DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
A B C D
E
Figure 1. Modalités d’irradiation partielle. A et D. Intraopératoire. B. Curiethérapie. C. MammoSite®. E. Irradiation 3D conformationnelle.
Place de la radiothérapie peropératoire dans
le traitement du cancer du sein
Role of intraoperative radiotherapy in breast cancer’s treatment
M. Aumont*
* ICO Centre René-Gauducheau de Saint-Herblain, Nantes.
L
e cancer du sein est le premier cancer de la femme en France en termes d’incidence et de mortalité.La radiothérapie (RT) de l’ensemble du sein après chirurgie conservatrice reste le standard théra- peutique pour la prise en charge d’un cancer du sein précoce. Des essais cliniques randomisés de longue durée puis des méta-analyses ont confirmé une diminution significative de la récidive locale et, par conséquent, une diminution significative de la mortalité spécifique (1, 2).
Pour les patientes à bas risque et âgées de plus de 70 ans, il a déjà été proposé de se passer de la RT au profit d’une simple hormonothérapie (HT) ; cependant, ces études n’ont pas mis en évidence de différence au niveau de la survie globale (SG) mais ont montré un risque de rechute locale majoré de 7 % à 5 ans et de 8 % à 10 ans (3).
La RT garde donc toute sa place dans la prise en charge des cancers du sein de bon pronostic. Dans certains pays, notamment aux États-Unis, l’éloigne- ment géographique et l’accès limité aux soins de RT ont eu pour conséquence l’augmentation du taux de mastectomie. C’est dans ce contexte que le concept de l’irradiation partielle du sein (IPAS) a émergé dans
les années 1990, en proposant de ne traiter exclu- sivement que le lit de tumorectomie, permettant ainsi de proposer aux patientes présentant un cancer du sein de petit stade une RT focalisée de courte de durée, soit par une radiothérapie peropératoire (RTPO), soit par une RT postopératoire concentrée sur 5 jours.
Plusieurs techniques se sont développées : celles postopératoires, comme le MammoSite® (4), l’irra- diation partielle conformationnelle 3D ou la curie- thérapie postopératoire (5), et celles de RTPO, soit avec électrons (3 à 10 MeV), soit avec photons de faible énergie (50 keV) [figure 1], ces 2 dernières tech- niques ayant l’avantage de proposer aux patientes une radiothérapie en un temps au moment de la prise en charge chirurgicale. Ce sont ces techniques que nous allons détailler plus particulièrement dans cet article.
Le rationnel scientifique de la RTPO exclusive
L’optimisation de la RT à visée curative cherche à déli- vrer la dose optimale à la tumeur et la dose la plus faible aux organes à risque et aux tissus sains pour
A B C
Figure 2. Technique peropératoire Intrabeam®. Machine pour radiothérapie peropératoire par technique photons de type Intrabeam® (A, B). Après mise en place de l’applicateur, écartement de la peau avant l’irradiation, et choix de la taille de l’applicateur (C).
Cet article a pour objectif de décrire les différentes techniques de RTPO, d’en évaluer l’efficacité clinique, de montrer sa potentielle indication pour une population de patientes très sélectionnées et, enfin, d’évoquer son avenir dans le cadre de la recherche clinique.
Rechute locale
Summary
Breast conserving surgery followed by a whole breast post-operative irradiation External Beam Radiation Therapy (EBRT) is considered to be the current standard treat- ment for patients with early stage breast cancer. It allows an excellent local tumor control with 6% of local recurrence.
During the last years partial breast radiotherapy was devel- oped to reduce the treatment volume and itsduration. Intra- operative radiotherapy (IORT) is one of is one of these partial breast radiotherapy. It offers an excellent delineation of the tumor bed and largely spares normal tissue.
The purpose of this review is to describe the different IORT techniques available, to assess efficiency for selected patients and draw their future in clinical research.
Keywords
Breast cancer
Intraoperative radiotherapy (IORT)
Accelerated partial breast irradiation
Local recurrence diminuer la toxicité et les risques de cancers radio-
induits. C’est dans cette optique que s’est développée la RTPO, qui permet une précision accrue pour déli- vrer le traitement et une préservation des tissus sains et des organes à risque (cœur et poumon).
Par ailleurs, dans la prise en charge du cancer du sein, plusieurs études ont démontré que les récidives locales se situaient majoritairement dans 75 % des cas sur le site initial de la tumeur, alors qu’à l’examen sur pièces de mastectomie, dans 60 % des cas, des foyers cancéreux occultes étaient retrouvés, dont 80 % étaient à distance de la tumeur primitive.
La récidive locale ne semble donc pas résulter de ces foyers occultes mais de l’environnement autour du foyer primitif (6).
Cette technique présente aussi d’autres avantages : l’amélioration significative de la qualité de vie grâce à une séance unique, et un avantage médicoécono- mique dû à une diminution du coût des transports.
Deux systèmes actuels de RTPO
Pour les systèmes délivrant des électrons (NOVAC® 7, LIAC® 10, Mobetron®), c’est l’énergie utilisée en MeV (de 3 à 12 MeV) qui est modulée suivant l’épaisseur de tissu à irradier, et la dose est délivrée sur l’isodose 90 %. La dose de 21 Gy est la plus couramment prescrite avec une durée de traitement de 2 mn environ.
Le système Intrabeam® est le plus fréquemment utilisé pour les systèmes à rayons X de basse énergie.
C’est une machine mobile avec un bras articulé. Des électrons sont accélérés le long d’une sonde avec une tension de 50 keV et projetés sur une cible en or pour produire un champ d’irradiation sphérique délivrant une dose de 20 Gy à la surface de l’appli- cateur. Il existe un jeu d’applicateurs sphériques de 15 à 50 mm de diamètre et la durée d’irradiation varie selon ce diamètre entre 20 et 40 mn (figure 2).
Le déroulement de la RTPO
La réalisation d’une RTPO se fait de façon tripar- tite entre le chirurgien, le radiothérapeute et le physicien médical. La chirurgie débute par l’explo- ration ganglionnaire puis, dans certains cas, une étude extemporanée des berges chirurgicales de la tumorectomie est effectuée. Quand les conditions de RTPO sont réunies (l’absence d’atteinte ganglion- naire, berges saines et hémostase acquise), le chirur- gien et le radiothérapeute valident l’indication de RTPO et définissent le diamètre de l’appli cateur.
Pour le système à électrons, la glande mammaire est décollée et une plaque de protection est apposée sur le muscle pectoral. Le maximum de tissu glandulaire est ramené et suturé. Le radiothérapeute calcule la dose à partir d’une mesure manuelle de l’épaisseur de tissu à traiter ou par une sonde à ultrasons.
Pour la technique Intrabeam®, le choix du diamètre
Place de la radiothérapie peropératoire dans le traitement du cancer du sein
DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
Nombre à risque 0 20 40 60 80 100
10 8 6 4 2 0
18 148 319 517 633 654
11 118 290 493 618 651
RTE
EBRT (%)
RTPO p = 0,0001
HR = 9,3 (IC95 : 3,3-26,3) Taux de récidive 4,4 versus 0,4 %
EBRT : radiothérapie par faisceau externe ; RTE : radiothérapie externe ; RTPO : radiothérapie peropératoire
RTE RTPO
Figure 3. Courbe de survie sans récidive (étude ELIOT).
du collimateur est réalisé de façon à obtenir un acco- lement optimal entre la sphère de l’applicateur et les berges chirurgicales. Les fils des bourses de la cavité opératoire sont serrés pour mouler les parois glandulaires sur la tête sphérique de l’applicateur ; la peau est écartée de l’isthme de l’applicateur. Ce trai- tement impose des règles strictes de radio protection avec réalisation du traitement dans des blocs opéra- toires aux épaisseurs de cloisons adaptées.
Après le retrait des appareillages, le remodelage glandulaire et la fermeture de l’incision ne diffèrent pas de ceux d’une chirurgie classique ; la chirurgie ambulatoire est tout à fait réalisable. Bien évidem- ment, l’indication de RTPO n’est validée définitive- ment qu’en concertation pluridisciplinaire avec les résultats histologiques définitifs.
Les difficultés techniques pour réaliser la RTPO sont rares :
➤ De nature chirurgicale en présence d’un petit volume mammaire, en particulier pour les tumeurs des quadrants internes qui présentent un défaut de glande ne permettant pas de recouvrir correctement l’applicateur.
➤ Au niveau logistique, mais les pannes sont excep- tionnelles si les règles d’utilisation et de mainte- nance sont respectées.
Deux études comparatives randomisées évaluant la RTPO exclusive
La première, ELIOT (7), est une étude randomisée monocentrique d’équivalence sur le risque de rechute locale, qui évaluait 1 305 patientes traitées par RTPO exclusive par électrons à la dose de 21 Gy comparativement à 654 autres malades traitées par une radiothérapie externe (RTE) classique. L’hypo- thèse statistique était un taux de récidive locale de 3 % dans le bras RTE et une équivalence avec la RTPO si le taux était inférieur à 7,5 %.
Le taux de rechute locale était de 4,4 % (figure 3) avec un taux de 2,5 % de vraie “récidive locale” (cf. ci-contre) après un suivi moyen de 5,8 ans pour le bras RTPO et de 0,4 % pour le groupe RTE. U. Veronesi et al. ont pointé le taux très faible de récidives par rapport à la littérature dans le bras RTE (0,4 %) comme facteur déterminant dans les différences statistiquement significatives entre les 2 groupes, tout en précisant que ce faible taux était expliqué par une prise en charge optimale et expérimentée de leur groupe en termes de cancer du sein. À noter qu’aucun traitement de rattra- page n’avait été effectué dans l’étude en fonction des
résultats anatomopathologiques dans le bras RTPO, alors que, dans le bras RTE, les patientes avaient béné- ficié d’une surimpression du lit opératoire qui a un effet protecteur contre la rechute locale. En revanche, il n’y avait pas de différence en SG ; elle était respectivement de 96,8 % et 96,9 % à 5 ans.
En analyse multivariée, les patientes (n = 199) présen- tant au moins un critère histopronostique péjoratif (soit un âge inférieur à 50 ans, une taille tumorale supérieure à 20 mm, le grade 3, le sous-type triple négatif ou la présence de plus de 4 N+) avaient un taux de rechute locale de 11,5 % dans le bras RTPO, alors qu’il n’était que de 1,5 % pour les 452 autres patientes ; l’on obtenait donc un meilleur résultat pour un profil de patientes de bon pronostic.
La deuxième étude de phase III randomisée multi- centrique, TARGIT A (3 451 patientes) [8, 9], est une étude de non-infériorité comparant une RTPO à la dose de 20 Gy en une séance aux photons de 50 keV (1 721 patientes) à une RTE (1 730 patientes). Dans le bras RTPO, 2 strates étaient prévues : l’une prépatho- logique (soit deux tiers des patientes) avec une ran- domisation préchirurgicale, et l’autre postopératoire (un tiers des patientes) nécessitant une réintervention en cas de randomisation dans le bras RTPO.
L’étude prévoyait aussi une RTE de complément sans surimpression du lit opératoire en cas de critères plus péjoratifs sur les résultats histo-
10
5
00 1 2 3 4 5
190 316 442 603 790 1 107
200 315 444 601 787 1 127
Nombre à risque Nombre à risque
TARGIT 20 événements
Récidive (%) Récidive (%)
EBRT 6 événements
p = 0,31
RTE RTPO
Prépathologie récurrente locale
10
5
00 1 2 3 4 5
199 327 459 628 813 1 140
204 329 459 621 813 1 158
TARGIT 29 événements EBRT 42 événements
p = 0,123
RTE RTPO
A B Prépathologie, décès
Figure 4. Courbes de survie sans récidive (essai TARGIT A, 2 strates).
(soit 239 patientes [15,2 %]).
L’hypothèse statistique était un taux de récidive locale pour la RTE de 6 % à 5 ans et une non- infériorité de la RTPO si la différence absolue était de 2,5 % maximum entre les bras.
Dans la publication de 2014 de J.S. Vaidya et al. (8), le taux de rechute locale était de 3,3 % dans le bras RTPO et de 1,3 % dans le bras stan- dard (p = 0,042) avec un suivi médian de 2 ans et 5 mois, mais il n’existait pas de différence signifi- cative (différence de 2 %) dans la strate prépatho- logique 2,1 % versus 1,1 %, contrairement à ce que l’on constatait dans le bras postpathologique, où le taux de rechute locale était de 5,4 % versus 1,7 % soit une valeur absolue de 3,7 %, au-delà du seuil statistique de non-infériorité (figure 4).
Les auteurs expliquaient cette différence par la réali- sation différée de la RTPO par rapport à la chirurgie initiale.
Les taux de mortalité globale et spécifique res- taient identiques mais J.S. Vaidya et al. soulignaient moins de décès non liés au cancer du sein dans le bras TARGIT A 1,4 % pour le bras standard 3,5 % (p = 0,008), en raison d’une cardiotoxicité moins importante dans le bras RTPO. Cependant, le délai de suivi était court pour évaluer la cardiotoxicité, qui apparaît souvent au-delà de 10 ans ; de plus, les antécédents cardiovasculaires des patientes n’étaient pas collectés dans l’étude.
randomisées
Le premier élément est la définition précise de la rechute locale, qui diffère selon l’étude : dans l’étude ELIOT, U. Veronesi et al. dissocient la notion de vraie récidive dans le même quadrant de celle de récidive ipsilatérale qui correspond à une récidive dans le sein traité, alors que dans l’essai TARGIT A, la récidive locale correspond aussi bien à une rechute au niveau du site tumoral qu’à celui du sein ipsilatéral.
L’hypothèse statistique de récidive à 5 ans avec RTE diffère entre les 2 essais, avec un taux de 6 % pour TARGIT A et de 3 % pour ELIOT.
Des critiques ont été formulées par la communauté médicale concernant l’analyse et l’interprétation des résultats de l’étude TARGIT.
Le suivi médian est estimé encore trop court dans l’étude TARGIT A pour conclure avec une puissance statistique suffisante quant à la place de la RTPO par rapport à la RTE. En 2010, les conclusions de l’étude étaient probablement prématurées puisque seuls 19 % de l’effectif total avaient atteint un suivi de 4 ans.
Des déviations de protocole ont également été rapportées concernant, notamment, l’analyse sta- tistique (analyse intermédiaire et de sous-groupe non prévues initialement dans le protocole).
À noter que d’autres études rétrospectives ont montré l’intérêt de la technique de RTPO (10, 11).
Place de la radiothérapie peropératoire dans le traitement du cancer du sein
DOSSIER
Radiothérapie du cancer du sein
10 8 6 4 2 0
Taux de survie (%)
p = 0,0139
bon
contre-indication possible
bon bon
contre-indication
contre-indication
possible possible
Cause survie spécifique 40
20 60 80
0 100
10 8 6 4 2 0
Incidence cumulée (%)
p = 0,0015
Récidive de cancer du sein
10 8 6 4 2 0
p = 0,0456
Années Survie globale
40
20 60 80
0 100
40
20 60 80
0 100
Années Années
Figure 5. RTPO selon critères GEC-ESTRO de l’IPAS, courbes de survie sans récidive, survies spécifique et globale.
Tableau. Résultat clinique de 5 années de traitement du cancer du sein selon l’essai Eliot (adapté des recommandations du GEC-ESTRO).
GEC-ESTRO consensus statement
Bon Possible Contre-indication
Patients Patients-années
573 1 845
468 1 492
767 2 970
Résultat Événement Taux* (%) Événement Taux* (%) Événement Taux* (%) p
Dans la récidive des tumeurs du sein 7 1,9 22 7,4 46 7,7 0,001
Récurrence locale réelle 6 1,6 12 4,0 28 4,7 0,052
Cancer du sein ipslatéral 1 0,3 10 3,3 18 3,0 0,012
Défaillance des ganglions lymphatiques régionaux 8 2,2 2 0,7 8 1,3 0,275
Métastases à distance 5 1,4 5 1,7 23 3,9 0,016
Événement lié au cancer du sein 26 7,0 32 10,7 91 15,3 0,003
Survie sans maladie 34 90,8 42 85,9 110 81,5 0,004
Cause spécifique de survie 3 99,2 4 98,7 24 96,0 0,014
Survie globale 5 98,6 9 97,0 33 94,4 0,044
* Taux en % à 5 ans.
1. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ et al. Tamoxifen, radia- tion therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with inva- sive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002;20:4141-9.
2. Wickberg A, Holmberg L, Adami HO, Magnuson A, Villman K, Liljegren G. Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer: 20-year results of a randomized trial. J Clin Oncol 2014;32(8):791-7.
3. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004;351:971-7.
4. Belkacemi, Y, Chauvet MP, Giard S et al. Partial breast irradiation: high dose rate peroperative brachytherapy technique using the MammoSite]. Cancer Radiother 2003;7(Suppl. 1):129s-36s.
5. F Compagnon. Lettre du Sénologue mai 2015.
6. Vaidya JS, Tobias JS, Baum M et al. Intraoperative radio- therapy for breast cancer. Lancet Oncol 2004;5:165-73.
7. Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P et al. Intra- operative radiotherapy versus external radiotherapy for early
breast cancer (ELIOT): a randomised controlled equivalence trial. Lancet Oncol 2013;14(13):1269-77.
8. Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiothe- rapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial. Lancet, 2014 383(9917):603-13.
9. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. Targeted intrao- perative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, pros- pective, randomised, non-inferiority phase III trial. Lancet 2010;376(9735):91-102.
10. Cedolini C, Bertozzi S, Seriau L et al. Feasibility of conser- vative breast surgery and intraoperative radiation therapy for early breast cancer: a single-center, open, non-randomized, prospective pilot study. Oncol Rep 2014;31(4):1539-46.
11. Lemanski C, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Electrons for intraoperative radiotherapy in selected breast-cancer patients: late results of the Montpellier phase II trial. Radiat Oncol 2013;8:191.
12. Polgàr C, van Limbergen E, Potter R et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the
Groupe européen de curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009).
Radiother Oncol 2010;94(3):264-73.
13. Sedlmayer F, Sautter-Bihl ML, Budach W et al. DEGRO practical guidelines: radiotherapy of breast cancer I: radio- therapy following breast conserving therapy for invasive breast cancer. Strahlenther Onkol 2013;189(10):825-33.
14. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(4):987-1001.
15. Leonardi MC, Maisonneuve P, Mastropasqua MG et al.
How do the ASTRO consensus statement guidelines for the application of accelerated partial breast irradiation fit intraoperative radiotherapy? A retrospective analysis of patients treated at the European Institute of Oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(3):806-13.
16. Leonardi MC, Maisonneuve P, Mastropasqua MG et al.
Accelerated partial breast irradiation with intraoperative electrons: using GEC-ESTRO recommendations as guidance for patient selection. Radiother Oncol 2013;106(1):21-7.
Références bibliographiques
d’une RTPO ?
On peut s’appuyer sur les recommandations européennes du GEC-ESTRO 2010 (12) ou de la Société allemande de radiothérapie (DEGRO) oncologique 2013 (13) et internationale de l’ASTRO 2009 (14), qui définissent les profils de patientes auxquelles peut être proposé un trai- tement par IPAS (tableau). On retient les patientes âgées de plus de 60 ans pour l’ASTRO et celles de plus de 50 ans pour le GEC-ESTRO, présentant un car- cinome infiltrant de type non spécifique unicentrique, RO+, CerB2-, composante in situ faible et taille écho- graphique estimée aller de 20 mm à 30 mm.
Les critères GEC-ESTRO (15, 16) ont été appliqués à la cohorte de l’étude ELIOT avec une répartition en 3 groupes à risque faible, intermédiaire et haut, et les taux de rechute locale étaient respectivement de 1,9 %, 7,4 % et 7,7 % à 5 ans (figure 5).
La RTPO par technique électrons ou photons doit encore s’inscrire dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Elle peut être une option thérapeutique en suivant les critères ASTRO et GEC-ESTRO de l’IPAS (qui n’incluait pas la RTPO) pour les patientes à bas risque.
Des essais en cours
La RTPO peut être utilisée comme boost du lit opéra toire de façon plus précoce pendant la
d’une indication de chimiothérapie. C’est l’objectif d’évaluation de l’étude de phase III randomisée TARGIT B, analysant l’apport du boost peropéra- toire par rapport au boost classique par RTE chez les patientes à risque.
La RTPO est proposée dans le cadre d’un PHRC REIORT 01, sous la conduite du Dr Lemanski (11), proposant, en alternative à la mastectomie, un nouveau traitement conservateur avec RTPO pour les récidives ipsilatérales tardives de bon pronostic (à plus de 5 ans).
L’étude TARGIT C (C comme “consolidation”) souhaite évaluer, dans une étude prospective multi- centrique, l’efficacité de la RTPO chez les patientes de plus de 50 ans présentant un cancer aux critères histopronostiques favorables.
Conclusion
Aujourd’hui, les données scientifiques en termes d’efficacité sont encore insuffisantes dans la litté- rature pour proposer la RTPO exclusive dans le traitement adjuvant du cancer du sein par rapport à la RTE standard. Les patientes présentant des critères histopronostiques favorables semblent être la population éligible à cette technique, qui permet un traitement chirurgical et RT en 1 jour. Cependant, des données scientifiques plus matures sont encore
nécessaires. ■ M. Aumont déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
