Cancers du sein

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 327

DOSSIER

Compte-rendu et analyse

CHICAGO 2016

J.Y. Pierga

100 80 60 40 20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Années

Survie sans maladie (%) Létrozole

Placebo HR = 0,66 ; p = 0,01 34 % de réduction des rechutes

Patientes à risque (n)

959 942 925 899 879 850 652 324 207 86 14 959 936 917 890 850 821 641 302 188 77 19

Létrozole Placebo Événements de SSM (%)

Rechutes à distance (%) Récidives locorégionales Récidives osseuses Nouveau cancer controlatéral (%)

67 (7,0) 98 (10,2) 42 (4,4) 53 (5,5) 19 30 28 37 13 (1,4) 31 (3,2) 91 %

95 %

Figure 1. Essai MA.17R : critère principal, la survie sans maladie (suivi médian : 6,3 ans) [d’après Goss PE et al., abstr.

LBA1, actualisé].

Cancers du sein

Breast cancers

J.Y. Pierga¹, O. Trédan², T. de la Motte Rouge³

1 Département d’oncologie médicale, institut Curie et université Paris- Descartes.

2 Département d’oncologie médicale, centre Léon-Bérard, Lyon.

3 Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Hormonothérapie

P.E. Goss (Harvard Medical School, Boston) a présenté les résultats de l’essai MA.17R, qui a étudié l’intérêt de prolonger un traitement adjuvant après 5 ans de létrozole pour 5 années supplémentaires.

Les patientes pouvaient avoir déjà reçu, en plus, du tamoxifène en adjuvant avant les 5 premières années de létrozole (Goss PE et al., abstr. LBA1). Il s’agissait principalement de patientes qui avaient participé à l’essai MA.17 qui a évalué l’intérêt, après 5 ans de tamoxifène, de faire suivre ou non ce traitement par 5 ans de létrozole. Cet essai avait montré un bénéfice en survie sans réci- dive (1), puis un gain en survie globale (SG) [2].

C’est à l’issue de ces 5 ans de létrozole adjuvant que les 1 918 patientes de l’essai MA.17R ont été randomisées entre létrozole et placebo pour 5 ans supplémentaires.

L’âge médian des patientes à l’entrée dans l’étude était de 65 ans ; 70 % avaient déjà reçu 5 ans de tamoxifène avant le létrozole, et le délai médian depuis le diagnostic initial de la tumeur primitive était de 10 ans. L’étude montre un bénéfice en survie sans maladie : celle-ci passait de 91 à 95 % à 5 ans (HR = 0,66 ; p = 0,01) [figure 1]. Cette réduction du risque de récidive porte surtout sur les cancers du sein controlatéraux (3,2 contre 1,4 %), alors que le nombre de métastases à distance passe seulement de 53 à 42 événements, soit une différence d’un peu plus de 1 % en survie sans récidive. On n’ob- servait aucune différence en SG (93 contre 94 % à 5 ans). Concernant la tolérance, on observait les effets indésirables attendus avec un inhibiteur de l’aromatase, les douleurs articulaires passant de 14 à 18 %. On notait également une augmentation du taux de fractures, qui passait de 9 à 14 % (p = 0,001), sans autre toxicité, en particulier cardiovasculaire.

Une analyse de la qualité de vie (Lemieux J, abstr. LBA506) a porté sur 1 428 patientes sur les 1 918 incluses dans MA.17R (échelles SF-36 et MENQOL). Elle n’a pas retrouvé de différence

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significative en qualité de vie. Au final, en l’absence de bénéfice clair sur la survie, la prolongation de l’hormono thérapie sur 10 ans est une option qui peut être discutée avec les patientes qui ont déjà bien toléré 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase et qui présentent les facteurs de risque les plus communs de récidive, comme l’atteinte ganglionnaire, une taille tumorale élevée ou un grade 3.

Le groupe d’Oxford (EBCTCG) a présenté les résultats du suivi à long terme pour une analyse du risque tardif de rechute à 20 ans. Les données individuelles de 46 000 patientes provenant de 91 essais ont été extraites, et les patientes sélectionnées devaient avoir reçu 5 ans d’hormonothérapie (mais pas plus) et être vivantes et en rémission 5 ans après le diagnostic initial (Pan H et al., abstr. 505). Les patientes T1N0 ont un risque cumulé de rechute à 20 ans de 14 %. Ce risque est augmenté en fonction de la taille de la tumeur (21 % pour les T2) et de l’atteinte ganglionnaire (N1 : 23 % ; N2: 47 %). Les grades 2 et 3 et le Ki67 sont aussi des marqueurs de rechute. Cela confirme l’absence de plateau réel dans le risque de rechute pour les tumeurs luminales, à la différence des cancers triple-négatifs.

Chimiothérapie

Trois essais cliniques ont été analysés dans une étude commune appelée ABC (Blum JL et al., abstr. 1000).

Le traitement expérimental consistait en 6 cycles de docétaxel-cyclophosphamide (TC). Le bras de réfé- rence comportait des anthracyclines et des taxanes (soit séquentiels, soit concomitants). L’objectif principal de cette étude était de montrer la non- infériorité des 6TC en termes de survie sans maladie invasive (SSMI) : 4 156 patientes à haut risque ont donc été incluses. L’analyse intermédiaire a montré un HR de 1,23 (IC₉₅ : 1,01-1,50), dépassant la limite supérieure de non-infériorité prévue initialement à 1,18. Autrement dit, le schéma 6TC n’est pas non inférieur aux schémas contenant des anthracyclines, qui restent recommandées notamment chez les patientes à haut risque de rechute (N+, RH−).

Dans l’étude FinXX, les patientes recevaient soit 3 cures de docétaxel à 80 mg/m², suivies de 3 cures de CEF 75 (cyclophosphamide + épirubicine + 5-FU), soit

3 cures de docétaxel à 60 mg/m², suivies de 3 cures de CE75 avec de la capécitabine en concomitant à 1 800 mg/m² pour les 6 cures (bras TX/CEX). Les 1 500 patientes incluses étaient plutôt jeunes, et 90 % d’entre elles présentaient un envahissement ganglion- naire. Avec plus de 10 ans de médiane de suivi, le HR pour la survie sans récidive (SSR) est maintenant à 0,88 (IC₉₅ : 0,71-1,08 ; p = 0,22). Cette étude est donc définitivement négative. De façon exploratoire, pour le sous-groupe des 202 patientes atteintes d’un cancer triple-négatif, le HR est à 0,54 (IC₉₅ : 0,31-0,92) pour la SSR et à 0,55 (IC95 : 0,31-0,96) pour la SG. Même si ces dernières données semblent intéressantes, la place de la capécitabine dans la chimiothérapie adjuvante n’est donc toujours pas établie.

Dans l’étude PANTHER, la chimiothérapie de réfé- rence était le traitement séquentiel par FEC100 (5-FU + épirubicine + cyclophosphamide), puis docé- taxel (100 mg/m²) [Bergh JC et al., abstr. 1002]. Pour le traitement expérimental, il s’agissait d’augmenter les doses de chimiothérapie en fonction de la toxi- cité hématologique, avec un schéma de traitement tous les 15 jours pour 8 cycles (4 cures d’épirubicine [jusqu’à 120 mg/m²] + cyclophosphamide [jusqu’à 1 200 mg/m²], puis 4 cures de docétaxel jusqu’à 100 mg/m², toujours tous les 15 jours). L’objectif principal de cette étude était la survie sans rechute spécifique (BCRFS). Au total, 2 017 patientes ont été incluses et randomisées. La BCRFS n’était pas significativement améliorée par le traitement expé- rimental. Il faut noter qu’il existait tout de même un avantage numérique : la BCRFS à 5 ans était de près de 89 % dans le bras expérimental intensifié, contre 85 % dans le bras contrôle (HR = 0,79 ; IC₉₅ : 0,61-1,01 ; p = 0,062).

Chirurgie

L’essai ACOSOG Z0011 a comparé, chez 891 patientes ayant une atteinte du ganglion sentinelle après une chirurgie conservatrice du sein, le curage axillaire clas- sique à l’absence de geste chirurgical supplémentaire (Giuliano AE et al., abstr. 1007). Toutes les patientes ont reçu une irradiation et un traitement systémique (3).

Avec 10 ans de recul, les auteurs confirment l’absence de différence concernant la récidive locale et, surtout, conduisant à revoir les standards de traitement. La détection des mutations du gène du récepteur des estrogènes (ESR1) dans l’ADN tumoral circulant a une valeur pronostique péjorative ; elle serait associée à une résistance aux inhibiteurs de l’aromatase. L’efficacité du fulvestrant, dégradateur du récepteur des estrogènes, et du palbociclib ne serait pas altérée par la présence de ces mutations.

ADN tumoral circulant

Summary

The MA17R trial showed that extending hormone therapy with aromatase inhibitors beyond 5 years could reduce the risk of recurrence without increasing toxicity except osteoporosis. The question of the benefit of primary tumor surgical resection in case of synchronous metastasis has been boosted by a positive trial in favor of surgery. The combination of hormonal therapy with palbociclib, a CDK inhibitor, in first line of treatment in breast cancer with hormonal receptor expression, showed a benefit in progres- sion-free survival of more than 10 months, leading to revise standard of treatment.

Detection of Mutation in ESR1 gene coding for the estrogens receptor, has a pejorative prognostic value. it would be associated with resistance to aromatase inhibitors. The effi- cacy of fulvestrant, an estrogen receptor degrader, combined with palbociclib is not altered by these mutations.

Keywords

Prolonged hormonotherapy Surgery

Palbociclib ESR1 mutation Circulating tumor DNA

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DOSSIER

+ Censurés

24,4 %

51 % 41,6 %

60 %

p = 0,005 p = 0,10

Chirurgie

Traitement systémique 100

80 60 40 20

0

0 20 40 60 80

Survie médiane

(mois) Patients

(n)

(ICHR₉₅) p

Chirurgie 138 76 (55 %) 46 0,66 0,005 TS 136 101 (74 %) 37 (0,49-0,88)

Patientes à risque (n) Suivi (mois)

Survie globale (%)

138 109 75 27 6

136 97 63 17 5

Décès

Figure 2. Étude MF07-01 : le gain de survie globale n’apparaît pas à 3 ans mais est signi- ficatif à 5 ans (d’après Soran A et al., abstr. 1005, actualisé).

régionale : seules 2 récidives ganglionnaires ont été observées dans le bras curage (0,5 %), contre 5 dans le bras ganglion sentinelle seul (1,5 %) [p = 0,28].

Traitement néo-adjuvant du cancer du sein

L’essai KRISTINE a comparé, en situation néo- adjuvante chez des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable de plus de 2 cm surexprimant HER2, l’association trastuzumab emtansine (TDM-1) + pertuzumab (6 cycles tous les 21 jours) à l’associa- tion chimiothérapie par docétaxel + carboplatine et 2 anticorps (trastuzumab et pertuzumab) [6 cycles]

(Hurvitz SA et al., abstr. 500). Après la chirurgie, les patientes recevaient soit l’association pertuzumab + trastuzumab, soit l’association TDM-1 + pertuzumab pour celles qui étaient dans le bras TDM-1 initial. Au total, 432 patientes ont été randomisées. Le taux de réponse histologique complète (sein et ganglion) était de 44 % dans le bras TDM-1 et de 56 % dans le bras chimiothérapie (p = 0,0155). La différence était particulièrement significative pour le sous-groupe des patientes dont la tumeur n’exprimait pas les récep- teurs hormonaux, passant de 54 à 73 % avec la chimio- thérapie et les 2 anticorps. Cela se traduisait également par une différence concernant la chirurgie conservatrice, celle-ci passant de 42 à 53 % avec la chimiothérapie.

En conclusion, l’espoir de pouvoir se passer de chimio- thérapie néo-adjuvante en utilisant une double asso- ciation TDM-1 + pertuzumab ne se concrétise pas. En revanche, il est possible d’atteindre un taux de réponse histologique complète de plus de 70 % avec une asso- ciation de chimiothérapie (docétaxel + carboplatine) et un double blocage anti-HER2 par anticorps dans les cancers du sein HER2+ n’exprimant pas les récepteurs hormonaux.

L’étude ETNA est une étude de phase III en situa- tion néo-adjuvante évaluant 2 taxanes différents (Gianni L et al., abstr. 502). Le nab-paclitaxel (paclitaxel lié à de l’albumine en nanoparticules) a déjà été testé dans une précédente étude allemande (GeparSepto), qui suggère que ce traitement permet une amélioration du taux de réponse pathologique complète (pCR). Dans cette étude, des patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif ou luminal B ont été randomisées pour recevoir soit le traitement standard (paclitaxel 90 mg/ m², 3 semaines sur 4 pour 4 cycles, suivi de 4 cycles de chimiothérapie à base d’anthracyclines), soit le traitement expérimental avec du nab-pacli- taxel 125 mg/m², 3 semaines sur 4 pour 4 cycles, suivi de 4 cycles de chimiothérapie à base d’anthra-

cyclines. Six cent quatre-vingt-quinze patientes ont été incluses. Dans l’analyse en intention de traiter, il apparaît que le taux de pCR était de 18,6 % (IC₉₅ : 14,7- 23,1) dans le bras paclitaxel et de 22,5 % (IC₉₅ : 18,2- 27,3) dans le bras nab-paclitaxel. Cette différence n’était pas statistiquement significative. Il y avait moins de neuropathies périphériques sensitives de grade supé- rieur ou égal à 3 et moins de neutropénies de grade supérieur ou égal à 3 dans le groupe paclitaxel, mais plus de réactions d’hypersensibilité. Finalement, le nab-paclitaxel ne trouvera probablement pas sa place dans la chimiothérapie néo-adjuvante.

Traitement du cancer du sein métastatique

Chirurgie

Le bénéfice de la résection chirurgicale de la tumeur primitive en cas de cancer du sein métastatique d’emblée reste une question largement débattue. Les analyses rétrospectives de différentes séries, regroupées dans une méta-analyse, sont globalement en faveur de la chirurgie, avec un gain de SG d’environ 30 % (4). Les études randomisées évaluant l’intérêt d’une chirurgie de la tumeur primitive sont difficiles à mener. Une étude a été publiée l’année dernière, réalisée par une équipe indienne de Mumbai, qui a montré que, après l’obten- tion d’une réponse à une chimiothérapie première, il n’y avait pas de bénéfice de la résection de la tumeur primitive sur la SG (5). L’étude randomisée d’un groupe coopératif turc, présentée par A. Soran, est donc parti-

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100 80 60 40 20

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

(%)

Patientes à risque (n) Mois

444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2

PAL + LET

(n = 444) PCB + LET (n = 222)

Événements, n (%) 194 (44) 137 (62)

SSP médiane (IC₉₅) 24,8 (22,1-NR) 14,5 (12,9-17,1) HR (IC₉₅) ; valeur p unilatérale 0,58 (0,46-0,72) ; p < 0,000001

Palbociclib + létrozole Placebo + létrozole

Figure 3. Étude PALOMA-2 : survie sans progression, évaluation par les investigateurs (population en ITT) [d’après Finn RS et al., abstr. 507, actualisé].

culièrement importante (abstr. 1005). À la différence de l’étude indienne, les patientes étaient randomisées d’emblée entre chimiothérapie seule et chirurgie de la tumeur primitive (mastectomie ou tumorectomie et radiothérapie) avec geste axillaire suivi d’une chimio- thérapie. Au total, 274 patientes évaluables dont la tumeur primitive était résécable ont été randomisées.

Le gain en SG n’apparaissait pas à 3 ans mais était significatif à 5 ans (figure 2, p. 329), passant de 24,4 à 41,6 % (p = 0,005).

Ce bénéfice en faveur de la chirurgie première était surtout marqué chez les patientes ayant une tumeur exprimant les récepteurs hormonaux (RH+), les patientes les plus jeunes (< 55 ans) et les patientes ayant surtout des métastases osseuses. En revanche, chez les patientes ayant des atteintes pluriviscérales, le délai d’attente lié à la chirurgie, de 27 jours en moyenne, était délétère pour la SG.

En conclusion, l’étude turque MF07-01 est le premier essai randomisé montrant un gain en SG de la chirurgie mammaire en cas de métastases synchrones. On dispose donc de 2 études randomisées dont les résultats peuvent sembler contradictoires mais dans lesquelles la chirurgie n’était pas réalisée au même moment (soit après obtention d’une réponse, soit d’emblée) et qui ne tenaient pas compte des sous-types histologiques.

La chirurgie d’emblée semble devoir être réservée aux cas sans atteinte polyviscérale et hormonosensibles.

Tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux

Le palbociclib est un inhibiteur de CDK4/6 entraî- nant un blocage de la prolifération cellulaire par

arrêt du cycle en phase G1. L’année dernière, au congrès américain en oncologie clinique, les résul- tats de l’étude PALOMA-3 ont été présentés ; elle comparait, chez les patientes atteintes d’un cancer du sein RH+ prétraitées par hormonothérapie, l’in- térêt de l’ajout du palbociclib au fulvestrant. Il y avait une augmentation significative de la survie sans progression (SSP) ainsi qu’un profil de tolé- rance très favorable (6). L’étude PALOMA-1 était un essai de phase II, randomisé en ouvert, comparant létrozole versus létrozole + palbociclib (7). L’addi- tion du palbociclib au létrozole était associée à un doublement de la SSP, qui passait de 10 à 20 mois.

L’étude PALOMA-2 est une étude de phase III compa- rant, chez 666 patientes, létrozole + placebo versus létrozole + palbociclib en première ligne métastatique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein RH+, non réfractaire à une hormonothérapie (Finn RS et al., abstr. 507). L’étude a atteint son objectif principal, avec une SSP de 24,8 mois avec le palbociclib versus 14,5 mois dans le bras contrôle (HR = 0,58 ; IC₉₅ : 0,46-0,72 ; p < 0,0001) [figure 3].

Le bénéfice du palbociclib a été observé dans tous les sous-groupes. Les taux de réponse objective dans la population globale et chez les patientes atteintes d’une maladie mesurable étaient respec- tivement de 42 et 55 % avec l’association palbo- ciclib + létrozole versus 35 et 44 % dans le bras contrôle létrozole + placebo. Concernant la tolé- rance, l’effet indésirable le plus fréquent est repré- senté par la neutropénie de grade 3/4 : 66 % dans le groupe palbociclib + létrozole versus 1 % dans le groupe létrozole + placebo. Une neutropénie fébrile a été observée chez 1,8 % des patientes dans le bras palbociclib, et aucune dans le bras placebo.

En conclusion, l’addition du palbociclib au létrozole en première ligne métastatique dans les cancers du sein RH+ entraîne une amélioration très signi- ficative de la survie sans progression. Il s’agit de l’amélioration la plus importante jamais observée dans les cancers du sein RH+.

L’abémaciclib est un autre inhibiteur de kinases dépendantes des cyclines, qui a fait l’objet d’une étude de phase II dans le cancer du sein métastatique RH+ HER2− (abstr. 510). Au total, 132 patientes ayant une maladie mesurable et déjà traitées ont reçu de l’abémaciclib à la dose de 200 mg × 2/j en continu. Le taux de réponse objective était de 19,7 %, et le bénéfice clinique, de 42,4 %. La durée médiane de réponse était de 8,6 mois ; la survie sans progression (SSP), de 6 mois, et la SG, de 17,7 mois.

La toxicité principale était une diarrhée de grade 3/4 dans presque 50 % des cas, nécessitant une gestion

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DOSSIER

spécifique. La neutropénie semblait moins impor- tante qu’avec le palbociclib.

En conclusion, il s’agit d’une nouvelle molécule active dans les cancers du sein. Des essais en combi- naison avec l’hormonothérapie sont en cours.

Cancers HER2+

L’essai PHEREXA visait à étudier l’efficacité de l’ajout du pertuzumab à une association trastuzumab + capécitabine après progression sous trastuzumab + paclitaxel (Urruticoechea A et al., abstr. 504). Deux cent vingt-quatre patientes ont été randomisées dans le bras trastuzumab + capécitabine, et 228 dans le bras trastuzumab + pertuzumab + capécitabine.

La majorité des patientes (75 %) ont été incluses en deuxième ligne de traitement métastatique, et 25 % ont été incluses en première ligne après un échappement à un traitement adjuvant par tras- tuzumab. Avec une médiane de suivi de plus de 25 mois, l’amélioration de la SSP (9 mois dans le bras contrôle et 11 mois dans le bras expérimental) n’est pas statistiquement significative (HR = 0,82 ; IC₉₅ : 0,65-1,02 ; p = 0,07). Il semble tout de même que la SG soit améliorée (HR = 0,68 ; IC₉₅ : 0,51- 0,90), avec une médiane qui passe de 28 à 36 mois, mais cela ne peut être considéré comme significatif en raison du schéma hiérarchisé de l’étude. La stra- tégie de traitement en phase métastatique ne va pas changer, positionnant définitivement le pertuzumab en première ligne et le TDM-1 en deuxième ligne.

Le Myl-14010 (Rugo HS et al., abstr. LBA503) est un biosimilaire du trastuzumab. Dans un essai d’équi- valence, les patientes recevaient du paclitaxel ou du docétaxel pour une durée minimale de 8 cycles, en association avec le Myl-14010 ou le trastuzumab.

Au total, 500 patientes ont été incluses. La majo- rité a reçu du docétaxel (84 %). Le taux de réponse à 24 semaines était de 69,6 % pour le Myl-14010 contre 64 % pour le trastuzumab. Le ratio des taux de réponse était de 1,09, et les intervalles de confiance étaient dans les marges préspécifiées pour l’équi- valence : IC₉₀ : 0,974-1,211 et IC₉₅ : 0,954-1,237.

Les données de SSP médiane ne sont pas matures.

Il n’y a pas de différence de toxicité, mais il faut noter tout de même 4 décès toxiques dans chaque bras, ce qui semble relativement élevé pour une population en première ligne métastatique. Il est probablement plus prudent d’attendre l’obtention de données de SSP matures avant d’envisager l’uti- lisation du Myl-14010. La question de l’utilisation dans une situation adjuvante curative doit également

conduire à la plus grande prudence, car il importe de ne prendre aucun risque de diminution de l’efficacité du traitement chez des malades curables.

Un essai de phase Ib a porté sur 50 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ métastatique.

Il associait un inhibiteur de tyrosine kinases, l’ONT-380, en 2 prises orales quotidiennes, au TDM-1 i.v. toutes les 3 semaines chez des patientes en progression ayant reçu du trastuzumab et un taxane (Borges VF et al., abstr. 513). Une trentaine de patientes (60 %) avaient des métastases cérébrales.

Le taux de réponse objective était de 47 % sur les 34 patientes évaluables, et la SSP, de 8,2 mois en l’absence de métastases cérébrales et de 6,7 mois en présence de métastases cérébrales. Aucune patiente sans métastases cérébrales n’en a développé au cours de l’essai, et le taux de réponse était de 36 % chez celles ayant des métastases cérébrales à l’inclusion, avec un temps sans progression de 8 mois. La tolé- rance de l’ONT-380 était bonne, avec seulement 4 % de diarrhée de grade 3, mais 56 % de grade 1/2. Ce composé semble avoir un intérêt dans les métastases cérébrales, qui reste à confirmer.

Antiangiogéniques

ESME est un programme académique visant à colliger les données de la prise en charge d’un très grand nombre de patientes traitées dans les centres Unicancer. Une base de données a donc été construite à partir des dossiers informatiques, des données du Programme de médicalisation des systèmes d’infor- mation (PMSI) et des données de pharmacie de chaque patiente. Les résultats présentés concernent la chimio- thérapie de première ligne métastatique, et plus spécifiquement l’utilisation du paclitaxel hebdo- madaire avec ou sans bévacizumab (Delaloge S et al., abstr. 1013). En effet, toutes les patientes ayant commencé une chimiothérapie entre janvier 2008 et décembre 2013 ont été prises en compte : plus de 14 000 patientes ont été enregistrées, dont plus de 10 000 cas de tumeurs sans surexpression de HER2.

Il apparaît que 2 127 patientes ont reçu l’association paclitaxel + bévacizumab, et 1 299, du paclitaxel seul.

Il y a de nombreux déséquilibres entre ces 2 groupes (âge, nombre de sites métastatiques, atteinte céré- brale, intervalle entre la prise en charge initiale et les métastases) ; cependant, des analyses statistiques poussées permettent de limiter les biais liés à ce type d’étude (notamment grâce à une analyse ajustée sur le score de propension). Il apparaît que la SG médiane dans le groupe des patientes traitées par paclitaxel et

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bévacizumab est de 28 mois, ce qui correspond aux données de survie des essais randomisés dans le bras bévacizumab (8). Le groupe des patientes traitées par paclitaxel seul avait en revanche une survie médiane inférieure à celle habituelle pour les groupes contrôles sans bévacizumab (20 mois). Avec toute la réserve nécessaire pour interpréter ces résultats, ces données de “vraie vie” confirment les bons résultats en SG du traitement par paclitaxel + bévacizumab.

Biologie

Dans une étude de phase II (Ma CX et al., abstr. 516), présentée dans une session de poster discussion, 16 patientes (ayant reçu en médiane 3 lignes de trai- tement) porteuses d’une mutation de HER2 (et sans amplification de HER2) ont été traitées avec 240 mg de nératinib. L’objectif principal de cette étude était d’éva- luer le taux de bénéfice clinique. Ainsi, il a été noté 1 réponse complète, 1 réponse partielle et 3 maladies stabilisées depuis au moins 6 mois. Cela correspond à un taux de bénéfice clinique de 36 % (IC₉₀ : 15-61). Les principales toxicités de grade 3 étaient des diarrhées et des perturbations du bilan biologique hépatique.

Les enjeux de la biopsie liquide ont été particu- lièrement commentés lors de ce congrès 2016.

Plusieurs études ont montré l’apparition de muta- tions du gène codant pour le récepteur des estro- gènes (ESR1) à la phase métastatique, alors que ce type de mutation est particulièrement rare au stade initial du cancer du sein (< 1 %). Il semble que ces mutations soient plus souvent associées à l’exposition aux inhibiteurs de l’aromatase (IA) à la phase avancée de la maladie et expliqueraient la résistance aux traitements hormonaux (9). La possibilité de détecter ces mutations directement sur l’ADNtc a été mise en évidence par une équipe

de Rouen dans des échantillons de plasma congelés de 144 patientes métastatiques (Clatot F et al., abstr. 511) [10]. Ces mutations ont été retrouvées dans 30,6 % des cas et étaient associées à un pronostic plus péjoratif en SSP et en SG. Ces muta- tions d’ESR1 ont été recherchées dans le plasma de patientes incluses dans 2 études d’hormonothérapie à la phase métastatique (Turner N et al., abstr. 512).

L’étude SoFEA a comparé schématiquement le fulvestrant, un antiestrogène spécifique (premier composé d’une série de produits dits dégradateurs du récepteur des estrogènes, ou SERD [Specific Estrogen Receptor Degrader]), à un IA, l’exémes- tane. L’étude clinique montrait que la SSP était identique avec les 2 types de traitement. Un taux particulièrement élevé de mutations d’ESR1 dans l’ADNtc (39,1 %) a été détecté par une technique de ddPCR (11). La SSP était plus longue avec le fulvestrant qu’avec l’exémestane chez les patientes porteuses d’une mutation d’ESR1, alors qu’il n’y avait aucune différence entre les traitements en l’absence de mutation d’ESR1.

Dans l’essai PALOMA-3, qui comparait le fulvestrant seul à l’association fulvestrant + palbociclib (6, 12), le bénéfice du palbociclib par rapport au fulvestrant seul était identique quel que soit le statut muta- tionnel d’ESR1. Cela semble montrer l’avantage du fulvestrant par rapport aux IA en cas de mutations d’ESR1 et confirme une fréquence élevée de muta- tions d’ESR1 au stade métastatique (entre 25,3 et 39 %). En revanche, le bénéfice du palbociclib semble indépendant du statut ESR1 dans l’ADNtc. On voit ainsi se dessiner la possibilité de suivre dans le sang des patientes sous hormonothérapie à la phase métastatique l’apparition de marqueurs de résis- tance au traitement avant la progression clinique. Les applications cliniques restent, cependant, à définir dans des essais cliniques spécifiques. ■ J.Y. Pierga déclare avoir des liens

d’intérêts avec Amgen, Astra Zeneca, Ipsen, Janssen Diagnostics, Novartis et Roche.

O. Trédan n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Astra Zeneca, MSD, Pharmamar et Roche.

1. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349(19):1793-802.

2. Jin H, Tu D, Zhao N, Shepherd LE, Goss PE. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol 2012;30(7):718-21.

3. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial.

Jama 2011;305(6):569-75.

4. Petrelli F, Barni S. Surgery of primary tumors in stage IV breast cancer: an updated meta-analysis of published studies with meta-regression. Med Oncol 2012;29(5):3282-90.

5. Badwe R, Hawaldar R, Nair N et al. Locoregional treat- ment versus no treatment of the primary tumour in meta-

static breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1380-8.

6. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treat- ment of hormone-receptor-positive, HER2-negative meta- static breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(4):425-39.

7. Finn RS, Crown JP, Lang I et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16(1):25-35.

8. Miles DW, Dieras V, Cortes J, Duenne AA, Yi J, O’Shaugh- nessy J. First-line bevacizumab in combination with

chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer:

pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients.

Ann Oncol 2013;24(11):2773-80.

9. Schiavon G, Hrebien S, Garcia-Murillas I et al. Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer. Sci Transl Med 2015;7(313):313ra182.

10. Sefrioui D, Perdrix A, Sarafan-Vasseur N et al. Short report: monitoring ESR1 mutations by circulating tumor DNA in aromatase inhibitor resistant metastatic breast cancer.

Int J Cancer 2015;137(10):2513-9.

11. Fribbens C, O’Leary B, Kilburn L et al. Plasma ESR1 mutations and the treatment of estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2016. [Epub ahead of print]

12. Turner NC, Ro J, Andre F et al: palbociclib in hormone- receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2015, 373(3):209-19.

Références bibliographiques