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Cancers du sein

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90 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

Cancers du sein

Breast cancers

J.Y. Pierga*, V. Diéras *

*

Institut Curie, Paris ; université Paris-Descartes.

L’ année 2015 a été marquée par la confirma- tion de l’activité d’un inhibiteur de CDK 4/6 (Cyclin-Dependent Kinase), le palbociclib. Il s’agit du chef de file d’une série d’inhibiteurs des CDK 4/6 ayant démontré en préclinique une acti- vité inhibitrice sur la croissance tumorale dans les cancers du sein RH+, de même qu’une synergie avec les antiestrogènes. Les résultats obtenus avec les immunothérapies (anti-PD-1, anti-PD-L1) restent modestes et limités en nombre et, bien que présentés dans plusieurs congrès, ils n’ont fait l’objet d’aucune publication au cours de l’année.

Biologie

Chez les patients atteints d’un cancer, on peut détecter de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) prove- nant des cellules cancéreuses et mêlé à l’ADN des cellules normales. La détection de l’ADNtc nécessite d’identifier une ou plusieurs mutations particulières dans la tumeur d’origine et de les rechercher dans le plasma. Dans une étude menée sur 171 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, les mutations du gène ESR1 (récepteur aux estrogènes [RE]) ont été recherchées dans l’ADNtc (1). On sait que ces mutations sont retrouvées dans seulement 1 ou 2 % des cas dans les tumeurs primaires, mais que le taux de mutations peut atteindre 20 % dans les biopsies de métastases. La corrélation entre l’ADNtc et la biopsie de la métastase était de 97 %.

Dans 18 cas sur 171 (10,5 %), des mutations d’ESR1 ont été identifiées dans l’ADNtc, toujours dans des tumeurs exprimant des récepteurs hormonaux (RH+). La survie sans progression (SSP) était signi- ficativement plus courte en cas de mutation d’ESR1 (HR = 3,068 ; p = 0,0041). La présence de muta- tions d’ESR1 était fortement corrélée à l’exposi- tion aux inhibiteurs de l’aromatase (IA) à la phase métastatique, mais pas en adjuvant : 36 % des cas contre 0 en l’absence d’exposition aux IA, ou 4 % en cas d’IA en adjuvant seulement. Sous la pression sélective des IA, le clone ESR1 muté deviendrait prédominant. Les perspectives thérapeutiques sont

le développement d’une génération de médica- ments non bloquants mais dégradant le RE, qui seraient actifs sur la réversion de la résistance à l’hormonothérapie en cas d’ESR1 muté.

Chirurgie

Plusieurs revues rétrospectives étaient en faveur d’un effet favorable de la chirurgie de la tumeur primitive sur la survie globale (SG) en cas de maladie méta- statique d’emblée. La première étude publiée a porté sur 350 patientes en réponse partielle ou complète après une première ligne de chimiothérapie basée sur les anthracyclines (avec ou sans taxanes) pour un cancer du sein métastatique d’emblée, randomisées entre une chirurgie du sein et des aires ganglion- naires ou un suivi du traitement systémique (2).

La SG médiane n’était pas différente entre les 2 bras : environ 20 mois. En revanche, le contrôle local était bien inférieur dans le bras sans chirurgie programmée. Les auteurs rapportaient également une survie sans métastases moins longue dans le bras chirurgie, leur faisant évoquer un effet du geste chirurgical sur la croissance tumorale à distance.

Cette étude a le mérite de présenter des résultats dans le cadre d’une randomisation, malgré un trai- tement qui n’est peut-être pas optimal.

L’étude américaine SHAVE (3) a randomisé, en peropératoire après une tumorectomie standard sans examen extemporané, la réexcision systéma- tique ou non de la totalité des marges chirurgicales chez 235 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I à III. Le taux de patientes ayant des marges positives était de 19 % avec réexcision, contre 34 % dans le groupe sans réexcision (p = 0,01). De même, le taux de reprise chirurgicale pour obtention de marges saines était de 10 versus 21 % (p = 0,02). La proportion de patientes considérant que le résultat esthétique était bon ou excellent était de 87 versus 91 % (différence non significative). L’intérêt de cette étude est discuté en raison d’un taux nettement plus bas de marges positives avec les procédures chirurgicales utilisées en France sans réexcision.

V. Diéras

J.Y. Pierga

(2)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 91

Radiothérapie

Deux études importantes ont été publiées au cours de l’année sur l’intérêt de l’irradiation des chaînes ganglionnaires. Ainsi, une étude randomisée a inclus 4 004 patientes présentant un envahissement ganglionnaire axillaire ou une tumeur centrale ou interne sans atteinte ganglionnaire axillaire réparties en 2 groupes, témoin ou irradiation mammaire interne et sus-claviculaire (4). La majorité (76 %) a eu un trai- tement conservateur avec radiothérapie mammaire.

Après un suivi médian de 10,9 ans, la radiothérapie ganglionnaire améliore la SG, ainsi que la survie sans maladie et sans métastases, sans augmenter la mortalité non liée au cancer du sein. Ces effets sont indépendants du nombre de ganglions envahis. La radiothérapie de la chaîne mammaire interne et des aires sus- claviculaires est donc recommandée chez les patientes ayant une tumeur du sein N+ ou N0 de localisation centrale ou interne.

L’essai MA.20 a comparé l’irradiation mammaire seule à l’irradiation mammaire associée à celle de la chaîne mammaire interne, des aires ganglion- naires sus-claviculaires et axillaires après chirurgie conservatrice chez 1 832 patientes ayant une atteinte ganglionnaire (pN+) ou une tumeur pN0 à risque (> 5 cm ou > 2 cm avec grade 3, RH–) [5].

La grande majorité des patientes avait une atteinte de 1 à 3 ganglions. Après un suivi médian de 9,5 ans, on observe une amélioration de la survie sans réci- dive (82 versus 77 % à 10 ans ; HR = 0,76 ; p = 0,001) dans le bras avec irradiation ganglionnaire, ainsi que de la survie sans récidive métastatique à distance (83,3 versus 82,4 % ; HR = 0,76 ; p = 0,03).

La différence en termes de SG n’était, en revanche, pas statistiquement significative (HR = 0,91 ; p = 0,38). Cette étude montre que l’irradiation locorégionale non seulement permet un contrôle local, mais également prévient l’évolution méta- statique à distance.

Traitement néo-adjuvant

L’essai randomisé CALGB 40603 (6) a comparé, selon un plan factoriel 2, chez 2 443 patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif, une

chimiothérapie néo- adjuvante par paclitaxel hebdo- madaire suivie de 4 cycles d’un schéma dose-dense de doxorubicine + cyclophosphamide (AC) à l’addition de carboplatine ou non et de bévacizumab ou non, donnant 4 groupes de traitement différents. Le taux de réponse complète histologique (RCH) sein et ganglion passait de 41 à 54 % (p = 0,0029) avec l’addition de carboplatine et de 44 à 52 % avec l’addition de bévaci- zumab (p = 0,057). L’addition de carboplatine augmente modestement mais significativement le taux de RCH.

Cela n’a pas eu de retentissement significatif sur la survie sans récidive, y compris dans le sous-groupe des patientes BRCA muté (7). L’intérêt de la prescription d’un sel de platine en traitement néo-adjuvant dans les tumeurs triple-négatives reste à démontrer.

Traitement adjuvant

L’étude TAILORx évalue l’apport de la signature Onco- type DX ® (risque de récidive, score de récurrence [RS]) dans la décision de prescrire un traitement adjuvant chez 10 273 femmes atteintes d’une tumeur du sein RH+, HER2− et sans envahissement ganglionnaire (8).

Une chimiothérapie et une hormonothérapie étaient indiquées si le score était supérieur à 25. En cas de score intermédiaire, une randomisation était effectuée entre chimiothérapie et absence de chimiothérapie.

Pour la cohorte de patientes à faible risque ayant un score de récidive inférieur à 11, traitées unique- ment par hormonothérapie (n = 1 626, soit 15,9 % de la population globale, quelques patientes n’ayant pas suivi la recommandation), les premiers résultats publiés montrent une survie sans récidive à 5 ans de 93,8 % et une SG de 98 %, permettant de définir un sous-groupe d’excellent pronostic ne nécessitant pas de chimiothérapie adjuvante. Les résultats pour les groupes intermédiaire et à haut risque sont encore en attente.

La nouvelle méta-analyse du groupe d’Oxford Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) a comparé les IA au tamoxifène chez plus de 31 000 patientes ménopausées ayant une tumeur RE+. Il en ressort que les IA, quel que soit le schéma de prise, réduisent de 30 % le taux de récidive et de 15 % la mortalité par cancer du sein à 10 ans. L’ana- lyse montre également que le bénéfice est moindre circulant peut être utilisée comme biopsie liquide pour détecter les mutations du gène du récepteur aux estro- gènes (ESR1) associées à une résistance à l’hormonothérapie à la phase métastatique. Les inhibiteurs de CDK confirment leur intérêt, avec les résultats de l’association fulvestrant + palbociclib laissant entrevoir bientôt un nouveau standard de traitement pour les tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux.

Score de récurrence Bisphosphonates

Summary

The surgery of the primary tumor in case of synchronous metastases showed no overall survival benefit. The SHAVE study showed the interest of a reexcision during routine procedure to reduce the surgical revision rate in case of lumpectomy. Two major articles have confirmed the value of lymph node irradia- tion associated with breast irradiation in tumors at risk.

Adjuvant bisphosphonates reduce mortality when used after menopause. The genomic signature called recurrence score (RS) determines a population of patients with an excellent prognosis. The analysis of ctDNA can be used as liquid biopsy to detect muta- tions in the estrogen receptor gene (ESR1) associated with resistance to hormone therapy in the metastatic phase. Inhi- bitors of “cyclin-dependent kinase” (CDK) confirmed their interest with the results of the fulvestrant-palbociclib combi- nation, offering a glimpse of a soon-to-be new standard of treatment for tumors expres- sing hormone receptors.

Keywords Nodal irradiation Palbociclib

Circulating tumor DNA

Recurrence score

Bisphosphonates

(3)

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Cancers du sein

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

lorsque le traitement adjuvant commence par du tamoxifène, suivi d’un relais par IA après 2 à 3 ans comparé à un traitement débutant par un IA d’em- blée. Cela va à l’encontre des recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique, qui considère le schéma séquentiel commençant par le tamoxifène comme une option également valable. La mortalité non liée au cancer du sein était identique dans les 2 groupes, mais le taux de cancer de l’endomètre était réduit avec les IA, et le taux de fractures augmenté (9).

De même, les données de plus de 18 000 patientes randomisées dans les essais évaluant l’utilisation des bisphosphonates en situation adjuvante (10) montrent une réduction des récidives, des métastases osseuses et de la mortalité par cancer du sein dans la popu- lation ménopausée, alors que l’effet est nul chez les patientes avant la ménopause (figure 1). Ce bénéfice est indépendant du statut des RH, du type de bisphos- phonates et de la durée du traitement si celle-ci est supérieure à 2 ans. Cela pose la question d’une incorporation systématique des bisphosphonates en situation adjuvante dans la population ménopausée.

L’essai ABCSG-18 évaluait l’intérêt de l’adjonction systématique d’un traitement par dénosumab (anti- corps anti-RANK ligand, 60 mg en sous-cutané tous les 6 mois) contre placebo pour prévenir les frac- tures ostéoporotiques chez 3 425 patientes méno- pausées recevant un traitement adjuvant par IA non stéroïdien (11). Le nombre cumulé de fractures à 6 ans était significativement réduit dans le bras dénosumab par rapport au bras placebo (92 versus 176 ; HR = 0,5 ; IC 95 : 0,39-0,65 ; p < 0,0001). Aucune ostéonécrose mandibulaire n’a été rapportée. Les données sur la survie sans récidive seraient en faveur du dénosumab, mais sans différence statistiquement significative (12).

Phase métastatique

Cancers luminaux

Dans les cancers du sein RH+, l’année a été marquée par la confirmation de l’activité d’un CDK 4/6, le palbo- ciclib. Ce dernier est un inhibiteur oral des CDK 4/6 ayant démontré en préclinique une activité inhibitrice sur la croissance tumorale dans les cancers du sein RH+, de même qu’une synergie avec les antiestrogènes.

PALOMA-1 est une étude de phase II, randomisée, menée chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein RH+, HER2−, traitées en première ligne thérapeutique (13). Les patientes ont été incluses de façon séquentielle dans 2 cohortes : la première avec les seuls critères RH+ et HER2−, la seconde chez des patientes dont la tumeur présen- tait une amplification de la cycline D1 (CCND1) ou la perte de p16 (INK4A ou CDKN2A), ou les deux. La randomisation était effectuée selon un ratio 1:1 entre létrozole (2,5 mg/j) et l’association létrozole (2,5 mg/j) + palbociclib (125 mg/j pendant 3 semaines, suivies de 1 semaine de repos). L’ob- jectif principal était la SSP. Les inclusions dans la cohorte 2 ont été arrêtées après une analyse inter- médiaire démontrant une activité importante dans la cohorte 1 non sélectionnée sur les biomarqueurs.

La SSP médiane était de 10,2 mois (IC 95 : 5,7-12,6) dans le groupe létrozole et de 20,2 mois (IC 95 : 13,8-27,5) pour l’association palbociclib + létrozole (HR = 0,488 ; IC 95 : 0,319-0,748 ; p = 0,0004). Des neutropénies de grade 3-4 ont été rapportées chez 54 % des patientes traitées avec l’association, contre 1 % avec le létrozole seul, mais aucun cas de neutro- pénie fébrile n’a été rapporté. Au total, l’addition du

50 40 30 20 10

0 0 5

12,1 %

6 171 patientes RR = 1,00 (IC

95

: 0,86-1,15) Log-rank 2p = 0,96

Gain à 10 ans : 0,1 % (IC

95

: – 2,9 ; 3,0)

20,7 % 20,6 % 11,8 %

10 Années

Patientes préménopausées

Mor talit é par c anc er du sein (%)

50 40 30 20 10

0 0 5

8,7 %

11 767 patientes RR = 0,82 (IC

95

: 0,73-0,93) Log-rank 2p = 0,002

Gain à 10 ans : 3,3 % (IC

95

: 0,8-5,7)

18,0 %

14,7 % 7,5 %

10 Années

Patientes ménopausées

Mor talit é par c anc er du sein (%)

Contrôle Bisphosphonate

Contrôle Bisphosphonate

Figure 1. Mortalité par cancer du sein selon la prise de bisphosphonates en adjuvant.

(4)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 93 palbociclib au létrozole augmente de façon significa-

tive la SSP, avec un profil de tolérance satisfaisant.

L’étude de phase III PALOMA-3 a inclus 521 patientes atteintes d’une tumeur du sein métastatique RH+, HER2−, ayant rechuté ou progressé après une hormonothérapie (14). La randomisation était effec- tuée selon un ratio 2:1 entre palbociclib + fulvestrant et placebo + fulvestrant. Les patientes pré- ou péri- ménopausées pouvaient être incluses, mais devaient recevoir un agoniste de la LH-RH. La SSP médiane (objectif principal) était de 9,2 mois (IC 95 : 7,5-NE) avec l’association palbociclib + fulvestrant et de 3,8 mois (IC 95 : 3,5-5,5) avec fulvestrant + placebo (RR = 0,42 ; IC 95 : 0,32-0,56 ; p < 0,001) [figure 2]. Comme dans l’étude PALOMA-1, l’effet indésirable le plus fréquent dans le groupe palbociclib était la neutropénie de grade 3-4 (62,0 versus 0,6 %). L’addition du palbociclib chez les patientes présentant un cancer du sein RH+

ayant progressé sous hormonothérapie est associée à une augmentation significative de la SSP. Cette association fait maintenant l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte en France.

Chimiothérapie

Une étude de phase III (étude 301) a comparé l’éribuline à la capécitabine dans les cancers du sein localement avancés ou métastatiques antérieurement traités avec une anthracycline et un taxane (n = 1 102) [15]. L’éribu- line n’a pas démontré de supériorité en SG et en SSP par rapport à la capécitabine. Les analyses de qualité de vie n’ont pas montré de différence entre les 2 bras.

L’étirinotécan pégylé est un inhibiteur de topo- isomérase I qui prolonge l’exposition, en diminuant la toxicité, du SN38, métabolite actif de l’irinotécan.

BEACON (BrEAst Cancer Outcomes with NKTR-102) est une étude de phase III multicentrique comparant l’éti- rinotécan (145 mg/m 2 en perfusion intraveineuse de 90 mn toutes les 3 semaines) à un traitement au choix du médecin, chez 852 patientes antérieurement trai- tées par des anthracyclines, un taxane et la capécita- bine (1 à 5 lignes antérieures de chimiothérapie) [16].

Il n’a pas été observé de différence en SG entre les 2 groupes : médiane de 12,4 mois (IC 95 : 11,0-13,6) pour l’étirinotécan versus 10,3 mois (IC 95 : 9,0-11,3) pour le traitement au choix du médecin (RR = 0,87 ; IC 95 : 0,75-1,02 ; p = 0,084). L’effet indésirable de grade 3 le plus fréquent avec l’étirinotécan était la diarrhée. Dans le sous-groupe avec métastases céré- brales, il y a eu moins de progression avec l’étirino- técan, rendant licite la poursuite du développement de cet agent dans cette indication.

Une étude japonaise de phase III a comparé, en première ligne, chez 618 patientes, le S-1, une fluoro- pyrimidine orale (40 à 60 mg 2 x/j pendant 28 jours, suivis de 14 jours de pause), à un taxane (docétaxel 60 à 75 mg/m 2 ou paclitaxel hebdomadaire 80 à 100 mg/m 2 ou toutes les 3-4 semaines 175 mg/m 2 ) [17]. Sur le critère de SG, le S-1 a démontré une non-infériorité par rapport au taxane (médiane : 35 [IC 95 : 31,1-39]

versus 37,2 mois [IC 95 : 33,0-40,1], respectivement ; RR = 1,05 ; IC 95 : 0,86-1,27 ; p non-infériorité = 0,015), validant la possibilité de cette approche.

HER2+

L’essai MA.31 comparait, en première ligne méta- statique, l’association taxane + lapatinib versus taxane + trastuzumab chez 652 patientes (18). En intention de traiter, le lapatinib apparaît inférieur au trastuzumab : SSP de 9 versus 11,3 mois (RR = 1,37 ; IC 95 : 1,13-1,65 ; p = 0,001). Chez les patientes ayant une tumeur confirmée HER2+, en relecture centra- lisée, la SSP est de 9,1 mois avec le lapatinib et de 13,6 mois avec le trastuzumab (RR = 1,48 ; IC 95 : 1,20-1,83 ; p = 0,001). Le lapatinib a été associé à plus de toxicités (diarrhée et rash). Les données de SG sont également en défaveur du lapatinib.

L’inhibition de mTOR permet de contourner la résis- tance au trastuzumab liée à une hyperactivation de la voie PIK/AKT/mTOR due à une perte de PTEN. L’étude de phase III BOLERO-1 a évalué l’efficacité de l’addi- tion de l’évérolimus au trastuzumab et au paclitaxel en première ligne métastatique chez 719 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ (19). La SSP était de 14,95 mois (IC 95 : 14,55-17,91) avec l’évérolimus, contre 14,49 (IC 95 : 12,29-17,08) avec le placebo

Patients à risque (n) 347 174

279 109

16 8

6 1 59

16 132

42 100

80 60 40 20

0 0 2 4 6 8 10

Palbociclib + fulvestrant (PAL + FUL)

Palbociclib + fulvestrant

(n = 347) SSP médiane, mois IC

95

HR (IC

95

) p

9,2 7,5-NE

0,42 (0,32-0,56)

< 0,000001 3,8 3,5-5,5 Placebo + fulvestrant (n = 174)

12 Placebo + fulvestrant (FUL)

Mois

NE : non estimée

Sur vie sans pr ogr ession (%)

Figure 2. Étude PALOMA-3 : survie sans progression évaluée par les investigateurs, popu-

lation en intention de traiter (critère principal).

(5)

94 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Cancers du sein

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

(RR = 0,89 ; IC 95 : 0,73-1,08 ; p = 0,1166). Dans la popula- tion RH− (n = 311), la SSP médiane était respectivement de 20,27 (IC 95 : 14,95-24,08) versus 13,08 mois (IC 95 : 10,05-16,56) [RR = 0,66 ; IC 95 : 0,48-0,91 ; p = 0,0049).

Cependant, le protocole spécifiait un test significatif de p = 0,0044, amenant à conclure à la négativité de l’étude.

Les métastases cérébrales restent une préoccupation majeure dans les cancers du sein HER2+. L’afatinib est un pan-inhibiteur HER irréversible oral pouvant passer la barrière hématoméningée. L’étude de phase II LUX-Breast 3 randomisait afatinib en monothérapie versus afatinib + vinorelbine versus traitement au choix de l’investigateur chez 132 patientes présen- tant une tumeur du sein HER2+ progressant au niveau cérébral (20). Pour les patientes traitées par afatinib, le bénéfice n’était pas supérieur à celui obtenu avec le traitement au choix de l’investigateur, mais la tolérance était moins bonne. Ces résultats, associés à ceux de l’étude LUX-Breast 1, ont amené à l’arrêt du dévelop- pement de l’afatinib dans les cancers du sein HER2+.

Triple-négatifs

Dans les cancers du sein triple-négatifs, le rôle des sels de platine reste débattu. Un essai de phase II a évalué, chez 89 patientes, en première ou deuxième ligne, le cisplatine (75 mg/m 2 ) ou le carboplatine (ASC 6) en monothérapie, le choix du sel de platine étant laissé

au médecin (21). Le taux de réponse objective était de 25,6 % (IC 95 : 16,8-36), et était plus élevé avec le cisplatine (32,6 %) qu’avec le carboplatine (18,7 %).

Ce taux de réponse objective était de 54,5 % chez les 11 patientes présentant une mutation constitution- nelle BRCA1/2. Chez les patientes sans mutation, les analyses exploratoires ont montré qu’une signature d’instabilité génomique (HRD-LOH/HRD-LST) pouvait prédire la réponse objective, tandis que l’expression p63/p73, p53, le statut mutationnel PI3K ou la signa- ture PAM50 ne présentaient pas d’intérêt. Ces données doivent être confirmées de façon prospective.

Conclusion

Les traitements adjuvants continuent d’être opti- misés, comme le montrent les résultats obtenus sur les procédures chirurgicales, en radiothérapie ou en hormonothérapie. De même, des recom- mandations claires restent attendues concernant l’utilisation des bisphosphonates adjuvants au vu des résultats de la méta-analyse EBCTCG quant à leur utilisation systématique après la ménopause.

En revanche, de nombreux progrès restent à faire en situation métastatique, en particulier pour les tumeurs triple-négatives, pour lesquelles les avan- cées au cours de l’année 2015 restent modestes.

Enfin, les inhibiteurs de CDK feront partie de l’arsenal thérapeutique pour les tumeurs RH+. ■ J.Y. Pierga déclare avoir des liens

d’intérêts avec Roche, Novartis, Astra-Zeneca (consultant), Roche et Jansen Diagnostics (soutien de recherche).

V. Diéras n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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Références bibliographiques

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