La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 | 603
DOSSIER
Actualités à l’ESMO 2016
Cancers gynécologiques
Gynaecological cancers
T. de la Motte Rouge*
* Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.
La très grande majorité des présentations du congrès de l’ESMO 2016 a concerné les cancers de l’ovaire. Les cancers du col de l’utérus et de l’endomètre restent les parents pauvres, avec une seule étude rapportée en poster discussion pour l’endomètre, et aucune pour le cancer du col.
Cancers de l’ovaire
Nouveaux traitements
◆Inhibiteurs de PARP
Rappelons que l’inhibition de PARP chez des patientes BRCA muté, qui présentent ainsi un déficit de réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRD [Homologous Recombination Deficiency]), entraîne l’apoptose cellulaire. Les mutations BRCA somatiques ou constitutionnelles sont relativement fréquentes dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade (de 20 à 25 % de cas).
L’olaparib est le seul inhibiteur de PARP ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe suite à une étude de phase II (étude 19) [1], en traitement d’entretien après chimiothérapie, pour des patientes BRCA muté – que la mutation soit somatique ou germinale – en rechute et sensibles aux sels de platine.
Niraparib
Présentation plénière (Mirza MR et al., abstr. LBA3_PR) pour une étude menée dans les cancers de l’ovaire, avec publication synchrone dans le New England Journal of Medicine (2) ! L’étude rapportée ici évaluait un nouvel inhibiteur de PARP : le niraparib.
C’est le premier essai de phase III rapportant l’ef- ficacité d’un inhibiteur de PARP dans les cancers de l’ovaire. Au total, 553 patientes en rechute, sensibles aux sels de platine, ont été incluses après 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de sel de platine. Les patientes étaient incluses dans 2 cohortes distinctes, selon la présence d’une mutation germinale BRCA ou non, puis étaient randomisées (2:1) entre un traitement d’entretien
par niraparib et un placebo. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (SSP). Il est atteint dans tous les groupes :
➤ cohorte BRCA muté (BRCAm), avec mutation germinale : prolongation très significative de la SSP avec le niraparib (21 versus 5,5 mois ; HR = 0,27 ; p < 0,001) [figure 1, p. 604] ;
➤ cohorte BRCA non muté : résultats largement positifs, avec une survie de 9,3 versus 3,9 mois (HR = 0,45 ; p < 0,001) [figure 2, p. 604].
Ce dernier sous-groupe a également été analysé selon la présence ou non d’une anomalie de la réparation par recombinaison homologue (HRD), évaluée grâce à un test génomique à 3 composants.
Les patientes présentant une mutation somatique de BRCA ont eu un bénéfice équivalent à celui des patientes ayant une mutation germinale. Celles ayant un test HRD+ sans mutation de BRCA ont eu un bénéfice conséquent, avec une SSP de 9,3 mois (HR = 0,38 ; p = 0,001). Pour les patientes BRCA sauvage et test HRD–, il existe également un béné- fice significatif, quoique d’amplitude moins impor- tante (6,9 versus 3,8 mois ; HR = 0,58 ; p = 0,0226).
En termes de tolérance, les principales toxicités de grade 3-4 étaient d’ordre hématologique (thrombo- pénie, anémie et neutropénie), ainsi que la fatigue.
Pour conclure, le niraparib est le premier inhibiteur de PARP à démontrer un bénéfice dans une étude de phase III. Ces résultats confortent la place des inhi- biteurs de PARP dans la prise en charge des patientes BRCA muté (germinales et somatiques). Cette étude repose la question d’une utilisation plus large chez les patientes en rechute platinosensible, même chez celles qui sont BRCA non muté et HRD–. Les études médicoéconomiques pourront peut-être permettre de préciser ce dernier point.
Rucaparib
Le rucaparib est un nouvel inhibiteur de PARP qui a montré une efficacité dans les études de phase II ; les études de phase III de confirmation sont en cours.
Une analyse (Kristeleit RS et al., abstr 856O) combi- nant les résultats de 2 études de phase II (étude 10 et étude ARIEL2) obtenus avec le rucaparib a été
0603_LON 603 19/12/2016 12:18:15
604 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 100
Survie sans progression (%) 60 80
40 20
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
Nirapanib Placebo Nirapanib (n = 138)
Placebo (n = 65)
5,5
(IC95 : 3,8-7,2) 21,0
(IC95 : 12,8-NA)
HR (IC95)
0,27 (0,173-0,410) p < 0,0001
12 mois
Patients sans progression ou décès (%)
62 16
18 mois 50 16
Figure 1. Survie sans progression : cohorte des patientes BRCA muté avec mutation germinale (gBRCAmut).
100
Survie sans progression (%) 60 40 80
20
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
Nirapanib Placebo Nirapanib (n = 138)
Placebo (n = 65) 3,8
(IC95 : 3,6-6,7)
12,9 (IC95 : 8,1-15,9)
HR (IC95)
0,38 (0,243-0,686) p < 0,0001
12 mois
Patients sans progression ou décès (%)
51 13
18 mois 37
9
Figure 2. Survie sans progression : cohorte des patientes BRCA muté avec mutation non germinale et HRD+ (non gBRCAmut HRD+).
Résumé
présentée en session orale. Cette analyse avait pour but de rapporter des données de toxicité (n = 377) et d’efficacité chez les patientes BRCA muté en rechute ayant reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie (n = 106). Chez ces patientes, un taux de réponse de 57 % selon les critères RECIST et de 75 % selon les critères RECIST/GCIG (incluant le CA 125) a été observé. Notons que le taux de réponse n’était que de 25 % chez les patientes résistantes aux sels de platine (et de 0 % chez les patientes réfractaires). La médiane de SSP s’élevait à 10 mois (IC95 : 7,3-12,5).
Du point de vue de la toxicité, les principaux effets de grade 3-4 rapportés étaient, par ordre décroissant :
l’anémie (24,9 %), la fatigue (10,9 %), l’élévation des transaminases (10,9 %), les nausées et vomis- sements (9 %).
Pour conclure, le rucaparib présente une activité intéressante chez les patientes BRCA muté en rechute, surtout en situation de sensibilité aux sels de platine. En termes de toxicité et d’efficacité, les résultats sont assez proches de ceux observés avec l’olaparib.
Deux études de phase III sont en cours :
➤ ARIEL 3, qui étudie un traitement d’entretien après chimiothérapie à base de sels de platine chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux Première confirmation dans un essai de phase III de l’intérêt des inhibiteurs de PARP dans les cancers de l’ovaire. Le niraparib montre une amélioration statistiquement et cliniquement très significative de la survie sans progression chez les patientes BRCA muté (+15,5 mois par rapport au placebo). Ce bénéfice en survie sans progression est également retrouvé chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire BRCA non muté sélectionnées sur le caractère sensible aux sels de platine, même si la magnitude de l’effet est moins importante (+5,5 mois). C’est une avancée considérable pour les cancers de l’ovaire. Un tel bénéfice en survie sans progression n’avait jamais été observé pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute.
Mots-clés
Inhibiteurs de PARP BRCA
Réparation de l’ADN Antiangiogéniques Néo-adjuvant
Summary
First confirmation of clinical benefit with PARP inhibitors in a phase III trial in ovarian cancers. Niraparib demons- trated a statistically and clinically significant impro- vement with an increase of 15.5 months over placebo in progression-free survival (PFS) in BRCA-mutated patients. This benefit in PFS is also found in patients with platinum sensi- tive non-mutated BRCA ovarian cancer, even if the magnitude of the effect is less pronounced, with an increase of 5.5 months only over placebo. This is a breakthrough for patients with ovarian cancer. Such large benefits in progression-free survival have never been seen in recurrent ovarian cancer.
Keywords PARP inhibitors BRCA
Homologous Recombination Deficiency
Antiangiogenics Neoadjuvant
0604_LON 604 19/12/2016 12:18:15
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 | 605
DOSSIER
de haut grade (quel que soit le statut mutationnel de BRCA) ;
➤ ARIEL 4, qui compare le rucaparib à la chimio- thérapie standard chez des patientes BRCA muté en rechute après 2 lignes de chimiothérapie.
Olaparib
Il n’y a pas eu de présentation spécifique sur l’ola- parib, mais un communiqué de presse émis peu de temps après l’ESMO rapporte des résultats posi- tifs pour l’étude de phase III SOLO-2, qui a évalué l’olaparib dans les conditions de l’AMM, avec une magnitude de l’effet supérieure à ce qui avait été observé dans la phase II qui avait permis l’enregis- trement (3). Cela confirme la place incontournable des inhibiteurs de PARP dans les cancers de l’ovaire BRCA muté.
◆Nouvelles approches thérapeutiques Selinexor
Ce composé est un inhibiteur de l’exportine-1 (XPO1), dont le but est de faire sortir du noyau la plupart des protéines suppresseurs de tumeurs (p53, p73, BRCA1, pRb). L’inhibition de XPO1 in vitro s’accompagne d’une augmentation de l’apoptose. Cette étude de phase II (Vergote I et al., abstr. 854O), présentée à l’oral, a rapporté les résultats du selinexor chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résis- tant/réfractaire aux sels de platine (n = 66), d’un cancer de l’endomètre (n = 23) ou d’un cancer du col (n = 25). Une activité antitumorale est notée dans les cancers de l’ovaire (taux de réponse : 14 %) et de l’endomètre (taux de réponse : 15 %), avec également des stabilisations parfois de longue durée : plus de 6 mois chez 13 % des patientes, plus de 12 mois pour 4 patientes. Les principaux effets indésirables rapportés ont été les nausées et vomissements, la fatigue et l’anorexie. Des études de combinaison avec d’autres traitements sont en cours, et des essais de phase III sont planifiés.
Prexasertib monomésylate
Le prexasertib est un inhibiteur des checkpoint kinases 1 et 2 (CHK1/2), qui régulent le cycle cellu- laire lorsque p53 est déficiente, ce qui est le cas dans l’immense majorité des cancers de l’ovaire séreux de haut grade. Dans cette étude de phase II (Lee JM et al., abstr. 855O) rapportée à l’oral, 22 patientes, dont 7 porteuses d’une mutation de BRCA, ont été incluses. Un taux de réponse de 38 % a été observé dans la cohorte BRCA non muté, alors qu’aucune patiente avec mutation n’a répondu. La toxicité était principalement hématologique (91 % de neutro-
pénie de grade 3-4, dont 9 % de neutropénie fébrile ; 27 % de thrombopénie de grade 3-4) et digestive (9 % de diarrhée de grade 3-4). Au total, l’intérêt de ce traitement est qu’il semble fonctionner chez les patientes BRCA non muté. La toxicité semble potentiellement limitante, et une prophylaxie par G-CSF pourrait être nécessaire.
Acétate d’abiratérone
L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur du CYP17 qui permet la synthèse d’androgènes au niveau des tissus périphériques, principalement surrénaliens.
Une AMM a été obtenue pour les cancers de la pros- tate métastatiques réfractaires à la castration. Dans les cancers de l’ovaire, une expression du récepteur aux androgènes (RA) est fréquemment retrouvée.
Dans des modèles précliniques, la prolifération cellu- laire est activée par les androgènes et dépend de l’expression du RA, ce qui a conduit à évaluer clini- quement une stratégie bloquant cette voie. Au total, 42 patientes prétraitées par de la chimiothérapie ont été incluses dans cette étude de phase II en mono- thérapie testant l’acétate d’abiratérone (Banerjee S et al., abstr. LBA33). L’essai est négatif, et il n’existe pas de signal corrélant la présence d’une activité de l’acétate d’abiratérone à l’expression du RA, bien qu’une activité du traitement ait été observée chez certaines patientes.
Stratégie thérapeutique
Avec une co-présidente (F. Joly) et 3 présentations retenues, la session poster discussion dans les cancers de l’ovaire était très française.
◆Traitement néo-adjuvant
Les résultats de 2 études françaises évaluant de manière randomisée l’impact de l’ajout d’un anti- angiogénique ont été présentés : l’essai ANTHALYA avec le bévacizumab (Rouzier R et al., abstr. 860PD), et l’essai CHIVA avec le nintédanib (Ferron G et al., abstr. 859PD).
Pour l’essai ANTHALYA, qui a inclus 95 patientes, les résultats concernant le taux de résection complète au moment de la chirurgie, critère principal, ont été rapportés. Au total, 69 % des patientes du groupe bévacizumab ont eu une chirurgie d’intervalle, avec un taux de résection complète de 58,4 %. Dans le groupe sans bévacizumab, le taux de chirurgie d’inter valle était de 60 %, avec un taux de résection complète de 51,4 %. Il est à noter que l’essai n’était pas conçu pour comparer de manière statistique les
0605_LON 605 19/12/2016 12:18:16
606 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016
Cancers gynécologiques
DOSSIER
Actualités à l’ESMO 2016
résultats entre les 2 bras. Du point de vue du risque opératoire lié à l’ajout du bévacizumab, il n’a pas été observé d’évenements indésirables supplémentaires, avec tout de même plus de transfusions pendant la chirurgie.
L’essai CHIVA a inclus 188 patientes, dont 64 % ont eu une chirurgie d’intervalle. Les résultats rapportés ici concernaient uniquement la tolérance : là non plus, il n’a pas été noté de complications supplé- mentaires pour les patientes traitées par antiangio- génique.
Pour conclure, la chirurgie d’intervalle est possible sans augmentation du risque importante chez les patientes recevant un traitement antiangiogénique.
Ce résultat est intéressant, notamment pour les patientes de stade IV pour lesquelles il existe une incertitude importante sur la possibilité de proposer une chirurgie d’intervalle. Pour ces patientes, un trai- tement combinant chimiothérapie et bévacizumab d’emblée peut être proposé sans compromettre les possibilités chirurgicales ultérieures, étant donné le bénéfice supérieur de cette association en termes de survie dans cette population.
◆Test BRCA et conseils génétiques pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire Une étude italienne (Scambia G et al., abstr. LBA34) a évalué l’intérêt d’un circuit passant principalement par l’oncologue pour proposer un test BRCA et un conseil génétique. Une des grosses difficultés des circuits oncogénétique actuels est le délai entre la consultation et le rendu du test, qui n’est souvent pas compatible avec la nécessité pour l’oncologue d’avoir un rendu rapide du test dans un but théra- peutique (prescription d’un inhibiteur de PARP).
Dans cette étude, le conseil génétique et la pres- cription du test étaient réalisés par l’oncologue (qui avait reçu une formation d’une heure), et le rendu par l’oncologue et/ou un oncogénéticien. Une évaluation de la satisfaction a été réalisée avant et après le test pour la patiente, et après le test pour l’oncologue et l’oncogénéticien. Les résultats inter- médiaires sur 451 patientes ont été présentés. Le temps médian entre le premier conseil génétique et le rendu du test était de 5,6 semaines (4 semaines aux États-Unis et 9,4 semaines en Europe). Une mutation de BRCA a été retrouvée chez 10,1 % des patientes. L’immense majorité des patientes (98,5 %) étaient satisfaites du conseil génétique délivré. Au total, ce circuit semble efficient, même s’il est nécessaire d’améliorer encore les délais, notamment en Europe. Il est important de noter qu’en France un circuit rapide en oncogénétique
est en place pour obtenir un rendu compatible avec l’instauration de traitements spécifiques (olaparib).
Le circuit d’évaluation oncogénétique a fait l’objet de recommandations nationales. À l’avenir, pour rationaliser l’utilisation des ressources humaines en oncogénétique, il est possible que l’évalua- tion des mutations de BRCA soit réalisée dans un premier temps au niveau tumoral. Ensuite, seules les patientes porteuses d’une mutation ou ayant des antécédents familiaux seraient adressées aux oncogénéticiens. Au bout du compte, le but est que toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade soient testées dans un délai court et compatible avec une prise en charge thérapeutique. Actuellement, nous sommes proba- blement loin d’atteindre cet objectif.
Cancers du col et de l’endomètre
Il n’y a pas eu de présentation spécifique dans le cancer du col.
En ce qui concerne le cancer de l’endomètre, les résultats d’une étude de phase II testant le pazopanib en monothérapie chez des patientes métastatiques prétraitées par chimiothérapie ou hormonothérapie ont été présentés (Boom LE et al., abstr. 858PD). Au total, 60 patientes ont été traitées à la dose de 800 mg/j. La toxi- cité a été importante, 38 % des patientes ayant présenté un événement indésirable grave, dont 15 % étaient digestifs (3 décès). La SSP chez les patientes évaluables était de 5,3 mois ; la survie globale était de 9,5 mois. En termes de taux de réponse, seulement 4 % des patientes ont eu une réponse objective. Pour conclure, le pazopanib semble présenter une efficacité limitée, avec une toxicité importante ; un développement dans cette indication paraît compliqué.
Conclusion
Les inhibiteurs de PARP confirment leur intérêt et leur toxicité limitée dans les cancers de l’ovaire BRCA muté. L’utilisation d’un inhibiteur de PARP chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ayant un phénotype HRD semble intéressante. Cependant, le test utilisé dans l’étude NOVA pour sélectionner les patientes semble malheureusement encore insuffisamment discriminant pour une utilisation
en routine clinique. ■
T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Tesaro, MSD, Pfizer, Novartis, Roche, Janssen-Cilag.
1. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366(15):1382-92.
2. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016. [Epub ahead of print]
3. Communiqué de presse d’AstraZeneca : www.astraze- n e c a . c o m / m e d i a - c e n t r e / press-releases/2016/lynparza- phase-iii-solo-2-trial-shows-signi- ficant-progression-free-survival- benefit-261020161.html
Références bibliographiques
0606_LON 606 19/12/2016 12:18:16
