Radiothérapie hypofractionnée des cancers du sein

58 | La Lettre du Sénologue • N° 79 - janvier-février-mars 2018

DOSSIER

Radiothérapie du cancer du sein

Radiothérapie hypofractionnée des cancers du sein

Breast cancer hypofractionated radiotherapy

L. Levy*, S. Rivera*

* Département de radiothérapie, Gus- tave-Roussy Cancer Campus, Villejuif.

L

L’incidence croissante des cancers du sein, la satu- ration des services de radiothérapie, les contraintes liées aux séances quotidiennes, ainsi que les dif- ficultés de prise en charge liées aux transports et aux coûts expliquent qu’un nombre non négligeable de femmes, jusqu’à 30 % aux États-Unis, ne reçoivent pas la radiothérapie qu’elles devraient dans le cadre du traitement d’un cancer du sein (3, 4). Dans ce contexte, les essais d’hypofractionnement de radio- thérapie dans les cancers du sein ont modifié nos pratiques ces dernières années, comme l’indique le référentiel de l’Institut national du cancer (INCa) de 2012 (5). En effet, nous disposons de grands essais randomisés, bien conduits, dont les résultats à 10 ans montrent qu’une radiothérapie modérément hypofractionnée (c’est-à-dire une radiothérapie délivrant des doses modérément plus fortes par séance) est au moins aussi efficace et aussi peu toxique qu’une radiothérapie à dose standard dite “normofractionnée” sous réserve que la dose totale soit réduite de manière adéquate (6, 7). Cette mise au point présente les indications validées de radiothérapie hypofractionnée dans le traitement des cancers du sein au vu des données de la littéra- ture, et analyse celles qui sont encore en suspens.

Radiothérapie hypofractionnée des cancers du sein,

quel niveau de preuve ?

Quatre essais randomisés, de phase III, de non-infé- riorité, ont été publiés de 2006 à 2013, incluant plus de 7 000 patientes prises en charge pour un cancer du sein, comparant une radiothérapie hypofrac- tionnée comportant 13 à 16 séances à une radio- thérapie normofractionnée comportant 25 séances avec un suivi de plus de 10 ans.

Étude pilote

Une étude préliminaire, menée au Royal Marsden Hospital de Londres, incluant 1 410 patientes, T1-3, N0-1, M0, de 1986 à 1998, a comparé 3 schémas d’irradiation différents sur 5 semaines (50 Gy en 25 séances à raison de 2 Gy par séance, 42,9 Gy en 13 séances à raison de 3,3 Gy par séance et 39 Gy en 13 séances à raison de 3 Gy par séance) [8]. Avec un suivi médian de 9,7 ans, chez des patientes traitées par chirurgie conservatrice, cette étude a montré la faisabilité d’un schéma hypofractionné sans compromettre le contrôle local (8). En effet, pour les patientes traitées respectivement par 2 Gy, 3,3 Gy ou 3 Gy par séance, un taux de récidive locale à 10 ans de 12,1 %, 9,6 % et 14,8 % a été observé, sans différence significative entre les groupes de traitement. Ces résultats ont été confirmés par 2 essais britanniques à plus grande échelle : les essais START A et START B.

Étude START A

L’essai START A, une étude multicentrique, incluant 2 236 patientes, de 1999 à 2002, a comparé 3 modalités d’irradiation sur 5 semaines : 50 Gy en 25 séances de 2 Gy, 41,6 Gy en 13 séances de 3,2 Gy et 39 Gy en 13 séances de 3 Gy. Ces patientes,

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Points forts

La radiothérapie hypofractionnée des cancers du sein repose sur les schémas de traitement suivants : 42,5 Gy en 16 séances sur 22 jours, 41,6 Gy en 13 séances sur 5 semaines ou 40 Gy en 15 séances sur 3 semaines.

Elle réduit le nombre total de séances et augmente la dose par séance.

Elle est le nouveau standard de traitement des cancers du sein après chirurgie conservatrice chez les patientes de plus de 50-60 ans de bon pronostic.

La radiothérapie hypofractionnée du sein est non inférieure à la radiothérapie normofractionnée tant sur le plan du contrôle local que sur celui de la survie globale.

Elle est non inférieure à la radiothérapie normofractionnée tant sur le plan des toxicités aiguës que des toxicités tardives radio-induites qui restent faibles.

Mots-clés

Radiothérapie hypofractionnée Cancer du sein Coût-efficacité Traitement conservateur

Highlights

»Hypofractionated radio- therapy for breast cancer includes treatment schedules delivering: 42,5 Gy in 16 frac- tions over 22 days, 41,6 Gy in 13 fractions over 5 weeks or  40  Gy in  15  fractions over 3 weeks.

»Hypofractionated radio- therapy decreases the total number of fraction and increases the dose per fraction.

»Hypofractionated radio- therapy is the new standard of treatment for early breast cancer after breast conser- ving surgery in patients over 50-60 with good pro- gnosis.

»Hypofractionated radio- therapy is non inferior to normo- fractionated radiotherapy in terms of local control and overall survival.

»Hypofractionated radio- therapy is non inferior to normo- fractionated radiotherapy in terms of acute and late radio- induced toxicities which remain low.

Keywords

Hypofractionated radiotherapy Breast cancer Cost-efficacy

Breast conserving surgery d’un âge médian de 57 ans (25 à 85 ans), présentant

des carcinomes mammaires pT1-3a, pN0-1, M0, traitées par chirurgie conservatrice dans 85 % des cas, ont présenté un taux de récidive locorégionale à 10 ans respectivement de 7,4 %, 6,3 % et 8,8 % pour chacun des 3 schémas, sans différence significative entre les groupes traités (6). De même, aucune dif- férence significative n’a été retrouvée concernant la survie sans maladie (SSM) ou la SG (6). De plus, il est intéressant de noter que, contrairement aux idées reçues avant les résultats des essais d’hy- pofractionnement, le taux d’induration mammaire modérée ou marquée, le taux de télangiectasies ainsi que le taux d’œdème mammaire ont été significati- vement moindres dans le groupe traité par 39 Gy en 13 séances que dans le groupe standard historique traité par 50 Gy en 25 séances (6). Enfin, à 10 ans, des taux de fractures costales (0,7 à 1,2 %), de fibrose pul- monaire symptomatique (0,8 à 1,2 %) ou d’ischémie cardiaque (1,1 à 1,9 %) faibles et similaires ont été rapportés dans les 3 bras de traitement (6).

Étude START B

L’essai START B, mis en place dans 23 centres bri- tanniques, a permis de randomiser 2 215 patientes, de 1999 à 2001. Il a comparé 2 schémas d’irradiation : 50 Gy en 25 séances de 2 Gy sur 5 semaines et 40 Gy en 15 séances de 2,67 Gy sur 3 semaines (6). Il s’agit donc d’une étude non seulement d’hypofraction- nement (doses plus fortes par séance), mais aussi d’accélération (temps total de traitement plus court). Cette étude a recruté une population sen- siblement comparable à celle de l’essai START A. En effet, l’étude START B a inclus 84 % de patientes de 50 ans ou plus, avec des cancers du sein de stade pT1-3a, pN0-1, M0 dont 23 % de patientes pN+ et 8 % de patientes ayant eu une mastectomie.

Avec un recul médian de 9,9 ans, des taux de récidive locorégionale de 5,5 et 4,3 % respectivement ont été observés dans le bras normo fractionné versus hypofractionné (p = 0,21) [6]. Des taux de réci- dive à distance (16 versus 12,3 %) et de mortalité globale (19,2 versus 15,9 %) significativement meil- leurs pour le schéma hypofractionné ont été rap- portés (p = 0,014 et p = 0,042, respectivement) [6].

De plus, des taux de complications significativement moindres ont été rapportés dans le bras hypofrac- tionné en termes de rétraction mammaire modérée ou marquée (31,2 versus 26,2 % ; p = 0,015), de télangiectasies (5,8 versus 4,2 % ; p = 0,032) et d’œdème mammaire (9 versus 5,1 % ; p = 0,001).

Enfin, comme pour l’essai START A, à 10 ans, des taux de fractures costales, de fibrose pulmonaire symptomatique ou d’ischémie cardiaque faibles et similaires ont été rapportés dans les 2 bras de traitement (6).

Étude canadienne

En parallèle, une étude canadienne multi- centrique, conduite de 1993 à 1996, randomi- sant 1 234 patientes ayant un carcinome mammaire de stade précoce, sans atteinte ganglionnaire, a comparé le schéma classique de 50 Gy en 25 séances de 2 Gy sur 5 semaines à une irradiation hypo- fractionnée accélérée de 42,5 Gy en 16 fractions de 2,65 Gy sur 22 jours. Avec un recul de 10 ans, les analyses ont montré un taux de récidive locale de 6,7 %, contre 6,2 % en faveur de l’hypofractionne- ment et une SG similaire entre les 2 traitements de l’ordre de 84 % (7). Cette étude n’a pas retrouvé de toxicité cutanée ou sous-cutanée de grade supérieur ou égal à 4. Les taux de toxicités de grade 3 liées à la radiothérapie ont été inférieurs ou égaux à 4 %, et cela sans différence significative entre les 2 bras de traitement (7). La population de cette étude a été sélectionnée sur des critères proches de ceux des essais START. Toutefois, il est important de noter que, dans cet essai, aucune patiente n’a reçu de sur- impression du lit tumoral, alors qu’une surimpression de 10 Gy en 5 séances a été autorisée dans les essais START. De plus, contrairement aux essais START, les patientes de l’étude canadienne ont toutes été traitées par chirurgie conservatrice et aucune n’a présenté un envahissement ganglionnaire initial. Les analyses de sous-groupes n’ont pas montré de dif- férence d’impact de l’hypofractionnement en fonc- tion de l’âge des patientes, de la taille de la tumeur ou du statut des récepteurs hormonaux (RH).

Cependant, ces études de sous-groupes de l’essai canadien ont montré une incidence cumulée de réci-

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Radiothérapie hypofractionnée des cancers du sein

DOSSIER

Radiothérapie du cancer du sein

dive locale à 10 ans de 15,6 versus 4,7 % en défa- veur de l’hypofractionnement pour les tumeurs de grade 3. Mais dans les essais START comme dans les études de cohortes, ce résultat n’a pas été confirmé et aucun impact du grade n’a été retrouvé sur l’ef- ficacité en fonction du fractionnement (6, 9, 10).

Au total, l’ensemble de ces données a donc permis de conclure à la non-infériorité de la radio- thérapie hypofractionnée dans la prise en charge des cancers du sein avec un niveau de preuve 1.

Ainsi, depuis 2012, l’INCa considère comme un standard la radiothérapie hypofractionnée chez les femmes de plus de 50 ans, en cas de tumeur T1-2, pN0, présentant des RH+, qui ne sont pas de haut grade histopronostique, en l’absence d’em- boles péritumoraux et après résection en berges saines (5). Ces recommandations excluent donc l’hypofractionnement en cas de chimiothérapie adjuvante, ou après mastectomie ou irradiation ganglionnaire associée, ce qui est très discutable puisqu’une partie non négligeable des patientes des essais START ont été traitées par chimiothérapie, mastectomie et/ou irradiation ganglionnaire.

Au Royaume-Uni comme aux Pays-Bas, les recom- mandations incluent l’hypofractionnement pour ces patientes. Il faut toutefois reconnaître que les essais START n’avaient pas été dessinés spécifique- ment pour évaluer l’hypofractionnement dans cette population minoritaire de ces études.

Les schémas hypofractionnés validés par l’INCa pouvant être utilisés sont : 42,5 Gy en 16 séances sur 22 jours, 41,6 Gy en 13 séances sur 5 semaines et 40 Gy en 15 séances sur 3 semaines.

Radiothérapie

hypofractionnée des cancers du sein, quelles questions persistent ?

Surimpression du lit tumoral (ou “boost”)

Parmi les 4 essais randomisés cités, seuls les essais START ont autorisé une surimpression du lit tumoral. Cela a concerné 60,6 % des patientes de START A et 42,6 % des patientes de START B. Le boost a été alors délivré selon un schéma normo- fractionné dans les différents bras de traitement. Il n’y a pas eu d’analyse en sous-groupes permettant d’émettre des hypothèses sur l’effet de ce boost en fonction du fractionnement.

Irradiation hypofractionnée des aires ganglionnaires

Comme nous l’avons vu précédemment, les essais anglais et l’essai canadien ont inclus des populations présentant un stade ganglionnaire différent. Les essais START ont inclus des patientes pN0-1, tandis que l’essai canadien n’a inclus que des patientes pN0. L’irradiation ganglionnaire, réalisée chez les patientes pN1 dans les essais START, augmente le volume pulmonaire et cardiaque irradié ainsi que la dose au plexus brachial. Dans les essais pilote, START A et START B, respectivement 21, 14 et 7 % des patientes ont reçu une radiothérapie sur les aires ganglionnaires. Bien qu’il n’y ait pas de dif- férence significative entre les bras de traitement, seule 1 patiente des essais START a développé une plexopathie brachiale. Elle a été traitée dans le bras délivrant 41,6 Gy en 13 séances de l’essai START A.

Ces essais n’ont pas montré de différence non plus en ce qui concerne le risque de rigidité de l’épaule ou d’œdème du membre supérieur en fonction du frac- tionnement délivré (6, 11). Toutefois, cette analyse d’une partie de la population des essais START n’a pas la puissance statistique suffisante pour exclure, de manière formelle, une différence de toxicité entre la radiothérapie normo- et hypofractionnée sur les aires ganglionnaires. Il existe cependant plusieurs études rétrospectives récentes dans la littérature qui apportent des données tout à fait rassurantes sur la faisabilité de la radiothérapie hypofractionnée sur les aires ganglionnaires (12-14). Pour valider la place de l’hypofractionnement dans l’irradiation des aires ganglionnaires comme un nouveau standard, il est donc nécessaire à présent de disposer de données prospectives randomisées de qualité. C’est l’objectif de l’essai multicentrique, de phase III, HYPOG- 01, ouvert en France depuis septembre 2016, qui a déjà inclus plus d’un quart des 1 012 patientes prévues (clinicaltrials.gov/NCT03127995). Une méta-analyse prospective est prévue entre l’essai HYPOG-01 et l’essai similaire actuellement ouvert au Danemark (clinicaltrials.gov/NCT02384733).

Irradiation hypofractionnée postmastectomie

En 2014, une seconde méta-analyse de l’EBCTCG a confirmé l’importance d’une radiothérapie post mastectomie dès la présence d’un ganglion positif avec une diminution des récidives locales, à distance et de la mortalité (15). Parmi les études princeps de l’hypofractionnement dans les cancers

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du sein, seules les études anglaises ont inclus des patientes ayant eu une mastectomie (15 % dans l’essai START A et 8 % dans l’essai START B). Dans ces études, aucune différence d’efficacité ou de toxi- cité n’a été mise en évidence entre les différents types de fractionnement en cas de radiothérapie postmastectomie. De même que pour l’irradia- tion ganglionnaire, les données de la littérature suggèrent la faisabilité et l’innocuité de la radio- thérapie hypofractionnée, mais le niveau de preuve reste faible et les données prospectives des essais danois (clinicaltrials.gov /NCT02384733) et français (clinicaltrials.gov /NCT03127995) sont attendues pour apporter un niveau de preuve suffisamment robuste pour changer nos pratiques (14).

Irradiation hypofractionnée pour les carcinomes in situ

Les patientes atteintes de carcinomes canalaires in situ ont été exclues des principaux essais d’hypo- fractionnement. Cependant, l’essai TROG 07.01, qui a terminé ses inclusions et est en cours de suivi, pose spécifiquement la question de l’hypofraction- nement dans cette population. Les données rétro- spectives et les méta-analyses de la littérature ne montrent pas de différence de contrôle local pour les carcinomes in situ entre la radiothérapie hypo- et normo fractionnée (16, 17).

Conclusion

L’ensemble des études présentées nous démontre, avec un niveau de preuve 1, la non-infériorité d’une irradiation hypofractionnée comparativement à un protocole classique normofractionné tant sur le contrôle locorégional que sur la toxicité. La radio- thérapie hypofractionnée est donc devenue un standard pour les traitements de cancers du sein de stade précoce traités de manière conservatrice chez les patientes de 50 ans et plus. La radiothérapie hypofractionnée du sein est une modalité de traite- ment séduisante pour les patientes du fait de la réduc- tion du nombre de séances. Elle permet également une diminution des coûts de prise en charge, une optimisation du temps d’occupation des machines de radiothérapie et des ressources humaines des centres de radiothérapie.

Cependant, de nombreuses questions restent encore ouvertes comme la place de la radiothérapie hypofractionnée après mastectomie, en cas d’irra- diation ganglionnaire, chez les femmes de moins de 50 ans ou en cas de carcinome in situ. Les résultats des études en cours devraient permettre de répondre à ces questions et de modifier nos pratiques. Il est fort probable que la place de l’hypofractionnement modéré soit de plus en plus importante dans la prise en charge des cancers du sein par radiothérapie dans

les prochaines années. ■

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Références bibliographiques

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.