mutations d’ESR1. De façon tout à fait intéressante, sous palbociclib, à la différence du placebo, on a constaté une diminution des cas avec mutations d’ESR1 détectables. Ces régressions du clone ESR1 muté semblaient détectables dès le
quinzième jour de traitement. ■
J.Y. Pierga déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, AstraZeneca, Novartis, Ipsen et Pfizer.
T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, AstraZeneca, Pfizer, Novartis, Eisai et Sanofi.
O. Trédan déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, Lilly, Amgen et Celldex.
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