M ARQUEURS SƒRIQUES DANS LES CANCERS DU SEIN ET LES CANCERS COLORECTAUX

M ARQUEURS SƒRIQUES DANS LES CANCERS DU SEIN ET LES CANCERS COLORECTAUX

SOMMAIRE

I. Marqueurs sŽriques et cancer du sein... 183 II. Marqueurs sŽriques et cancer colorectal... 190 BIBLIOGRAPHIES... 195

Groupe de travail

Monsieur le Professeur Dominique BELLET, biologiste, prŽsident du groupe, Villejuif

Madame le Docteur Najoua MLIKA-CABANNE, mŽdecin bio-statisticien, chargŽe de projet, Soissons Monsieur le Professeur Laurent BEDENNE, gastro-entŽrologue, oncologue, Dijon

Monsieur le Docteur Bernard BRUN, radiothŽrapeute, oncologue, Paris

Monsieur le Docteur Jean-Louis DEMEAUX, gŽnŽraliste, Bordeaux

Monsieur le Docteur Jean-Louis LEGRAND, biologiste, Toulouse

Groupe de travail

Monsieur le Docteur GŽrard LORIMIER, chirurgien viscŽral, Angers

Monsieur le Docteur HervŽ MIGNOTTE, chirurgien, Lyon Monsieur le Docteur Jean-Michel OLLIVIER, chirurgien, oncologue, Caen

Madame le Docteur Sophie PIPERNO-NEUMANN, oncologue, Bobigny

Monsieur le Docteur Yves RINALDI, gastro-entŽrologue, Marseille

Monsieur le Professeur Hugues ROUSSET, interniste, Saint-ƒtienne

Monsieur le Docteur Jean-Claude RYMER, biologiste, CrŽteil ReprŽsentant ANDEM

MARQUEURS SƒRIQUES DANS LES CANCERS DU SEIN ET LES CANCERS COLORECTAUX

Groupe de lecture

Monsieur Patrice BLOUIN, pharmacien biologiste, Bordeaux

Madame le Docteur Marie-Jeanne BOUDET, chirurgien viscŽral, Paris

Monsieur le Professeur Jean BOULEZ, chirurgien viscŽral, Lyon

Monsieur le Docteur Hubert CALDEROLI, chirurgien, oncologue, Strasbourg

Monsieur le Professeur Michel CAUDRY, oncologue, Bordeaux

Monsieur le Docteur Fran•ois CHASTE, gynŽcologue-obstŽtricien, Reims

Monsieur le Docteur Jean-Pierre CHEVREUL, gŽnŽraliste, Saint-Pierre-des-Corps

Monsieur le Professeur Jean FAIVRE, gastro-entŽrologue, Dijon

Monsieur Guy FOUILLET, pharmacien biologiste, Grenoble

Monsieur le Professeur Jacques FOURNET, gastro-entŽrologue, Grenoble

Monsieur le Professeur Gilles FOURTANIER, chirurgien viscŽral, Toulouse

Monsieur le Docteur Eric FRANCOIS, gastro-entŽrologue, Nice

Madame le Docteur Marie-Jeanne GILBERT, gŽnŽraliste, Romagnat

Monsieur le Docteur James GOLDBERG, cancŽrologue, Paris

Groupe de lecture

Monsieur le Professeur Nicolas GRENIER, radiologue, Bordeaux

Monsieur le Professeur Jean-Robert HARLE, interniste, Marseille

Monsieur le Docteur HervŽ LAUCHE, radiothŽrapeute, oncologue, Montpellier

Monsieur le Docteur Alessandro LIBERATI, conseil scientiÞque, ANDEM, Milan Monsieur le Docteur Jean-Luc MEYER, gynŽcologue-obstŽtricien, Beaumont

Madame Marie-Colombe NICOL, pharmacien biologiste, Eybens

Monsieur le Docteur Patrice PIENKOWSKI, gastro-entŽrologue, Montauban

Monsieur le Professeur Jean-Michel REME, gynŽcologue-obstŽtricien, Toulouse

Monsieur le Docteur RŽmy-Jacques SALMON, chirurgien, cancŽrologue, Paris

Monsieur le Docteur Eric TEISSIER, radiothŽrapeute, Nice Monsieur le Docteur RenŽ THIBON, gŽnŽraliste, N”mes Monsieur le Professeur Maurice TUBIANA,

radiothŽrapeute, Paris

Monsieur le Docteur Fernand VICARI, gastro-entŽrologue, interniste, Nancy

Monsieur le Docteur Pascal VINCENT, cancŽrologue, Avignon

Monsieur le Professeur Denis VITAL-DURAND, interniste, Pierre-BŽnite

STRATƒGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE

Recherche automatisŽe

Elle est fondŽe sur la mise ˆ jour des recommanda- tions de lÕAmerican Society of Clinical Oncology parues en 1996 : Ç Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer È (1).

Elle a portŽ sur la pŽriode 1994-1997.

·

Les mots-clŽs suivants ont ŽtŽ utilisŽs : Tumor mar- kers, biological ou Tumor marker ou Biological mar- ker ou Tumor antigen ou Carcinoembryonic antigen ou CA 15-3

associŽs ˆ : Breast neoplasms ou Breast cancer ou Breast carcinoma ou Breast tumor.

·

Les mots-clŽs suivants ont ŽtŽ utilisŽs : Tumor mar- kers, biological ou Tumor marker ou Biological mar- ker ou Tumor antigen ou Carcinoembryonic antigen ou CA19-9 antigen

associŽs ˆ : Colorectal neoplasms ou Colorectal can- cer ou Colorectal carcinoma ou Colorectal tumor ou Colon cancer ou Colon carcinoma ou Colon tumor ou Rectal neoplasms ou Rectum cancer ou Rectum carci- noma ou Rectum tumor.

161 rŽfŽrences ont ŽtŽ obtenues lors de ces interroga- tions (toutes stratŽgies confondues avec possibilitŽ de redondance). DÕautres publications obtenues par consultation des rŽfŽrences citŽes dans les articles dŽjˆ identiÞŽs ont ŽtŽ utilisŽes.

Recherche manuelle

Le sommaire des revues suivantes a ŽtŽ dŽpouillŽ de dŽbut septembre 1996 ˆ Þn fŽvrier 1997.

·

·

167 articles ont ŽtŽ sŽlectionnŽs et analysŽs dont 82 rŽfŽrences utilisŽes pour lÕŽlaboration du texte de recommandations.

ARGUMENTAIRE

Introduction

LÕincidence importante des tumeurs du sein et des tumeurs colorectales a motivŽ la rŽalisation de recherches sur les marqueurs tumoraux. Ces mar- queurs tumoraux sont des substances produites par les tumeurs, dŽtectables dans les cellules, les tissus ou les liquides biologiques. Leur modiÞcation quantitative ou qualitative peut suggŽrer le dŽveloppement dÕun cancer et Žventuellement son origine, ou la progres- sion dÕune tumeur existante.

Nous avons limitŽ ce travail ˆ lÕŽtude des marqueurs sŽriques des cancers du sein et colorectaux.

LÕutilisation des marqueurs sŽriques en pratique cli- nique doit respecter trois r•gles :

·effectuer les dosages de marqueurs, dÕun patient donnŽ, dans le m•me laboratoire et avec la m•me technique, aÞn dÕŽviter les variations des taux dues ˆ lÕutilisation de rŽactifs diffŽrents ;

·vŽriÞer sur un autre prŽl•vement un premier rŽsultat supŽrieur aux valeurs usuelles ;

·interprŽter le rŽsultat dÕun dosage en fonction du contexte clinique et des rŽsultats dÕautres examens.

Compte tenu des nombreux travaux en cours sur les marqueurs tumoraux sŽriques en oncologie mammaire et colorectale, les recommandations devront •tre rŽguli•rement actualisŽes.

Dans lÕanalyse de la littŽrature, le groupe de travail a considŽrŽ : lÕantig•ne carcino-embryonnaire (ACE) et le cancer antigen 19-9 (CA19-9) pour le cancer colorectal ; le cancer antigen15-3 (CA15-3) et lÕACE pour le cancer mammaire primitif (et non lÕadŽnocarcinome dÕorigine inconnue).

Seules les situations o• le rŽsultat de leur dosage conduit ˆ des dŽcisions cliniques susceptibles dÕamŽ- liorer la survie ou la qualitŽ de vie ont ŽtŽ analysŽes.

I. Marqueurs sŽriques et cancer du sein

Pendant longtemps, lÕACE a ŽtŽ le seul marqueur uti- lisŽ pour le cancer du sein. En 1997, le marqueur le plus utilisŽ est le CA15-3.

DÕautres marqueurs sont en cours dÕŽvaluation. Il sÕagit du Ç Mucin-like Carcinoma-associated Antigen È (MCA), Ç Tissue Polypeptide-Specific Antigen È (TPS), CA27-29 et CA549. Ils ne semblent pas offrir un avantage en terme de sensibilitŽ ou de spŽciÞcitŽ par rapport au CA15-3.

I.1. Le CA15-3

Le CA15-3 est un antig•ne de diffŽrenciation de lÕŽpi- thŽlium mammaire produit du g•ne MUC 1 (2). Il a ŽtŽ dŽtectŽ gr‰ce ˆ deux anticorps monoclonaux :

Les dosages des marqueurs sŽriques, pour un m•me patient, doivent •tre effectuŽs dans le m•me laboratoire et avec la m•me technique.

Un premier rŽsultat supŽrieur aux valeurs usuelles doit •tre vŽriÞŽ sur un autre prŽl•vement.

Le rŽsultat dÕun dosage de marqueur sŽrique doit

•tre interprŽtŽ en fonction du contexte clinique et des rŽsultats des autres examens.

MARQUEURS SƒRIQUES ET CANCER DU SEIN

·

·

·

·

·

MARQUEURS SƒRIQUES ET CANCER COLORECTAL

·

·

·

Ceci peut amener ˆ une modiÞcation de lÕatti- tude thŽrapeutique. Il y a un accord profession- nel en faveur dÕun dosage de lÕACE en postopŽ- ratoire. Par contre, la surveillance postopŽratoire par dosages rŽpŽtŽs dÕACE nÕest pas recommandŽe en dehors dÕessais prospec- tifs. Si cette surveillance peut permettre le dŽpistage des rŽcidives et un traitement prŽcoce de la maladie Žvolutive, il nÕest pas dŽmontrŽ quÕelle permette de proposer une stratŽgie qui amŽliore la survie de fa•on signiÞcative.

·

·

Les recommandations du groupe de travail devront •tre actualisŽes selon les conclusions de la confŽrence de consensus : Ç PrŽvention, dŽpistage et prise en charge des cancers du colon È (janvier 1998).

RECOMMANDATIONS ET RƒFƒRENCES

·le 115D8, obtenu par hybridation de cellules dÕun myŽlome murin avec des cellules splŽniques de sou- ris immunisŽes par des gouttelettes de lait humain ;

·le DF3, obtenu par hybridation de cellules dÕun myŽlome murin avec des cellules de souris immuni- sŽes par des cellules dÕun carcinome mammaire.

Seuls les dosages rŽfŽrencŽs CA15-3 utilisent ces deux anticorps monoclonaux.

Le dosage du CA15-3 sÕeffectue le plus souvent par une mŽthode immunomŽtrique, fondŽe sur le principe du Ç sandwich È entre les deux anticorps : Immuno Radio Metric Assay(IRMA) avec traceurs radioactifs

ou Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) avec traceurs non radioactifs.

Des Žtudes comparatives de tests mesurant le CA15-3 ont conclu ˆ une tr•s bonne concordance entre ces dif- fŽrents tests. Les diffŽrentes mŽthodes de mesure du CA15-3 permettent une interprŽtation similaire des rŽsultats en fonction du contexte clinique (3-6). Les valeurs absolues peuvent varier significativement selon les mŽthodes et les laboratoires (3, 6).

Le groupe de travail a recommandŽ que les dosages du CA15-3 soient faits dans le m•me laboratoire et avec la m•me mŽthode.

Les valeurs usuelles de CA15-3 gŽnŽralement admises sont infŽrieures ˆ 25-30U/mL (valeur variable selon les Žtudes et les techniques de dosage).

Les causes de variations physiologiques des taux du CA15-3 sont rares (7). Il nÕy a pas de diffŽrence selon le sexe (8, 9). Le tabagisme et la lactation nÕont aucune inßuence sur les taux sŽriques de CA15-3 (10, 11), par contre, parmi 134 femmes enceintes (7 ˆ 43 semaines de gestation) 9,8 % avaient un taux de

CA15-3 supŽrieur ˆ 25 U/mL (12). DÕautres affections bŽnignes (mammaires, hŽpatopathies bŽnignes, bron- cho-pneumopathies, pathologies digestives inßamma- toires, pathologies endocrines et maladies auto- immunes) ou malignes extra-mammaires (ovaires, colon-rectum, pancrŽas, hŽpato-biliaire, poumons, estomac, thyro•de) peuvent •tre associŽes ˆ une ŽlŽva- tion du taux de CA15-3, limitant ainsi sa spŽciÞcitŽ (tableaux 1 et 2).

Tableau 1.Affections malignes extra-mammaires associŽes ˆ un taux de CA15-3 ŽlevŽ.

Localisations Nombre de CA15-3 ŽlevŽ * Seuil

Extr•mes**

cancŽreuses patientes n(%) U/mL

Ovariennes

SaÞ, 1989 (13) 019 09 (46) 25 -

Barak, 1988 (14) 014 11 (78) 30 -

Maigre, 1988 (10) 012 07 (58) 25 -

Hayes, 1986 (11) 044 24 (55) 30 -

Colorectales

SaÞ, 1989 (13) 108 16 (15) 25 -

Barak, 1988 (14) 026 06 (23) 30 -

Maigre, 1988 (10) 015 06 (15) 25 -

Hayes, 1986 (11) 036 16 (44) 30 -

Fujino, 1986 (8) 016 03 (16) 24 8-036

PancrŽatiques

SaÞ, 1989 (13) 034 09 (26) 25 -

Maigre, 1988 (10) 020 12 (60) 25 -

Hayes, 1986 (11) 010 07 (70) 30 -

Fujino, 1986 (8) 020 04 (20) 24 5-069

HŽpatobilaires

SaÞ, 1989 (13) 016 08 (50) 25 -

Hayes, 1986 (11) 014 03 (21) 30 -

Fujino, 1986 (8) 015 01 (6,6) 24 4-260

Pulmonaires

Maigre, 1988 (10) 015 006 (4) 25 -

Hayes, 1986 (11) 017 12 (71) 30 -

Fujino, 1986 (8) 020 02 (10) 24 5-190

Gastriques

SaÞ, 1989 (13) 033 002 (6) 25 -

Maigre, 1988 (10) 014 02 (15) 25 -

Hayes, 1986 (11) 014 001 (7) 30 -

Fujino, 1986 (8) 020 02 (10) 24 3-088

Thyro•diennes

SaÞ, 1989 (13) 031 05 (16) 25 -

**SupŽrieur ˆ la valeur seuil.

** Valeurs extr•mes du CA15-3 dans la population ŽtudiŽe.

Tableau 2.Affections bŽnignes associŽes ˆ un taux de CA15-3 ŽlevŽ.

Localisations Nombre de CA15-3 ŽlevŽ * Seuil

Extr•mes**

non cancŽreuses patientes n(%) U/mL

Mammaires

Giai, 1996 (15) 046 4 (9) 30,0 -

Devine, 1995 (16) 083 6 (7) 30,0 -

Dnistrian, 1991 (17) 020 1 (5) 36,7 -

Colomer, 1989 (18) 110 2 (1,8) 40,0 2-52

Maigre, 1988 (10) 022 0 (0) 25,0 -

Fujino, 1986 (8) 040 0 (0) 24,0 3-24

Hayes, 1986 (11) 025 2 (8) 30,0 -

HŽpatiques

Colomer, 1989 (18) 226 17 (7,5) 40,0 2-99

SaÞ, 1989 (13) 087 4 (5) 25,0 -

Maigre, 1988 (10) 014 10 (71) 25,0 -

Fujino, 1986 (8) 014 0 (0) 24,0 6-19

Hayes, 1986 (11) 052 16 (31) 30,0 -

Endocriniennes

Colomer, 1989 (18) 060 1 (1,7) 40,0 2-66

SaÞ, 1989 (13) 147 14 (20) 25,0 2-50

Digestives inßammatoires

Colomer, 1989 (18) 170 1 (0,6) 40,0 2-46

SaÞ, 1989 (13) 179 12 (7) 25,0 2-50

Respiratoires

Colomer, 1989 (18) 085 3 (3,5) 40,0 2-56

Auto-immunes

Colomer, 1989 (18) 100 7 (7,0) 40,0 2-70

** SupŽrieur ˆ la valeur seuil.

** Valeurs extr•mes du CA15-3 dans la population ŽtudiŽe.

I.1.1. IntŽr•t du CA15-3 dans le cancer du sein : revue de la littŽrature

LÕantig•ne CA15-3 est le marqueur sŽrique le plus uti- lisŽ chez les patientes ayant un cancer du sein. Le taux de CA15-3 est rarement ŽlevŽ dans les stades prŽcoces de la maladie. Le dosage du CA15-3 a ŽtŽ largement utilisŽ comme aide ˆ lÕŽvaluation de lÕefÞcacitŽ thŽra- peutique en phase mŽtastatique. Les donnŽes que nous avons consultŽes nÕont pas montrŽ que le CA15-3 Žtait le meilleur indicateur de la rŽponse du patient au trai- tement. Des essais contr™lŽs permettant de mieux dŽÞ- nir lÕintŽr•t prŽcis du CA15-3 dans cette situation nÕont pas ŽtŽ faits avant la diffusion de ce test.

LÕintŽr•t du CA15-3 a ŽtŽ ŽvaluŽ pour le diagnostic, le pronostic, le suivi thŽrapeutique des cancers du sein et pour prŽdire les rechutes du cancer du sein apr•s trai- tement curatif chirurgical et/ou mŽdical.

ÑÑ DŽpistage, diagnostic prŽcoce

Un marqueur ne peut •tre utile pour le dŽpistage ou

pour la dŽtection prŽcoce dÕun cancer que sÕil permet de le dŽtecter ˆ un stade curable chez des sujets asymptomatiques ou symptomatiques. Il doit nÕ•tre quÕexceptionnellement anormal chez des sujets sains ou des patients nÕayant pas de cancer.

Un taux de CA15-3 supŽrieur aux valeurs usuelles a ŽtŽ observŽ chez 2 ˆ 7 % de sujets sains (11, 13, 16, 18, 19). Plusieurs Žtats pathologiques autres que le cancer du sein peuvent sÕaccompagner dÕune ŽlŽvation du CA15-3 (tableaux 1 et 2), avec des valeurs maxi- males quantitatives souvent infŽrieures ˆ 100 U/mL (18). Ces ŽlŽvations non spŽciÞques du CA15-3 sont ˆ lÕorigine dÕun pourcentage important de faux positifs.

Si la spŽciÞcitŽ mammaire du CA15-3 semble limitŽe, sa sensibilitŽ au moment du diagnostic initial nÕest gu•re meilleure. En effet, 7,1 ˆ 34 % seulement des cancers du sein non mŽtastatiques, tous stades confon- dus, ont un taux supŽrieur aux valeurs seuils du CA15-3 (tableau 3) (15, 16, 18-23).

Le CA15-3 ne doit pas •tre utilisŽ comme un moyen de dŽpistage ou de diagnostic prŽcoce du cancer du sein, compte tenu de sa faible sensibilitŽ et spŽciÞcitŽ.

ÑÑ Bilan dÕextension

Plusieurs Žtudes ont montrŽ que le taux sŽrique de CA15-3 Žtait corrŽlŽ au stade de la maladie. Plus le stade est avancŽ, plus le taux de CA15-3 est ŽlevŽ (15, 16, 21, 22, 24). Neuf pour cent des femmes avec un cancer du sein de stade I et 19 % des femmes avec un cancer du sein de stade II avaient un taux de CA15-3 supŽrieur aux valeurs usuelles. Cette incidence des taux du CA15-3 supŽrieurs aux valeurs usuelles Žtait de 38 % et 75 % chez les patientes respectivement de stade III et IV (1).

Les taux sŽriques du CA15-3 Žtaient corrŽlŽs positive- ment ˆ la taille de la tumeur primitive, ˆ lÕextension ganglionnaire et au nombre des ganglions atteints (15, 21, 25).

Des valeurs prŽthŽrapeutiques de CA15-3 tr•s ŽlevŽes (5 ˆ 10 fois la normale), peuvent suggŽrer un stade avancŽ de la maladie, voire une maladie mŽtastatique dÕemblŽe (15, 21, 26).

Yasasever (19) a ŽtudiŽ lÕintŽr•t de diffŽrents mar-

queurs (CA15-3, MCA et ACE), dans la dŽtection dÕune mŽtastase dÕemblŽe, chez 159 patientes ayant un cancer du sein primitif non traitŽ. LÕanalyse multi- variŽe a montrŽ quÕaucun marqueur ne permettait de discriminer entre la prŽsence et lÕabsence de mŽta- stases dÕemblŽe (19).

Aucun travail publiŽ ˆ ce jour nÕa ŽtudiŽ la relation entre taux initial de CA15-3 et lÕattitude thŽrapeu- tique, pour dŽÞnir en particulier lÕindication dÕun trai- tement adjuvant.

Le groupe de travail a recommandŽ de ne pas doser le CA15-3 au stade initial de la maladie, en dehors dÕun protocole de recherche.

ÑÑ Surveillance apr•s traitement initial Indicateur dÕune rechute ou dÕune mŽtastase

Des Žtudes (9, 13, 15, 20, 27-34) (tableau 4) ont montrŽ quÕen moyenne 70,4 % des patientes avec une premi•re Žvolution mŽtastatique avaient une ŽlŽvation du taux sŽrique de CA15-3 avec un pourcentage non nŽgligeable de sujets faux nŽgatifs : 29,6 % en moyenne, de 7 ˆ 50 % selon les Žtudes. Le pourcentage de faux positifs variait de 1 ˆ 11 % selon les auteurs (27, 29, 32, 34).

Tableau 3.SensibilitŽ et spŽciÞcitŽ du CA15-3 dans la dŽtection dÕun cancer du sein non mŽtastatique.

Auteurs SensibilitŽ SpŽciÞcitŽ Seuil

U/mL

Giai, 1996 (15) 34,0 091 30,0

Devine, 1995 (16) 20,0 093 30,0

Coveney, 1995 (20) 22,0 - 25,0

OÕHanlon, 1995 (21) 18,6 - 30,0

Pavesi, 1994 (22) 13,0 - 30,0

Yasasever, 1994 (19) 30,0 095 35,0

Dnistrian, 1991 (17) 09,4 087 36,7

Colomer, 1989 (18) 07,1 - 40,0

Kallioneimi, 1988 (23) 33,6 100 38,0

- : non dŽterminŽ dans lÕarticle

Tableau 4.Pourcentage de patientes ayant un cancer du sein mŽtastasŽ avec un taux sŽrique ŽlevŽ de CA15-3.

Auteurs Nombre de patientes CA15-3 ŽlevŽ* n (%)

Pectasides, 1996 (27) 0 068 046 (68,2)

Schuurman, 1996 (28) 0 042 039 (93,0)

Vizcarra, 1996 (9) 1 170 075 (64,1)

Giai, 1996 (15) 0 020 010 (50,0)

Coveney, 1995 (20) 0 088 074 (70,0)

Molina, 1995 (29) 0 091 048 (53,0)

Martoni, 1995 (30) 0201 142 (71,0)

DeprŽs-Brummer, 1995 (31) 0 040 031 (75,6)

Blijlevens, 1995 (32) 0 071 052 (73,0)

Botti, 1994 (33) 0 039 030 (76,9)

Vizcarra, 1994 (34) 0 063 040 (63,5)

SaÞ, 1989 (13) 0205 149 (73,0)

TOTAL 1 045 736 (70,4)

* SupŽrieur aux valeurs usuelles

Des variations importantes de sensibilitŽ (50 ˆ 88,9 %) et de spŽcificitŽ (75 ˆ 97,6 %) des taux sŽriques du CA15-3 ont ŽtŽ observŽes lors de la pre- mi•re rechute de patientes suivies apr•s traitement chirurgical ˆ visŽe curative. Le dŽlai mŽdian dÕŽlŽva- tion (3 -14 mois) du CA15-3 avant la dŽtection cli- nique et/ou radiologique de la premi•re rechute ou de la mŽtastase variait Žgalement. Les valeurs prŽdictives positives variaient selon les sŽries de 81 ˆ 91 %, sug-

gŽrant une rŽelle valeur du taux de CA15-3 dans la conÞrmation dÕune Žvolution mŽtastatique (tableau 5).

Le CA15-3 Žtait plus sensible que lÕACE dans les sŽries ayant dosŽ les deux marqueurs chez des patientes en premi•re Žvolution mŽtastatique (9, 20, 27, 29, 34).

Une ŽlŽvation du taux de CA15-3 a ŽtŽ observŽe chez 41 ˆ 72 % des patientes dŽveloppant une rechute ou une mŽtastase alors que le pourcentage de lÕACE ŽlevŽ variait de 15,8 % ˆ 44,5 % selon les Žtudes.

Tableau 5.SensibilitŽ, spŽciÞcitŽ, valeurs prŽdictives et dŽlais moyens dÕaugmentation du taux sŽrique du CA15-3 avant conÞrmation clinico-radiologique de la premi•re rechute quÕelle soit mŽtastatique ou locorŽgionale.

DŽlai moyen

Seuil

Auteurs Se Sp VPP VPN dÕaugmentation*

(U/mL) (mois)

Vizcara, 1996 (9) 64,1 95,7 - - - 30

Pectasides, 1996 (27) 68,2 97,6 91 90 05,0(1-11) 30

Giai, 1996 (15) 50,0 - - - 14,0(5-21) 30

Coveney, 1995 (20) 70,0 - - - 09,9 (1-45) 25

Martoni, 1995 (30) 71,0 - - - - 30

Blijlevens, 1995 (32) 73,0 86,0 90 66 06,0(2-12) 30

Vanbrieken, 1995 (35) 88,9 75,0 89 75 - 25

Vizcarra, 1994 (34) 44,4 - - - 07,4 (1-23) 30

Markopoulos, 1994 (36) 67,0 96,0 81 91 03,0(1-11) 30

Extr•mes 50-88,9 75-7,6 81-1 66-91 3-14 25-30

(1-45)

Se = SensibilitŽ, Sp = SpŽciÞcitŽ, VPP = Valeur PrŽdictive Positive, VPN = Valeur PrŽdictive NŽgative, - = non dŽterminŽ dans lÕarticle

* dŽlai moyen entre lÕaugmentation de la valeur du CA15-3 au-dessus du seuil et la conÞrmation clinico-radiologique de la rechute.

LÕincidence de lÕŽlŽvation du taux sŽrique de CA15-3 variait significativement selon la localisation de la premi•re rechute quÕelle soit osseuse, pulmonaire ou locorŽgionale (27). Le CA15-3 avait une sensibilitŽ ŽlevŽe dans les localisations osseuses (68 ˆ 81 % de taux supŽrieurs aux valeurs usuelles), hŽpatiques (75 %) et pulmonaires (50 ˆ 70 %) (25, 29, 32). Il avait une sensibilitŽ mŽdiocre en cas de rechutes loco- rŽgionales (23 %) (29).

Si lÕefÞcacitŽ des marqueurs sŽriques dans le diagnos- tic prŽcoce des mŽtastases est reconnue, aucune Žtude nÕa montrŽ encore de fa•on dŽÞnitive lÕintŽr•t ou lÕab- sence dÕintŽr•t du traitement prŽcoce de celles-ci. Les rŽsultats prŽliminaires de 2 Žtudes (37, 38) ont montrŽ un retard de survenue de mŽtastase clinique et une augmentation de la durŽe de survie chez les patientes traitŽes d•s lÕascension dÕun des deux marqueurs CA 15-3 et/ou ACE.

Apr•s traitement initial dÕun cancer du sein et en lÕabsence de signe(s) dÕappel(s) clinique(s), le groupe de travail a recommandŽ de ne pas prati- quer de dosage du CA15-3. Si ce dosage peut per- mettre un diagnostic prŽcoce des rechutes, il nÕest pas dŽmontrŽ, en lÕŽtat actuel des connaissances, que leur traitement au stade infraclinique amŽliore la survie.

Le suivi thŽrapeutique dÕune rechute ou dÕune mŽtastase

Le principal r™le dÕun marqueur en phase mŽtastatique dŽclarŽe est dÕaider ˆ lÕŽvaluation thŽrapeutique.

Albuquerque et coll. (39) ont ŽtudiŽ la valeur prŽthŽ- rapeutique du taux sŽrique de CA15-3 dans la prŽdic- tion de la rŽponse au traitement des patientes ayant une mŽtastase nouvellement diagnostiquŽe. Aucune corrŽlation signiÞcative nÕa ŽtŽ observŽe entre le taux de CA15-3 et la rŽponse thŽrapeutique ˆ 6 mois.

Des auteurs ont tentŽ de corrŽler lÕŽvolution des taux de CA15-3 durant le traitement des mŽtastases ˆ lÕefÞ- cacitŽ de ce dernier. La plupart des investigateurs ont proposŽ le seuil de 25 % de variation du taux de CA15-3 pour prŽdire une progression de la maladie (28, 30-32). Les donnŽes de la littŽrature sugg•rent une forte corrŽlation entre la rŽponse au traitement de la mŽtastase et les variations du taux de CA15-3 (1, 25, 30-33, 40). Ces Žtudes ont montrŽ que 66 % des patientes avaient une diminution des valeurs de CA15-3 en cas de rŽponse, 73 % avaient des taux de CA15-3 stables en cas de maladie stable et 80 % avaient une ŽlŽvation des taux de CA15-3 en prŽsence dÕune maladie Žvolutive. La plupart de ces Žtudes sou- tiennent lÕutilisation du CA15-3 comme marqueur de

lÕefficacitŽ thŽrapeutique seul ou associŽ ˆ dÕautres marqueurs (1, 25, 31, 33, 40). Dans chaque situation clinique (rŽponse, stabilisation, progression), une pro- portion non nŽgligeable de rŽsultats discordants a ŽtŽ observŽe chez 15 ˆ 25 % des malades traitŽs (1, 25, 41). Ces discordances peuvent •tre en partie liŽes ˆ une augmentation transitoire et paradoxale des taux de CA15-3 : Ç effet pointe È, apr•s initiation dÕun traite- ment systŽmique (9, 25, 41, 42). Cette augmentation variable dans son intensitŽ et dans sa durŽe (1-3 mois), peut •tre difÞcile ˆ diffŽrencier dÕune rŽelle progres- sion (25).

Peut-on afÞrmer quÕun traitement est efÞcace lorsque le CA15-3 diminue et inversement, peut-on dire que la maladie progresse lorsquÕil augmente ? Cette corrŽla- tion positive clinico-biologique est bonne dans pr•s de 80 % des cas (25).

Lors du suivi thŽrapeutique dÕune rechute ou dÕune mŽtastase, le dosage du CA15-3 est un ŽlŽ- ment dÕŽvaluation de lÕefficacitŽ thŽrapeutique mais ne peut en aucun cas •tre lÕindicateur unique de lÕefÞcacitŽ du traitement.

I.2. LÕantig•ne carcino-embryonnaire : ACE Cet antig•ne est une glycoprotŽine de haut poids molŽculaire faisant parti de la famille des immunoglo- bulines. CÕest un antig•ne oncofÏtal normalement prŽsent dans lÕintestin, le foie et le pancrŽas au cours des deux premiers mois de la gestation. LÕACE est tr•s fortement exprimŽ par de nombreux adŽnocarcinomes, en particulier colorectaux, mammaires et pulmonaires.

Le dosage de lÕACE sÕeffectue habituellement par une mŽthode immunomŽtrique. La limite supŽrieure des valeurs usuelles varie entre 3 et 5 ng/mL. LÕ‰ge, le sexe, la race nÕont aucune influence sur les taux sŽriques dÕACE. Les fumeurs ont des taux plus ŽlevŽs que les non-fumeurs (1, 43).

Une augmentation modŽrŽe et/ou significative peut

•tre observŽe dans des maladies inßammatoires aigu‘s ou chroniques pulmonaires et digestives, dans les cir- rhoses alcooliques et les insuffisances rŽnales.

DÕautres cancers peuvent •tre ˆ lÕorigine dÕune ŽlŽva- tion des taux de lÕACE (estomac, pancrŽas, foie, thy- ro•de, poumon, ovaire, colon, rectum, tumeurs neuro- endocrines, lymphome et mŽlanome).

I.2.1. IntŽr•t de lÕACE dans le cancer du sein : revue de la littŽrature

Le taux sŽrique de lÕACE peut •tre ŽlevŽ dans 12 % des cancers du sein non mŽtastatiques et dans 35 ˆ 40 % des cancers du sein en phase mŽtastatique (43). Le niveau et la frŽquence de lÕŽlŽvation de ce marqueur Žtaient corrŽlŽs avec la progression tumorale (1, 44).

La spŽciÞcitŽ et la sensibilitŽ dÕun marqueur dŽtermi- nent son utilitŽ pour le dŽpistage et le diagnostic de cancer. Plusieurs Žtudes (8, 11, 13, 14, 17, 22) ont montrŽ que le pourcentage de patientes avec un taux sŽrique dÕACE supŽrieur aux valeurs usuelles aug- mentait avec le stade de la maladie (tableau 6). La synth•se de ces 6 Žtudes a montrŽ que le pourcentage des femmes ayant un taux dÕACE ŽlevŽ serait de 11,7 % au stade I et II, de 23,3 % au stade III et de 58,2 % au stade IV (Groupements par stade selon la classiÞcation TNM).

Tableau 6.Incidence de lÕŽlŽvation du taux de lÕACE selon le stade du cancer mammaire.

STADE

AUTEURS I II III IV SEUIL

n (%) n (%) n (%) n (%) ng/mL

Hayes, 1986 (11) 02 (0,0)* 14 (14,0) 07 (00,0) 007 (00,0) 03,0

Fujino, 1986 (8) 54 (7,4)* 16 (25,0) 07 (28,6) 017 (41,2) 12,5

Barak, 1988 (14) 38 (7,9)* 15 (20,0) 047 (72,0) 05,0

SaÞ, 1989 (13) 36 (6,0)* 39 (26,0) 16 (19,0) 018 (72,0) 03,0

Dnistrian, 1991 (17) 12 (8,0)* 13 (15,0) 07 (71,0) 004 (75,0) 05,0

Pavesi, 1994 (22) 45 (6,6)* 65 (12,3) 21 (19,0) 017 (41,1) 05,0

TOTAL 334 (11,7) 73 (23,3) 110 (58,2)

n = nombre total de sujets dans le groupe.

(%) = pourcentage des patientes avec une ŽlŽvation du taux de lÕACE.

* = valeurs correspondant aux stades I et II.

MalgrŽ lÕaugmentation sensible du pourcentage de patientes ayant des taux sŽriques ŽlevŽs, lors dÕune uti- lisation combinŽe des dosages de lÕACE et du CA15-3, les taux restent normaux dans des proportions trop importantes pour que le dosage de ces deux marqueurs soit intŽressant pour le dŽpistage ou le diagnostic prŽ- coce du cancer du sein : 28 % dÕŽlŽvation pour les deux

marqueurs dans les tumeurs de type T1 et T2, 38 % dÕŽlŽvation dans les tumeurs de type T3 et T4 (43).

Les performances du seul dosage de lÕACE dans le cancer du sein sont infŽrieures ˆ celles du CA15-3 aussi bien pour la dŽtection dÕune rechute et/ou mŽta- stase que pour lÕapprŽciation de lÕefÞcacitŽ du traite- ment de ces derni•res (30, 33, 45).

Cinq Žtudes (9, 20, 27, 29, 34) ont ŽvaluŽ lÕintŽr•t de lÕACE, du CA15-3 et dÕautres marqueurs sŽriques dans la surveillance des patientes opŽrŽes dÕun cancer du sein. Elles ont conclu ˆ la supŽrioritŽ du CA15-3 dans la dŽtection prŽcoce dÕune rechute ou dÕune mŽtastase.

Cependant 7 ˆ 11 % des patientes en phase mŽtasta-

tique avaient un taux de CA15-3 normal mais un taux dÕACE supŽrieur aux valeurs seuils (9, 20, 27, 29, 34) (tableau 7). Le pourcentage de patientes dŽveloppant une rechute ou une mŽtastase avec des taux de lÕACE ŽlevŽs variait de 15,8 % ˆ 64 % selon les Žtudes. Le CA15-3 Žtait ŽlevŽ chez 41 ˆ 87 % de ces femmes.

Tableau 7.Pourcentage de patientes ayant un taux ŽlevŽ de CA 15-3 et/ou dÕACE dans le cancer du sein mŽtastasŽ.

CA15-3 ACE

Valeur Valeur

ACE CA15-3 ŽlevŽ ŽlevŽ

seuil seuil

Auteurs n ŽlevŽ ŽlevŽ ACE CA15-3

CA15-3 ACE

n (%) n (%) normal normal

U/mL ng/mL

n (%) n (%)

Vizcarra, 1996 (9) 117 52 (44,4 %) 075 (64,1 %) 33 (28,2 %) 10 (8,5 %) 30 05

Pectasides, 1996 (27) 149 51 (34,1 %) 102 (68,2 %) - - 30 05

Molina, 1995 (29) 091 30 (33 %),1 037 (41 %),1 17 (19 %),2 10 (11 %), 60 10

Coveney, 1995 (20) 087 56 (64 %),1 076 (87 %),1 - 06 (7 %),5 25 05

Vizcarra, 1994 (34) 063 10 (15,8 %) 028 (44,4 %) - - 30 05

* SupŽrieur ˆ la valeur seuil

La corrŽlation entre la rŽponse au traitement et lÕŽvo- lution des taux de lÕACE semble •tre meilleure avec le CA15-3 combinŽ ou non ˆ lÕACE (30-33, 40).

Le groupe de travail a recommandŽ de ne pas doser lÕantig•ne carcino-embryonnaire, dans le dŽpistage, le bilan initial, la surveillance et lÕŽva- luation thŽrapeutique dÕune patiente ayant un can- cer du sein, sauf chez les patientes mŽtastatiques qui nÕexpriment pas le CA 15-3.

II. Marqueurs sŽriques et cancer colorectal

Les marqueurs usuels dans le cancer colorectal sont lÕantig•ne carcino-embryonnaire (ACE) et le CA19-9.

DÕautres marqueurs sont en cours dÕŽvaluation : CA50, CA195, CA72-4 ou TAG 72 (Tumor Associated glycoprote•n 72), CA242, TPA (Tissue Polypeptide Antigen), Villine, LAP (Leukocyte Alkaline Phosphatase), prolactine plasmatique. Ils ne semblent pas offrir, sauf situation particuli•re, un avantage en terme de sensibilitŽ ou de spŽciÞcitŽ vis- ˆ-vis de lÕACE ou du CA19-9. Le groupe de travail nÕa pas estimŽ utile de les considŽrer.

II.1. LÕantig•ne carcino-embryonnaire

Les caractŽristiques de lÕACE ont ŽtŽ dŽcrites ci-des- sus. Comme tout autre marqueur biologique, le groupe de travail a fortement recommandŽ, pour un m•me patient, que les dosages soient faits par le m•me laboratoire et avec la m•me mŽthode.

II.1.1. IntŽr•t de lÕACE dans le cancer colorectal : revue de la littŽrature

LÕACE reste le marqueur le plus utilisŽ dans les can- cers colorectaux, en particulier dans leur suivi.

ÑÑ DŽpistage, diagnostic prŽcoce

Le cancer colorectal rŽunit les conditions justiÞant un dŽpistage :

·une incidence ŽlevŽe : 33 000 nouveaux cas par an en France ; un pronostic mŽdiocre : plus de 15 000 dŽc•s par an (46) ;

·un traitement efÞcace au stade initial.

La sensibilitŽ du test de dŽpistage permet de dŽtecter des tumeurs chez des patients asymptomatiques lors- quÕun traitement ˆ visŽe curative est le plus efÞcace.

La sensibilitŽ de lÕACE variait entre 43 et 63 % selon les Žtudes et le seuil de normalitŽ adoptŽ (24, 47-51) (tableau 8). Cette sensibilitŽ variait selon le stade de la maladie (1, 24, 47-55).

Tableau 8.SensibilitŽ et spŽciÞcitŽ de lÕACE dans la dŽtection dÕun cancer colorectal.

Auteurs SensibilitŽ % SpŽciÞcitŽ % Seuil ng/mL

Frenette, 1994 (24) 62,9 57,1 2,5

Eskelinen, 1994 (47) 63,0 88,0 2,5

Fernandez-Fernandez, 1995 (48) 46,4 95,0 5,6

Carpelan-Holmstršm, 1995 (49) 43,0 90,0 5,0

Von Kleist, 1996 (50) 43,9 95,6 4,0

Filella, 1996 (51) 60,0 - 4,5

Extr•mes 43,0 - 63,0 57,1 - 95,6 2,5 - 5,6

Un taux dÕACE supŽrieur aux valeurs usuelles a ŽtŽ observŽ chez 4,4 % de sujets sains (50). Ce marqueur est exprimŽ par des cancers autres que les cancers colorectaux (cancer du sein, cancers broncho-pulmo- naires, cancer ovarien, cancer de la prostate, cancer mŽdullaire de la thyro•de) et dans dÕautres affections bŽnignes (colites ulcŽreuses, maladie de Crohn, mala- dies hŽpatobiliaires, pancrŽatite) (24, 43, 50, 55).

LÕACE ne doit pas •tre utilisŽ pour le dŽpistage ou le diagnostic prŽcoce du cancer colorectal, car sa sensibilitŽ et sa spŽciÞcitŽ sont insufÞsantes.

ÑÑ Bilan initial

Des Žtudes (48-51, 53, 56-60) ont montrŽ que le taux initial de lÕACE Žtait corrŽlŽ avec le stade de la maladie (tableau 9). La relation entre taux ŽlevŽ dÕACE et cancer Žvolutif nÕŽtait pas parfaite. Un nombre important de patients ayant un cancer colorec- tal ˆ un stade avancŽ avait un taux dÕACE normal : 21 % des patients de stade Dukes D avaient un taux dÕACE < 5 ng/mL (59).

La plupart des Žtudes Žvaluant lÕACE en prŽopŽratoire ont montrŽ dans une analyse multivariŽe que ce mar- queur Žtait un indicateur pronostique indŽpendant de la classiÞcation de Dukes, du type histologique, de la localisation, de lÕ‰ge et du sexe (1, 52, 58, 61, 62).

Une relation directe entre le taux de lÕACE prŽopŽra- toire et la survenue dÕune rechute apr•s chirurgie cura- tive a ŽtŽ dŽcrite (1, 52, 56, 60). Une corrŽlation nŽga- tive avec la survie a ŽtŽ observŽe. Un taux supŽrieur aux valeurs usuelles de lÕACE prŽopŽratoire Žtait associŽ ˆ une survie faible. Dans lÕŽtude de Slentz (63), 428 sujets opŽrŽs dÕun adŽnocarcinome colorec- tal (Dukes B et C) ont ŽtŽ suivis pendant au moins 10 ans. Leur taux de survie ˆ 5 ans Žtait signiÞcativement plus ŽlevŽ chez les patients ayant un taux dÕACE prŽ- opŽratoire normal (< 5ng/mL) comparŽ ˆ ceux avec un taux dÕACE prŽopŽratoire supŽrieur ˆ 5 ng/mL : 64 % versus 53 %, p < 0,05. Dans lÕŽtude de Wang (59) incluant 318 patients (Dukes A ˆ D), ces taux de sur- vie Žtaient de 85 % versus55 %, p < 0,05.

Ë un stade clinique Žgal, la survie Žtait meilleure lorsque le taux de lÕACE prŽopŽratoire Žtait faible (1, 58-60, 62-64).

Si lÕACE a une valeur pronostique indiscutable, il nÕy a pas ˆ ce jour de donnŽes Žvaluant son inßuence sur lÕindication dÕune thŽrapeutique ultŽrieure et en parti- culier dÕun traitement adjuvant.

Le groupe de travail a recommandŽ de ne pas doser lÕACE dans le bilan initial dÕun cancer colo- rectal. M•me sÕil a une valeur pronostique, aucune donnŽe de la littŽrature ne sugg•re le recours ou non au dosage de lÕACE pour dŽcider dÕune thŽra- peutique et en particulier lÕindication dÕun traite- ment adjuvant.

Tableau 9.Incidence de lÕŽlŽvation du taux sŽrique de lÕACE en prŽopŽratoire et valeurs moyennes de ce taux selon le stade de Dukes, dans le cancer colorectal.

ClassiÞcation de Dukes

Auteurs A B C D

Seuil

% (n) % (n) % (n) % (n)

ng/mL

m ± sd m ± sd m ± sd m ± sd

Wanebo, 1978 (56) 4 (58) 25 (51) 44 (63) 65 (31) 5,0

--- --- --- ---

Wolmark, 1984 (57) --- (119) --- (293) --- (413) --- (120) 2,5

3,9 ± 0,6 9,3 ± 1,4 32,1 ± 8,9 251,0 ± 84,0

Filella, 1994 (58) --- 42 (111) 59 (96) --- 3,5

7,2 ± 11,6 11,8 ± 18,4

Wang, 1994 (59) 0 (11) 32 (160) 48 (112) 79 (35) 5,0

--- --- --- ---

Chiang, 1994 (60) 0 (15) 34 (252) 49 (156) 70 (43) 5,0

--- --- --- ---

Alvarez, 1995 (53) 33 (10) 49 (37) 48 (46) --- (7) 5,0

4,9 ± 0,9 22,9 ± 7,7 31,4 ± 10,4 39,3 ± 13,3

Fernandez-Fernandez, 1995 (48) --- (11) --- (53) --- (40) --- (23) --- 3,3 ± 1,8 11,4 ± 19,3 19,0 ± 102,4 619,4 ± 2 067,6

Carpelan-Holmstršm, 1995 (49) 26 (39) 32 (100) 38 (60) 77 (61) 5,0

--- --- --- ---

Von Kleist, 1996 (50) 38 (24) 23 (24) 41 (42) 69 (29) 4,0

--- --- --- ---

Filella, 1996 (51) 53 (19) 49 (45) 53 (45) 80 (49) 4,5

9,0 ± 7,0 15,0 ± 30,4 28,6 ± 52,0 478,2 ± 917,8 n : nombre total de patients dans la classe, m+sd : valeur moyenne + Žcart type de lÕACE,

--- : donnŽe non prŽcisŽe dans lÕarticle.

ÑÑ Surveillance apr•s traitement initial ƒvaluation postopŽratoire

Apr•s traitement chirurgical ˆ visŽe curative dÕun can- cer colorectal, le taux de lÕACE se normalise en 4 ˆ 6 semaines (65-69). Au-delˆ de 6 semaines, la persis- tance dÕun taux ŽlevŽ apr•s le traitement chirurgical est un signe dÕune maladie persistante locale ou mŽtasta- tique. Ceci sÕapplique aussi bien ˆ la rŽsection du can- cer colorectal primitif quÕˆ la rŽsection des mŽtastases.

LÕACE est utile pour prŽdire le succ•s de la rŽsection hŽpatique dÕune mŽtastase dÕun cancer colorectal (61, 70). Dans lÕŽtude de Hohenberger (61), la normalisa- tion du taux de lÕACE apr•s rŽsection dÕune mŽtastase hŽpatique Žtait corrŽlŽe ˆ une survie globale ou sans rechute plus longue.

En cas de chimiothŽrapie adjuvante, un taux ŽlevŽ de lÕACE peut persister au-delˆ de 6 semaines. Dans lÕŽtude de Moertel (71), parmi 253 patients sans mala- die Žvolutive apparente, 21 % sous 5FU-levamisole avaient un taux dÕACE > 5ng/mL (au-delˆ de 6 semaines) du fait dÕune hŽpatotoxicitŽ.

Apr•s un geste chirurgical ˆ visŽe curative, une valeur ŽlevŽe de lÕACE au-delˆ de 6 semaines est en faveur de la persistance de tissu tumoral. Ceci peut amener ˆ une modiÞcation de lÕattitude thŽrapeu- tique. Il y a un accord professionnel en faveur dÕun dosage de lÕACE en postopŽratoire.

DŽtection dÕune reprise Žvolutive

LÕintŽr•t du dŽpistage des reprises Žvolutives rŽside dans la possibilitŽ dÕen pratiquer la rŽsection avec pour objectif, un gain de survie. Lors de la surveillance ultŽ- rieure, apr•s normalisation, la constatation ˆ plusieurs dosages successifs dÕun taux ŽlevŽ de lÕACE tŽmoigne le plus souvent dÕune reprise Žvolutive avec une spŽci- ÞcitŽ variant de 84 % ˆ 97 % et une sensibilitŽ entre 55 % et 97 % (52, 59, 60, 71, 72) (tableau 10).

LÕaugmentation de lÕACE nÕa pas une valeur prŽdic- tive fiable sur le type dÕŽvolution, m•me sÕil a ŽtŽ dŽcrit quÕune croissance lente des taux de lÕACE tŽmoignait dÕune rŽcidive locale et quÕune croissance rapide atteignant des valeurs tr•s importantes suggŽ- rait une dissŽmination mŽtastatique (60, 66).

Tableau 10.SensibilitŽ, spŽciÞcitŽ, valeurs prŽdictives du taux sŽrique de lÕACE dans le dŽpistage des rŽcidives du cancer colorectal.

Taux de

Auteurs, annŽes Se Sp VPP VPN rŽfŽrence

ng/mL

Wang, 1994 (59) 97,0 88,0 84,0 99,0 5

Chiang, 1994 (60) 64,5 96,9 - - 5

Moertel, 1993 (71) 59,0 84,0 72,0 75,0 5

McCall, 1994 (72) 58,0 93,0 79,0 83,0 5

Kim, 1995 (52) 55,0 91,3 61,1 89,0 6

Extr•mes 55,0-97,0 84,0-96,9 61,1-84,0 75,0-99,0 5 - 6

Se = sensibilitŽ, Sp = SpŽciÞcitŽ, VPP = valeur prŽdictive positive, VPN = valeur prŽdictive nŽgative, - = non prŽcisŽ dans lÕarticle

McCall (72) a suivi 311 patients de stade A ˆ C de la classiÞcation de Dukes pendant 3 ans apr•s rŽsection curative de leur cancer colorectal, par des dosages rŽpŽtŽs dÕACE. Une rŽcidive a ŽtŽ observŽe chez 32 % des patients dont 58 % avaient une ŽlŽvation du taux dÕACE. LÕŽlŽvation de lÕACE a prŽcŽdŽ, en moyenne de 6 mois (1-30 mois), le diagnostic clinique de la rŽcidive.

Dans ce contexte clinique, lÕintŽr•t des interventions exploratrices (second-look operation) dŽcidŽes devant une ŽlŽvation du taux sŽrique de lÕACE, sans que la rŽcidive ne soit diagnostiquŽe, nÕa pas ŽtŽ dŽÞnitive- ment dŽmontrŽ.

Dans une Žtude rŽtrospective non randomisŽe (71), parmi 29 laparotomies exploratrices dŽcidŽes dÕapr•s le taux de lÕACE, 8 (28 %) nÕont pas dŽpistŽ de rŽci- dive et 4 (14 %) ont permis une rŽsection ˆ visŽe cura- tive.

De plus, un essai randomisŽ coordonnŽ par J.

Northover (sous lÕŽgide du Cancer Research Campaign et du US National Institute of Health), dont le but Žtait dÕŽvaluer lÕintŽr•t de lÕACE dans le suivi des patients opŽrŽs dÕun cancer colorectal, est en cours de publication (1, 73, 74). Cet essai a dŽbutŽ en 1982 et sÕest terminŽ en 1993. La surveillance post- opŽratoire des patients a ŽtŽ effectuŽe par des dosages mensuels de lÕACE. Les patients ayant une augmenta- tion de lÕACE ont ŽtŽ randomisŽs en deux groupes : - groupe I : le clinicien Žtait informŽ de lÕŽlŽvation des taux sŽriques de lÕACE et encouragŽ ˆ faire une lapa- rotomie exploratrice (second-look surgery) m•me si le bilan Žtait nŽgatif ;

- groupe II : le praticien nÕŽtait pas informŽ des taux de lÕACE, le patient Žtait suivi cliniquement.

Un troisi•me groupe Žtait constituŽ des patients sans augmentation de lÕACE. Nous ne disposons que de rŽsultats prŽliminaires sous forme de lettre de rŽponse ˆ dÕautres Žcrits. MalgrŽ un nombre signiÞcativement plus important de rŽinterventions ˆ visŽe curative dans le groupe I, il nÕa pas ŽtŽ observŽ de diffŽrence signiÞ- cative en terme de survie chez les patients des groupes I et II qui ont eu une rŽintervention (1, 73).

La surveillance postopŽratoire par dosages rŽpŽtŽs dÕACE nÕest pas recommandŽe, en dehors dÕessais prospectifs. Si cette surveillance peut permettre le dŽpistage des rŽcidives et un traitement prŽcoce de la maladie Žvolutive, il nÕest pas dŽmontrŽ quÕelle permette de proposer une stratŽgie qui amŽliore la survie de fa•on signiÞcative.

ÑÑ Le suivi du traitement palliatif dÕune reprise Žvolutive

Plusieurs Žtudes (1, 75, 76), toutes avec un petit nombre de patients, ont montrŽ une corrŽlation entre les taux de lÕACE et la rŽponse au traitement des mŽtastases. Dans lÕŽtude de Noda et coll. (75), le taux de lÕACE, 2 mois apr•s le dŽbut dÕune chimiothŽrapie par le 5-FU, avait diminuŽ signiÞcativement chez les sujets en rŽmission compl•te ou partielle. La durŽe de survie de ces patients Žtait plus longue.

Une Žtude australienne (76) incluant 33 patients ayant une mŽtastase hŽpatique traitŽe par cryothŽrapie asso- ciŽe ou non ˆ une chimiothŽrapie intra-artŽrielle a montrŽ quÕune diminution des taux de lÕACE postopŽ- ratoire Žtait significativement associŽe ˆ une survie plus longue.

Les donnŽes de la littŽrature sont insuffisantes pour conclure en 1997 ˆ lÕintŽr•t de lÕACE dans le suivi thŽrapeutique dÕune reprise Žvolutive.

II.2. Le CA19-9

Le carbohydrate-antigen 19-9 est appelŽ aussi GICA (Gastro Intestinal Carbohydrate Antigen). Le CA19-9 est une sialoglycoprotŽine de structure proche du groupe sanguin Lewis a. CÕest un dŽterminant antigŽ- nique portŽ par une protŽine de type mucine dans le sŽrum. Il a ŽtŽ dŽÞni par un anticorps monoclonal, le 1116 NS19, prŽparŽ contre des cellules issues dÕun cancer rectocolique humain (la lignŽe SW 1116).

La plupart des mŽthodes actuelles de dosage du CA19-9 utilisent cet anticorps monoclonal. Le dosage du CA19-9 sÕeffectue souvent par une mŽthode immu- nomŽtrique, fondŽe sur le principe du Ç sandwich È.

La limite supŽrieure de la normale gŽnŽralement admise est de 37 U/mL (1, 55, 77). Le CA19-9 est un marqueur tr•s utilisŽ pour le cancer du pancrŽas (1).

Les causes de variations physiologiques du CA19-9 sont rares. Le CA19-9 nÕest pas inßuencŽ par le taba- gisme (77). Par contre, dÕautres affections bŽnignes hŽpatobiliaires et pancrŽatiques, ou malignes (pan- crŽatique, hŽpatocellulaire, gastrique, colorectale, mammaire, bronchique, ovarienne) peuvent sÕassocier ˆ une ŽlŽvation du CA19-9 (1, 55, 77).

II.2.1. IntŽr•t du CA 19-9 dans le cancer colorec- tal : revue de la littŽrature

Le taux de CA19-9 Žtait ŽlevŽ dans 17 % ˆ 32,7 % des cancers colorectaux (78-80). Le taux et lÕincidence dÕŽlŽvation de ce marqueur Žtaient corrŽlŽs avec le degrŽ dÕextension (48, 50, 53, 79, 81) avec une sensi- bilitŽ plus grande chez les patients en phase mŽtasta- tique (79). La sensibilitŽ du CA19-9 Žtait toujours infŽrieure ˆ celle de lÕACE ˆ tous les stades de la maladie (50, 80).

Dans une analyse multivariŽe, Diez et coll. (80) ont montrŽ que le CA19-9 Žtait un indicateur pronostique indŽpendant de la classiÞcation de Dukes, de la locali- sation de la tumeur, du sexe, de lÕ‰ge et du taux dÕACE. La survie des patients ayant un CA19-9 ŽlevŽ Žtait signiÞcativement plus mauvaise comparŽe ˆ celle des patients dont le taux de CA19-9 Žtait normal (79).

LÕaugmentation du CA19-9 au cours de la surveillance apr•s normalisation des taux permet de suspecter lÕap- parition dÕune rŽcidive ou dÕune mŽtastase dÕun can- cer colorectal (1). Quatre-vingt-seize parmi 370

patients suivis apr•s rŽsection de leur cancer colorec- tal ont eu une rechute. Une ŽlŽvation du taux du CA19-9 a ŽtŽ observŽe chez 48 % des patients. Une augmentation progressive du CA19-9 supŽrieure ˆ 48 U/mL a ŽtŽ observŽe chez 25 % des patients avant le diagnostic clinique de la rechute survenue en moyenne 3 mois plus tard. Par contre, lÕACE Žtait anormal dans 84 % des rechutes. Une augmentation progressive du taux dÕACE a ŽtŽ observŽe chez 75 % des patients avant le diagnostic clinique de la rŽcidive.

LÕassociation des deux marqueurs nÕamŽliorait pas les performances de lÕACE seul (78).

Le r™le du CA19-9 et de lÕACE comme indicateurs pronostiques et dÕune rŽponse au traitement du cancer colorectal mŽtastatique a ŽtŽ analysŽ. LÕanalyse univa- riŽe a montrŽ une corrŽlation signiÞcative de la survie avec le CA19-9 et lÕACE. Mais lÕanalyse multivariŽe a montrŽ que seule lÕŽlŽvation du taux du CA19-9 Žtait un facteur pronostique de la survie. LÕACE par ailleurs, Žtait corrŽlŽ ˆ la rŽponse thŽrapeutique (82).

En 1997, les donnŽes sont insufÞsantes pour recom- mander le CA19-9 pour le dŽpistage, le diagnostic, la surveillance ou le suivi du traitement des patients.

Les recommandations du groupe de travail devront •tre actualisŽes selon les conclusions de la confŽrence de consensus : Ç PrŽvention, dŽpistage et prise en charge des cancers du colon È (janvier 1998).

BIBLIOGRAPHIE SƒLECTIVE

11. American Society of Clinical Oncology. Clinical practice gui- delines for the use of tumor markers in breast and colorectal can- cer. J Clin Oncol 1996; 14: 2843-77.

12. Gimmi CD, Morrison BW, Mainprice BA, Gribben JG, Boussiotis VA, Freeman GJ, et al. Breast cancer-associated anti- gen, DF3/MUC1, induces apoptosis of activated human T cells.

Nature Med 1996; 2: 1367-70.

13. Huber PR, Bischof P, Kretschmer R, Truschnig M, Halwachs G, Schmidt M. CA15-3 : a multicentre evaluation of automated and manual tests. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;

34: 77- 84.

14. Van Dalen A. New markers for breast carcinoma-associated antigen in comparison with CA15-3. Anticancer Res 1996; 16:

2339-43.

15. Ortega MD, Maestro ML, Encabo G, Varon C, Allende MT, Martinez I, Palacios G. Analytical and clinical evaluation of a procedure for measuring CA15-3 in the IMx analyser. Tumor Biol 1996; 17: 110-6.

16. Roth HJ, Zahn I, Maimonis P. Performance characteristics of the ACS (r) BR : a comparison with three other assays that also measure CA15-3. Klinisches Labor 1995; 41: 1031-5.

17. Beaudonnet A, Cohen R, Revenant MC, Mailliavin A.

CA15-3 : revue gŽnŽrale des mŽthodes de dosage et des indica- tions. Immunoanal Biol Spec 1996; 11: 311-8.

18. Fujino N, Haga Y, Sakamoto K. Clinical evaluation of an immunoradiometric assay for CA15-3 antigen associated with human mammary carcinomas : comparison with carcinoembryonic antigen. Jpn J Clin Oncol 1986; 16: 335-46.

19. Vizcarra E, Lluch A, Cibrian R, Jarque F, Alberola V, Belloch V, Garcia- Conde J. Value of CA15-3 in breast cancer and comparison with CEA and TPA: a study of speciÞcity in disease- free follow-up patients and sensitivity in patients at diagnosis of the Þrst metastasis. Breast Cancer Res Treat 1996; 37: 209-16.

10. Maigre M, Fumoleau P, Ricolleau G. Le CA15-3 dans le cancer du sein. Comparaison avec lÕACE. Sem H™p Paris 1988;

64: 9-13.

11. Hayes DF, Zuraswki VR, Kufe DW. Comparison of circula- ting CA15-3 and carcinoembryonic antigen levels in patients with breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4: 1542-50.

12. Lelle RJ, Henkel E, Leinemann D, Goeschen K.

Measurement of CEA, TPA, Neopterin, CA125, CA153 and CA199 in sera of pregnant women, umbilical cord blood and amniotic ßuid. Gynecol Obstet Invest 1989; 27: 137-42.

13. Safi F, Kohler I, Rottinger E, Suhr P, Beger HG.

Comparison of CA15-3 and CEA in diagnosis and monitoring of breast cancer. Int J Biol Markers 1989; 4: 207-14.

14. Barak V, Carlin D, Sulkes A, Treves A, Biran S. CA15-3 serum levels in breast cancer and other malignancies. Correlation with clinical course. Isr J Med Sci 1988; 24: 623-7.

15. Giai M, Roagna R, Ponzone R, Biglia N, Sgro L, Perona M, Sismondi P. TPS and CA15-3 serum values as a guide for treating and monitoring breast cancer patients. Anticancer Res 1996; 16:

875-81.

16. Devine PL, Duroux MA, Quin RJ, McGuckin MA, Joy GJ, Ward BG, Pollard CW. CA15-3, CASA, MSA, and TPS as dia- gnostic serum markers in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1995; 34: 245-51.

17. Dnistrian AM, Schwartz MK, Greenberg EJ, Smith CA, Schwartz DC. Evaluation of CA M26, CA M29, CA15-3 and CEA as circulating tumor markers in breast cancer patients.

Tumour Biol 1991; 12: 82-90.

18. Colomer R, Ruibal A, Genolla J, Rubio D, Del Campo JM, Bodi R, Salvador L. Circulating CA15-3 levels in the postsurgi- cal follow-up of breast cancer patients and in non-malignant diseases. Breast Cancer Res Treat 1989; 13: 123-33.

19. Yasasever V, Karaloglu D, Erturk N, Dalay N. Diagnostic value of the tumor markers in breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol 1994; 15: 33-6.

20. Coveney EC, Geraghty JG, Sherry F, McDermott EW, Fennelly JJ, OÕHiggins NJ, Duffy MJ. The clinical value of CEA and CA15-3 in breast cancer management. Int J Biol Markers 1995; 10: 35-41.

21. OÕHanlon DM, Kerin MJ, Kent P, Maher D, Grimes H, Given HF. An evaluation of preoperative CA15-3 measurement in primary breast carcinoma. Br J Cancer 1995; 71: 1288-91.

22. Pavesi F, Lotzniker M, Scarabelli M, Mauro E, Visconti G, Nicolato E, Moratti R. Circulating CA549 and other associated antigens in breast cancer patients. Oncology 1994; 51: 18-21.

23. Kallioneimi OP, Oksa H, Aaran RK, Hietanen T, Lehtinen M, Koivula T. Serum CA15-3 assay in the diagnosis and follow- up of breast cancer. Br J Cancer 1988; 58: 213-5.

24. Frenette PS, Thirlwell MP, Trudeau M, Thomson DM, Joseph L, Shuster JS. The diagnostic value of CA 27-29, CA15-3, mucin-like carcinoma antigen, carcinoembryonic antigen and CA 19-9 in breast and gastrointestinal malignancies. Tumour Biol 1994; 15: 247-54.

25. Antoine E, Kayitalire L, Spielmann M. CA15-3 et cancers du sein. Rev MŽd Interne 1994; 15: 650-62.

26. Colomer R, Ruibal A, Salvador L. Circulating tumor marker levels in advanced breast carcinoma correlate with the extent of metastatic disease. Cancer 1989; 64: 1674-81.

27. Pectasides D, Pavlidis N, Gogou L, Antoniou F, Nicolaides C, Tsikalakis D, Fountailas G. Clinical value of CA15-3, mucin- like carcinoma-associated antigen, tumor polypeptide antigen, and carcinoembryonic antigen in monitoring early breast cancer patients. Am J Clin Oncol 1996; 19: 459-64.

28. Schuurman JJ, Bong SB, Einarsson R. Determination of serum tumor markers TPS and CA15-3 during monitoring of treat- ment in metastatic breast cancer patients. Anticancer Res 1996;

16: 2169-72.

29. Molina R, Zanon G, Filella X, Moreno F, Jo J, Daniels M, et al. Use of serial carcinoembryonic antigen and CA15-3 assays in detecting relapses in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 41-8.

30. Martoni A, Zamagni C, Bellanova B, Zanichelli L, Vecchi F, Cacciari N, et al. CEA, MCA, CA15-3 and CA549 and their combinations in expressing and monitoring metastatic breast can- cer: a prospective comparative study. Eur J Cancer 1995; 31A:

1615-21.

31. DeprŽs-Brummer P, Itzhaki M, Bakker PJ, Hoek FJ, Veenhof KH, de Wit R. The usefulness of CA15-3, mucin-like carcinoma-associated antigen and carcinoembryonic antigen in determining the clinical course in patients with metastatic breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1995; 121: 419-22.

32. Blijlevens NM, Oosterhuis WP, Oosten HR, Mulder NH.

Clinical value of TPS, CEA and CA15-3 in breast cancer patients.

Anticancer Res 1995; 15: 2711-6.

33. Botti C, Bogni A, Seregni E, Vicario G, Buzzoni R, Carnaghi C, et al. Reliability of immunoradiometric assays for sex hormone binding globulin, androstenedione, 17-beta estradiol and tumor markers CEA and CA15-3 to assess the biological res- ponse of megestrol acetate treatment in patients with advanced breast cancer. Int J Oncol 1994; 5: 881-8.

34. Vizcarra E, Lluch A, Cibrian R, Jarque F, Garcia-Conde J.

CA15-3, CEA and TPA tumor markers in the early diagnosis of breast cancer relapse. Oncology 1994; 51: 491-6.

35. Vanbrieken L, Heureux F, Longueville J, de Hertogh R.

Longitudinal follow-up of breast cancer patients with the tumor markers CA 549 and CA15-3. Int J Biol Markers 1995; 10: 30-4.

36. Markopoulos CJ, Gogas HJ, Alevizou-Terzaki BP, Gogas JG. CA15-3 in the prediction of recurrence of breast cancer.

Breast Dis 1994; 7: 1-5.

37. JŠger W, Merkle E, Lang N. Erlanger tumor marker study on breast cancer. J Tumor Marker Oncol 1991; 6: 56-Abs 63.

38. Kovner F, Merimsky O, Hareuveini M, Wigler N, Chaitchik S. Treatment of disease-negative but mucin-like carci- noma-associated antigen-positive breast cancer patients with tamoxifen : preliminary results of a prospective controlled rando- mized trial. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 35: 80-3.

39. Albuquerque KV, Price MR, Badley RA, Jonrup I, Pearson D, Blamey RW, Robertson JFR. Pre-treatment serum levels of tumour markers in metastatic breast cancer: a prospective assess- ment of their role in predicting response to therapy and survival.

Eur J Surg Oncol 1995; 21: 504-9.

40. Willsher PC, Beaver J, Blamey RW, Robertson JF. Serum tissue polypeptide speciÞc antigen (TPS) in breast cancer patients:

comparison with CA15-3 and CEA. Anticancer Res 1995; 15:

1609-11.

41. SolŽtormos G, Nielsen D, Schioler V, Skovsgaard T, Dombernowsky P. Tumor markers cancer antigen 15-3, carci- noembryonic antigen, and tissue polypeptide antigen for monito- ring metastatic breast cancer during Þrst-line chemotherapy and follow-up. Clin Chem 1996; 42: 564-75.

42. Kiang DT, Greenberg LJ, Kennedy BJ. Tumor marker kine- tics in the monitoring of breast cancer. Cancer 1990; 65: 193-9.

43. Dubois JB, Grenier J, Pujol H. Les marqueurs tumoraux sŽriques. De la thŽorie ˆ la pratique. Montpellier: ƒdition Espaces;

1996.

44. Bremer K, Micus S, Bremer G, Eberhard A. Comparison of the clinical relevance of CEA, CA15-3 and MCA in breast cancer.

Onkologie 1996; 19: 170-4.

45. Rodriguez de Paterna L, Arnaiz F, Estenoz J, Ortuno B, Lanzos E. Study of serum tumor markers CEA, CA15-3 and CA 27-29 as diagnostic parameters in patients with breast carcinoma.

Int J Biol Markers 1995; 10: 24-9.

46. Hill C, Doyon F, Sancho-Garnier H. RŽsultats par localisa- tion : c™lon et rectum. In: ƒpidŽmiologie des cancers. Paris:

Flammarion, MŽdecine-Sciences; 1997. p. 33-7.

47. Eskelinen M, Pasanen P, Kulju A, Janatuinen E, Miettinen P, Poikolainen E, et al. Clinical evaluation of serum tumour markers CEA, CA 50 and CA 242 in colorectal cancer. Anticancer Res 1994;

14: 1427-32.

48. Fernandez-Fernandez L, Tejero E, Tieso A. SigniÞcance of CA 72-4 in colorectal carcinoma. Comparison with CEA and CA 19-9. Eur J Surg Oncol 1995; 21: 388-90.

49. Carpelan-Holmstršm M, Haglund C, Kuusela P, Jarvinen H, Roberts PJ. Preoperative serum levels of CEA and CA 242 in colorectal cancer. Br J Cancer 1995; 71: 868-72.

50. Von Kleist S, Hesse Y, Kananeeh H. Comparative evaluation of four tumor markers, CA 242, CA 19/9, TPA, and CEA in carci- nomas of the colon. Anticancer Res 1996; 16: 2325-31.

51. Filella X, Ballesta AM, Fox M, Mitchell H, Molina R, Purstner P, Thome H. Multicentre clinical evaluation of the COBAS CORE CEA, CA 125 II and PSA tumor marker assays.

Int J Biol Markers 1996; 11: 40-5.

52. Kim JC, Chung HW, Park KC. Serum carcinoembryonic antigen and DNA ploidy pattern in 215 colorectal carcinoma patients. As J Surg 1995; 18: 310-6.

53. Alvarez JA, Marin J, Jover JM, Fernandez R, Fradejas J, Moreno M. Sensitivity of monoclonal antibodies to carcinoembryo- nic antigen, tissue polypeptide antigen, alpha-fetoprotein, carbohy- drate antigen 50, and carbohydrate antigen 19-9 in the diagnosis of colorectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1995; 38: 535-42.

54. Klein B, Levin I, Michaeli M, Wolfson LR, Gal R, Shapira I, et al. Correlation between TPS and CEA in patients with colo- rectal cancer. Intern J Oncol 1995; 7: 267-71.

55. Fulla Y, Paycha F. Place des marqueurs tumoraux circulants dans le diagnostic et le suivi des tumeurs colorectales. MŽd Nucl 1996; 20: 269-75.

56. Wanebo HJ, Rao B, Pinsky CM, Hoffman RG, Stearns M, Schwartz MK, Oettgen MF. Preoperative carcinoembryonic anti- gen level as a prognostic indicator in colorectal cancer. N Engl J Med 1978; 299: 448-51.

57. Wolmark N, Fisher B, Wieand HS, Henry RS, Lerner H, Legault-Poisson S, et al. The prognostic signiÞcance of preopera- tive carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer : results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) clinical trials. Ann Surg 1984; 199: 375-81.

58. Filella X, Molina R, Pique JM, Grau JJ, Garcia-Valdecasas JC, Biete A, et al. CEA as a prognostic factor in colorectal cancer.

Anticancer Res 1994; 14: 705-8.

59. Wang JY, Tang R, Chiang JM. Value of carcinoembryonic antigen in the management of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1994; 37: 272-7.

60. Chiang JM, Wang JY. The value of CEA in the management of colorectal cancer. J Surg Assoc ROC 1994; 27: 2513-21.

61. Hohenberger P, Schlag PM, Gerneth T, Herfarth C. Pre- and postoperative carcinoembryonic antigen determinations in hepatic resection for colorectal metastases. Predictive value and implications for adjuvant treatment based on multivariate analysis.

Ann Surg 1994; 219: 135-43.

62. Carpelan-Holmstršm M, Haglund C, Lundin J, Jarvinen H, Roberts P. Pre-operative serum levels of CA 242 and CEA predict outcome in colorectal cancer. Eur J Cancer 1996; 32A: 1156-61.

63. Slentz K, Senagore A, Hibbert J, Mazier WP, Talbott TM.

Can preoperative and postoperative CEA predict survival after colon cancer resection? Am Surg 1994; 60: 528-32.

64. Nakamura T, Tabuchi Y, Nakae S, Ohno M, Saitoh Y.

Serum carcinoembryonic antigen levels and proliferating cell nuclear antigen labeling index for patients with colorectal carci- noma. Correlation with tumor progression and survival. Cancer 1996; 77(Suppl): 1741-6.

65. Reale MG, Santini D, Chiodini S, Izzo P, Marchei P, Frati L. Tumor markers in colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res 1995; 14 Suppl: 19-27.

66. Rice DC, Nelson H. Tumor markers in colorectal cancer: pre- dictors of risk. Semin Colon Rectal Surg 1996; 7: 16-30.

67. Koness RJ. CEA: is it of value in colorectal cancer? R I Med 1995; 78: 164-6.

68. Fletcher RH. Carcinoembryonic antigen. Ann Intern Med 1986; 104: 66-73.

69. National Institutes of Health. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement : CEA (carci- noembryonic antigen): its role as a marker in the management of cancer. N C Med J 1981; 42: 660-4.

70. Steele G, Bleday R, Mayer RJ, Lindblad A, Petrelli N, Weaver D. A prospective evaluation of hepatic resection for colo- rectal carcinoma metastases to the liver. Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol 6584. J Clin Oncol 1991; 9: 1105-12.

71. Moertel CG, Fleming TR, MacDonald JS, Haller DG, Laurie JA, Tangen C. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993; 270: 943-7.

72. McCall JL, Black RB, Rich CA, Harvey JR, Baker RA, Watts JM, Toouli J. The value of serum carcinoembryonic anti- gen in predicting recurrent disease following curative resection of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1994; 37: 875-81.

73. Northover J, Houghton J, Lennon T. CEA to detect recur- rence of colon cancer [letter]. JAMA 1994; 272: 31.

74. Northover J. The use of prognostic markers in surgery for colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; 31A: 1207-9.

75. Noda M, Kusunoki M, Yanagi H, Yamamura T, Utsunomiya J. Serum carcinoembryonic antigen (CEA) correlates with the survival time during 5-FU hepatic arterial infusion che- motherapy for unresectable colorectal hepatic metastases. Intern J Oncol 1996; 9: 741-6.

76. Preketes AP, King J, Caplehorn JRM, Clingan PR, Ross WB, Morris DL. CEA reduction after cryotherapy for liver metastases from colon cancer predicts survival. Aust N Z J Surg 1994; 64: 612-4.