Cancers gynécologiques

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

T. de la Motte Rouge

100 75 50 25

0 0 6 12

Mois après la randomisation

Survie sans progression (%)

18

Progression, n (%) 390 (63) 335 (64) 338 (65)

17,9 20,6 21,1

24,4

p = 0,45 p = 0,56

0,92 0,94

(0,77-1,09) (0,79-1,12)

24,9 25,3

SSP médiane, mois Log-rank (versus bras 1) HR (versus bras 1) Moyenne restreinte (mois)

24 30 36 42 48 54 60 66

Standard

Paclitaxel hebdomadaire

Carboplatine + paclitaxel depuis la randomisation

Bras 1 Standard (n = 522)

Bras 2 Paclitaxel hebdomadaire

(n = 523)

Bras 3 Carboplatine + paclitaxel

depuis la randomisation (n = 521)

IC

Patients à risque (n)

522 471 354 250 198 130 92 59 32 18 3 1

523 489 383 279 210 144 92 59 28 17 3 0

521 468 385 281 208 153 99 66 33 15 6 0

Figure 1. Étude ICON8 : survie sans progression.

Cancers gynécologiques

Gynaecological cancers

T. de la Motte Rouge*, H. Simon**, P. Follana***

* Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.

** Service d’oncologie médicale, hô- pital Morvan, CHU de Brest.

*** Département d’oncologie médicale, centre Antoine-Lacassagne, Nice.

P lusieurs études de phase III ont été présentées, dont une dans les cancers du col de l’utérus, démontrant que l’ESMO est maintenant un congrès majeur en oncologie, notamment pour l’oncogynécologie.

Cancers de l’ovaire

Résultats des études cliniques

◆ Chimiothérapie : ICON8

Alors que le paclitaxel toutes les 3 semaines reste le standard, l’administration à dose dense hebdo- madaire fait l’objet de discussions depuis que les

résultats de l’étude japonaise JCOG 3016 ont montré son bénéfice sur la survie globale (SG) [1].

L’étude ICON8 a comparé de manière randomisée 3 modalités d’administration (Clamp AR et al., abstr. 929O_PR) :

➤ schéma standard carboplatine ASC5 + pacli - taxel 175 mg/m

toutes les 3 semaines ;

➤ carboplatine ASC5 toutes les 3 semaines + pacli- taxel 80 mg/m

hebdomadaire ;

➤ carboplatine ASC2 + paclitaxel 80 mg/m

hebdo- madaires.

L’objectif principal était la survie sans progression (SSP). Au total, 1 565 patientes ont été incluses. Une toxicité hématologique légèrement supérieure a été notée dans le deuxième groupe (carboplatine/3 sem. + paclitaxel/1 sem.) et des réactions d’hypersensibi- lité nettement plus fréquentes dans le troisième groupe, pour lequel le carboplatine était administré toutes les semaines. Pour le reste, il n’est pas noté de différences concernant la toxicité, notamment les neuropathies (environ 25 % de grade ≥ 2). L’efficacité n’est pas différente dans les 3 groupes, avec une SSP comparable et une SG identique (figure 1). Cette étude confirme l’administration de la chimiothérapie toutes les 3 semaines comme standard de traitement.

Il faut noter qu’il aurait été intéressant d’obtenir des données sur l’alopécie induite, car l’un des intérêts de l’administration hebdomadaire du paclitaxel est de permettre l’utilisation du casque réfrigérant, difficile à supporter lorsque l’administration de paclitaxel dure 3 heures, comme c’est le cas lorsqu’il est utilisé toutes les 3 semaines.

◆ Inhibiteurs de PARP Rucaparib : ARIEL3 (2)

Le rucaparib est le troisième inhibiteur de PARP déve- loppé dans les cancers de l’ovaire. L’étude présentée lors du congrès de l’ESMO est la phase III d’enre- gistrement (Ledermann J et al., abstr. LBA40_PR).

Des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute platinosensible étaient randomisées entre un traitement d’entretien par rucaparib et un placebo.

Elles étaient stratifiées en 3 cohortes : BRCA muté ;

HRD+ ; BRCA non muté et HRD–.

Le critère principal de jugement était la SSP. L’étude est positive dans tous les sous-groupes :

➤ pour la cohorte BRCA muté, le rucaparib améliore la SSP (16,6 versus 5,4 mois ; HR = 0,23 ; p < 0,000 1) ;

➤ dans la population globale, il y a également une amélioration significative de la SSP (10,8 versus 5,4 mois ; HR = 0,36 ; p < 0,000 1).

Comme pour l’étude NOVA, le test HRD est faiblement discriminant, et les patientes BRCA non muté et HRD négatif bénéficient également du rucaparib.

La toxicité globale reste relativement limitée, avec peu de toxicités de grade 2 ou plus, sauf au niveau hématologique (anémie, neutropénie et thrombo- pénie). Une augmentation des transaminases est fréquemment observée (34 versus 3,3 %), principa- lement de grade 1 ou 2. Cette toxicité n’est relevée ni avec l’olaparib ni avec le niraparib.

Il s’agit de la troisième étude de phase III positive avec un inhibiteur de PARP, ce qui confirme l’intérêt de cette classe thérapeutique.

Autres résultats avec les inhibiteurs de PARP

➤ Étude NOVA (3) : qualité de vie (Oza AM et al., abstr. 930O)

La qualité de vie était mesurée avec 2 échelles validées différentes : EQ-5D-5L et FOSI. Globale- ment, il n’y a pas de différence entre les patientes traitées par niraparib et celles recevant le placebo pour l’échelle EQ-5D-5L. L’échelle FOSI montre une amélioration progressive des symptômes au cours du temps, notamment des nausées, qui sont assez fréquentes le premier mois de traitement avec le niraparib par rapport au placebo. Ces résultats montrent que le niraparib est globalement bien toléré. Attention cependant à ne pas l’instaurer trop vite après la fin de la chimiothérapie, car il semble que la toxicité résiduelle de celle-ci ait un impact sur la toxicité observée au début du traitement par niraparib.

➤ Étude NOVA : patientes âgées (Fabbro M et al., abstr. 934PD)

Dans cette étude, les patientes étaient stratifiées selon leur âge (moins de 65 ans versus 65 ans ou plus). Une analyse exploratoire a également été effectuée avec le seuil de 70 ans.

L’amélioration de la SSP dans le bras niraparib était similaire quels que soient l’âge et le statut BRCA.

Les données de tolérance montrent une incidence similaire des principaux effets indésirables (anémie, thrombo pénie, neutropénie, nausées, fatigue, consti- pation, HTA). Il faut noter cependant une baisse de l’appétit plus fréquente chez les patientes de 70 ans ou plus (37,7 versus 22,9 %). En définitive, le niraparib peut être utilisé chez des patientes de plus de 70 ans.

Néanmoins, le faible nombre de sujets âgés ne permet pas d’obtenir des données chez les plus de 80 ans, qui représentent le véritable défi de l’oncologie gériatrique.

➤ Étude ENGOT-OV24/AVANOVA1 : combinaison niraparib + bévacizumab (Mirza MR et al., abstr. 953P) L’étude rapportée ici, de phase I classique et d’escalade de dose, a inclus 12 patientes en rechute sensibles aux sels de platine. Aucun signe particulier de toxicité n’a été noté. L’efficacité, qui repose sur des données limitées, est prometteuse, avec un taux de réponse de 50 % et une médiane de SSP à 49 semaines pour un traitement sans chimiothérapie. Le développement se poursuit en phase II randomisée (AVANOVA2). Ces résultats sont encourageants pour l’essai PAOLA-1, qui évalue le bénéfice potentiel de la combinaison bévacizumab + inhibiteur de PARP (olaparib).

➤ Étude TOPACIO/KEYNOTE-162 : combinaison niraparib + pembrolizumab (Konstantinopoulos PA et al., abstr. 1143PD)

Cette étude d’escalade de phase I/II avait pour objectif de déterminer la dose recommandée pour la combinaison niraparib + pembrolizumab chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple-négatif ou d’un cancer de l’ovaire en rechute résistant aux sels de platine. Les toxicités limitantes (grade ≥ 3) étaient hématologiques et certainement liées au nira- parib. Dans les cancers de l’ovaire, 5 des 9 patientes évaluables ont présenté une réponse. L’étude s’est poursuivie en phase II. Les données d’efficacité sont encore préliminaires, mais il y a des réponses dans les 2 cohortes étudiées. Cette approche sans chimio- thérapie présente une activité prometteuse, et il sera intéressant de suivre les résultats obtenus en phase II.

◆ Hormonothérapie

Une étude rétrospective écossaise (Stanley B et al., abstr. 951P) a rapporté les résultats de 269 patientes atteintes d’un cancer ovarien séreux de haut grade

Néo-adjuvant

Highlights

»

3-weekly carboplatin- paclitaxel remains the standard of care chemotherapy compo- nent of first-line ovarian cancer treatment.

»

Rucaparib is the third PARP inhibitor whose phase III shows a significant improvement in progression-free survival.

»

Concomitant chemoradiation remains the standard treatment for locally advanced cervical cancer.

Keywords

PARP inhibitors BRCA

Immunotherapy

Quality of life

Neoadjuvant

Cancers gynécologiques

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

ayant reçu une hormonothérapie (létrozole) après au moins 1 ligne de chimiothérapie. Chez les 257 patientes qui ont arrêté l’hormonothérapie pour progression, la durée médiane de traitement était de 125 jours (extrêmes : 28-1 427). Une expres- sion forte des récepteurs des estrogènes et le temps depuis la dernière chimiothérapie étaient associés de manière indépendante à la durée de l’hormonothé- rapie. Ces résultats montrent une certaine hormono- sensibilité des tumeurs séreuses ovariennes de haut grade, surtout en cas de positivité des récepteurs des estrogènes.

◆ Qualité de vie chez des patientes en rémission depuis au moins 3 ans

F. Joly s’est intéressée à cet aspect trop peu étudié de l’impact à long terme de la maladie et de ses traite- ments (Joly F et al., abstr. 940PD). Les patientes ont été recrutées dans 27 centres français et appariées par âge aux témoins tirés au sort sur les listes élec- torales. L’intervalle médian depuis la première ligne de traitement était de 5 ans, et 94 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie avec du platine. Les patientes ont rapporté une qualité de vie diminuée avec, en particulier, la persistance de troubles diges- tifs et d’une neurotoxicité dans plus de 70 % des cas.

Elles souffrent également plus de fatigue (26 %) et de troubles du sommeil. Il n’y a pas de différence sur les scores d’anxiété et de dépression, qui sont éton- namment élevés dans les 2 populations ; et seules 18 % des patientes et des témoins ont une activité physique. Ces séquelles à long terme doivent nous inciter à proposer une prise en charge spécifique pour ces patientes, mais également à être attentifs à la survenue des toxicités lors du traitement initial.

Biologie tumorale

◆ Mutations de BRCA

Étude PAOLA-01 : statut tumoral et germinal de BRCA1 et 2 (Callens C et al., abstr. 935PD) Un objectif secondaire de l’étude PAOLA-01 était d’étudier la faisabilité de la recherche d’anomalies de BRCA directement au niveau tumoral (tBRCA) par NGS (Next-Generation Sequencing). Pour les patientes françaises, le test constitutionnel gBRCA sur un prélèvement sanguin était réalisé en parallèle. Le délai médian d’obtention du résultat est de 40 jours. En termes de résultats, 27 % des tumeurs étaient porteuses d’une mutation. Pour les 384 patientes françaises, les statuts gBRCA et tBRCA

étaient disponibles. Une seule mutation germinale n’a pas été retrouvée dans la tumeur, et 6 % des tests tumoraux ont été en échec. La recherche de mutations somatiques de BRCA est donc faisable en pratique clinique, avec un délai raisonnable et une fiabilité correcte. Elle permet d’identifier 6 % de patientes ayant une mutation de BRCA exclusi- vement au niveau tumoral.

Impact du site de mutation dans le gène BRCA2 sur la survie des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (Labidi-Galy SI et al., abstr. 943P) Le gène BRCA2 intervient dans le complexe de répa- ration de l’ADN par recombinaison homologue. Il est composé de 3 sites importants : un site de liaison à PALB2, un site de liaison à RAD51 et un site de liaison à l’ADN. Le but de l’étude rapportée ici était de déterminer si la localisation de la mutation au sein du gène BRCA2 avait une influence sur la survie des patientes. Chez 78 patientes porteuses d’une muta- tion de BRCA2 au niveau du site de liaison à RAD51, la SSP à 5 ans est de 58 %, significativement supérieure à celle observée chez les patientes non mutées (HR = 0,36 ; p = 0,001). Ce résultat n’est pas retrouvé pour les mutations sur les autres sites du gène.

◆ Mutations p53

Les mutations de p53 sont très variées. Certaines entraînent des altérations importantes de la répara- tion de l’ADN (mutations disruptives). Sont présentés ici les résultats d’une analyse mutationnelle de p53 dans l’étude 19 (4), qui a évalué l’olaparib en entre- tien chez des patientes sensibles aux sels de platine (Martinez Bueno A et al., abstr. LBA42). Une mutation a été retrouvée chez 195 des 265 patientes. Au total, 95 mutations sont disruptives (TP53D), et 100, non disruptives (TP53ND). Pour l’ensemble de la popula- tion, le caractère disruptif de la mutation ne semble pas être un facteur de pronostic. Chez les patientes mutées sur BRCA, l’olaparib améliore la SG, quel que soit le statut de p53. Chez les patientes non mutées sur BRCA et TP53D, la SG est de 35,0 mois avec l’ola- parib et de 25,5 mois avec le placebo. En revanche, en cas de TP53ND (n = 40), l’olaparib n’apporte aucun bénéfice (HR = 1,58 ; IC

: 0,77-3,35).

Le typage de la mutation de p53 pourrait ainsi permettre d’identifier des patientes non mutées sur BRCA tirant un bénéfice de l’olaparib. Une vali- dation prospective reste nécessaire.

◆ Immunité

L’équipe de Gustave-Roussy Cancer Campus pour-

suit ses travaux sur l’effet de la chimiothérapie

100 80 60

20 40

0 0 12

Mois depuis la randommisation Survie sans maladie en ITT

Survie globale en ITT

Survie sans maladie (%)

24 36 48 60 72 84

RCT

76,7 %

CTNA + chirurgie

69,3 %

100 80 60

20 40

0 0 12

Mois depuis la randommisation

Survie globale (%)

24 36 48 60 72 84

316 286 264 215 171 127 95 58

317 297

CTNA : chimiothérapie néo-adjuvante ; RCT : radiochimiothérapie.

277 223 176 120 86 60

RCT CTNA + chirurgie

B

Patients à risque (n)

Patients à risque (n)

316 266 233

HR pour rechute ou décès dû au cancer = 1,38 ; IC

: 1,02-1,87 ; p = 0,038

192 152 114 84 54

317 282 261 210 167 116 85 60

HR pour rechute ou décès dû au cancer = 1,38 ; IC

: 1,02-1,87 ; p = 0,038

Figure 2. Cancer du col : étude de phase III. A. Survie sans maladie en intention de traiter.

B. Survie globale en intention de traiter.

néo-adjuvante sur l’environnement immunitaire de cancers de l’ovaire (Khairallah A et al., abstr. 939PD).

Après avoir montré que la chimiothérapie augmente l’infiltration intratumorale par les lymphocytes (TIL) et l’expression de PD-L1 (5), le but de l’étude rapportée ici est de déterminer de manière plus précise les sous-types de lymphocytes recrutés, et d’évaluer la balance entre l’activation du système immunitaire (lymphocytes cytotoxiques) et son inhibition (lymphocytes T régulateurs). Au total, 145 échantillons prélevés avant la chimiothérapie et 139 prélevés après ont été identifiés, et, dans 83 cas, il existait un couple d’échantillons pris avant et après.

De manière globale, la chimiothérapie néo-adjuvante augmente à la fois les lymphocytes CD3+ et CD8+, qui sont nécessaires pour déclencher une réponse immunitaire anti tumorale. En revanche, il n’y a pas d’effet mesurable globalement sur le nombre de lymphocytes FOXP3+ (régulateurs, supprimant la réponse immunitaire). Cependant, la présence d’un taux faible de lymphocytes FOXP3+ après chimiothérapie est corrélée à une meilleure SSP. Et, surtout, la présence d’un ratio élevé de lymphocytes CD8+/FOXP3+ est un facteur significatif de bon pronostic en termes de SSP et de SG.

Cancers du col

Traitement initial

Une fois n’est pas coutume, le cancer du col a fait l’objet d’une présentation en séance présidentielle (Gupta S et al., abstr. 928O_PR). L’étude rapportée était une phase III réalisée en Inde comparant une chimiothérapie néo-adjuvante (NACT) par 3 cycles de carboplatine + paclitaxel suivie d’une chirurgie à une radiochimiothérapie standard chez des patientes atteintes d’un carcinome épidermoïde du col utérin de stade IB2-IIB. L’objectif principal était d’améliorer de 10 % la survie sans maladie à 5 ans dans le bras NACT. Initialement, 730 patientes étaient prévues, mais seules 635 ont été incluses sur 12 ans, avec un suivi médian de 58 mois. Concernant les carac- téristiques des patientes, 2 points sont à noter : la prédominance des stades IIB (environ 55 %) et l’atteinte ganglionnaire radiologique (environ 15 %).

Dans le bras NACT, 71,8 % des patientes ont été opérées, et 21,5 % ont reçu une radiochimio thérapie exclusive. Parmi les patientes opérées, 13,3 % ont reçu une radiochimiothérapie adjuvante, et 9,8 %, une radiothérapie adjuvante. L’étude est négative sur son critère principal, avec une survie

sans maladie à 5 ans de 69,3 % dans le bras NACT et de 76,7 % dans le bras radiochimiothérapie (figure 2A). Il faut noter toutefois que la SG était identique dans les 2 bras (figure 2B). La radio- chimiothérapie reste pour l’instant le standard de traitement. Cependant, étant donné l’absence d’effet sur la SG, la NACT suivie de la chirurgie reste une option valable dans certaines situations particulières (grossesse, préservation de la fertilité).

Les résultats de l’essai de l’EORTC ayant posé une

question similaire sont attendus pour 2019.

Cancers gynécologiques

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

Cancers de l’endomètre

Peu de résultats intéressants dans les cancers de l’endomètre ont été présentés, en dehors de ceux d’une étude de cohorte d’expansion d’une étude de phase I associant l’olaparib (inhibiteur de PARP) et l’AZD5363 (inhibiteur d’AKT) dans des cas de rechute de cancer de l’ovaire, de cancer de l’endomètre ou de cancer du sein triple-négatif (Westin S et al., abstr. 391P). Au total, 38 patientes ont été incluses : 16 atteintes d’un cancer de l’ovaire ; 11, d’un cancer de l’endomètre, et 11, d’un cancer du sein triple- négatif. Les principales toxicités de grade 3 ou plus ont été hématologiques, et 9 patientes ont eu une réduction de dose. La plupart des réponses ont été observées chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre, avec un taux de réponse de 50 % dans cette cohorte. Cela confirme l’importance de la voie PI3K/AKT dans les tumeurs de l’endomètre.

L’étude de phase II qui doit suivre devra confirmer ces résultats avant qu’un essai de phase III soit envisagé.

Conclusion

Peu de changements pour la pratique cette année. Les études avec l’immunothérapie pourraient modifier les traitements dans un avenir relativement proche.

Les résultats sont attendus avec impatience. ■

des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca, Tesaro.

H. Simon n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

P. Follana déclare avoir des liens d’intérêts avec Tesaro et AstraZeneca.

Rechutes

◆ Tisotumab védotin (Vergote I et al., abstr. 931O)

L’étude rapportée ici évalue une approche inno- vante avec un anticorps monoclonal ciblant le facteur tissulaire (TF, thromboplastine) couplé à un cytotoxique (monomethyl auristatin E [MMAE]).

Les résultats présentés ici sont ceux de la phase d’extension de l’étude de phase I. Au total, 34 patientes ont été incluses. Les principaux effets indésirables observés sont oculaires (conjonctivite, kératite ulcérante). Pour diminuer ces effets indé- sirables oculaires, un collyre corticoïde, des larmes artificielles et l’utilisation d’un masque oculaire froid pendant l’administration ont été proposés, ce qui a permis de diviser par 2 leur incidence.

L’efficacité antitumorale est prometteuse, avec 32 % de taux de réponses.

◆ Capécitabine (Lepori S et al., abstr. 982P) Cette étude de phase II a évalué l’efficacité et la tolérance de la capécitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du col utérin avancé et ayant progressé après une première ligne de chimiothérapie à base de platine. Le taux de réponses est de 35 %, ce qui semble particulièrement intéressant et tient la comparaison avec les autres molécules testées dans ce type de population.

1. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combi- nation with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374(9698):1331-8.

2. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D et al.; ARIEL3 investigators. Rucaparib mainte- nance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10106):1949-61.

3. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375(22):2154-64.

4. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum- sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366(15):1382-92.

5. Mesnage SJL, Auguste A, Genestie C et al. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) increases immune infiltration and programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in epithelial ovarian cancer (EOC). Ann Oncol 2017;28(3):651-7.

Références bibliographiques