Les cancers gynécologiques chez la patiente âgée
Gynecological tumors in the elderly
C. Falandry
1, M. Frelaut
2, N. Bakrin
3, M. Rodrigues
41 Unité de gériatrie, centre hospitalier Lyon Sud, Hospices civils de Lyon, université Lyon 1.
2 AP-HP.
3 Unité de chirurgie viscérale, centre hospitalier Lyon Sud, université Lyon 1.
4 Institut Curie.
L es tumeurs gynécologiques de la patiente âgée (plus de 70 ans) constituent des entités hétérogènes par leurs présentations cliniques oncologiques et gériatriques, qui exposent fré- quemment à la proposition de thérapeutiques “non standard”, “adaptées” ou “exceptionnelles”. Mais leur fréquence – elles représentent 43 %, 48,7 % et 18,8 % respectivement des cancers de l’ovaire, de l’endomètre et du col – devrait conduire, à l’ère de la personnalisation des prises en charge, à l’iden- tification de stratégies spécifiques, adaptées aux données de l’évaluation oncologique et du terrain gériatrique.
Le cancer de l’ovaire
Le cancer de l’ovaire est une pathologie rare mais au pronostic sévère. En France, son incidence est de 7,9/100 000 pour une mortalité de 4,9/100 000. Ainsi, 70 % des diagnostics sont posés au stade avancé de carcinose péritonéale, cette proportion ayant ten- dance à augmenter chez les patientes âgées. L’âge est associé à une diminution de la survie globale (survie globale à 5 ans de 70,9 % pour la tranche d’âge 15-44 ans et de 20,1 % au-delà de 75 ans), dont les causes ne sont pas univoques : retard au diagnostic, sous-traitement, biologie des cancers (1).
La lourdeur de sa prise en charge chirurgicale a conduit à des publications d’analyses spécifiques dont les résultats sont discordants :
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De nombreuses études rétrospectives ont mis en évidence l’impact majeur de la chirurgie sur la survie des patientes quel que soit leur âge avec des résul- tats “optimistes” décrivant une chirurgie réalisable, sans excès de morbimortalité. Certaines équipes ont néanmoins mis en avant l’allongement de la durée des séjours, l’augmentation des complications postopératoires et, lors des chirurgies premières, le report fréquent de mise en route de la chimio-
thérapie, le recours à une surtoxicité des traitements et une tendance à privilégier les monothérapies (2).
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Des données épidémiologiques (base de données américaine SEER, données épidémiologiques finlan- daises) ont mis en lumière, à l’échelle de la popula- tion, une diminution des taux de patientes opérées et, parmi celles-ci, des résultats carcinologiques moins favorables.
Cela a conduit de nombreuses équipes à préconiser, dans cette population spécifiquement, la chimio- thérapie néo-adjuvante (3). Cette modification de la séquence thérapeutique permet une augmentation significative du taux de chirurgie optimale en situa- tion intervallaire comparé à la chirurgie première, mais également une réduction de la morbimorta- lité postopératoire et de la durée d’hospitalisation.
Par ailleurs, une certaine adaptation des pratiques chirurgicales est développée : éviction des chirur- gies complexes avec plus de 2 exérèses digestives, éviction du curage ganglionnaire, etc. Enfin, la place du conditionnement périopératoire est en cours de développement, par analogie avec les autres chirur- gies carcinologiques abdominales : immunonutrition, rééducation fonctionnelle.
Les recommandations de Saint-Paul-de-Vence 2012, synthétisent ces données et soulignent le bénéfice d’une chirurgie de qualité même chez le sujet âgé
(tableau, p. 442) [4].Concernant la place de la chimiothérapie, il existe également une opposition entre les résultats des analyses en sous-groupes de grands essais inter- nationaux, qui retiennent une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel en association ou non avec le bévacizumab généralement réalisable, marquée par un excès d’hématotoxicité et de neurotoxicité, et les essais “spécifiques”, incluant des populations plus vulnérables (5). Ces études mettent en évidence une tendance à l’arrêt prématuré des chimiothérapies, davantage de toxicités hématologiques, de réduc- tions de dose et de retards de traitements (2).
© La Lettre du Gynécologue 2016;
400:16-20.
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441 Highlights
»In ovarian cancer, age is associated with increased post-operative morbi-mortality and larger volumes of residual disease leading sometimes to prefer neoadjuvant chemo- therapy.
»Vulnerable patients, iden- tified through the GVS (geri- atric vulnerability score), can be included in a randomized phase 2 study, EWOC-1, evaluating three treatment modalities by carboplatine ± paclitaxel.
»Endometrial cancer is fre- quent in the elderly, but few specific prospective data are available. The place of pelvic lymphadenectomy, at risk of postoperative morbidity, is discussed.
»Cervical cancer occurs in patients over 70 in 20 % of the cases. Small tumors may be referred to a simple hyste- rectomy and locally advanced ones to a radiotherapy ± conco mitant chemotherapy.
Keywords
Oncogeriatrics Ovarian cancer Endometrial cancer Cervical cancer Elderly patient
Concernant la pratique quotidienne, l’abstention
est plus fréquente chez les patientes les plus âgées.
Selon l’analyse par V. Sundararajan et al. des données de 1992-1996 du SEER, l’abstention atteignait 17 % des patientes de plus de 65 ans. Comparés à la tranche d’âge 65-69 ans, les odds-ratios par tranche d’âge des patientes vivantes 4 mois après le dia gnostic ayant reçu une chimiothérapie étaient de 0,96 pour les 70-74 ans, 0,65 pour les 75-79 ans, 0,24 pour 80-84 ans, et 0,12 pour des patientes de plus de 85 ans, révélant une diminution majeure de la chimiothérapie après 80 ans (6). Les raisons évoquées incluent l’âge lui-même, la crainte des comorbidités, mais également certains facteurs non médicaux. De plus, la cytoréduction chirurgicale elle- même semble en partie compromettre la faisabilité de la chimiothérapie chez les personnes âgées vulné- rables, ce qui a conduit certains auteurs à envisager des alternatives à la chirurgie première (7).
Le groupe GINECO (Groupe d’investigateurs natio- naux pour l’étude des cancers de l’ovaire et du sein) a mis en œuvre depuis 1997 un programme dédié aux patientes de plus de 70 ans, avec une évaluation prospective des paramètres gériatriques et de leur impact sur la faisabilité des traitements et la survie des patientes. L’étude FAG-1 a ainsi évalué l’associa- tion carboplatine-cyclophosphamide, l’étude FAG-2, l’association carboplatine-paclitaxel, et l’étude FAG-3, une monothérapie par carboplatine AUC5, avec des taux de réalisation de 6 cures de chimio- thérapie qui ont atteint respectivement 72,0 %, 68,5 % et 74,0 % (4). L’étude FAG-3, qui a inclus une population globalement plus âgée et plus vulnérable, a permis l’élaboration d’un score de vulnérabilité gériatrique (GVS [Geriatric Vulnerability Score]) pré- dictif de la faisabilité des traitements et de la survie, dont les critères de vulnérabilité sont les suivants : un score ADL (Activities of Daily Living) anormal, un score IADL (Instrumental Activities of Daily Living [activités instrumentales de la vie quotidienne : conti- nence, lessive, courses, téléphone, finances, repas, déplacements, ménage]) inférieur à 24/27, un score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) supé- rieur à 14/42, une lymphopénie inférieure à 1 g/l, une hypoalbuminémie inférieure à 35 g/l (8). Dans le même temps, le MITO (Multicentre Italian Trial in Ovarian cancer) publiait un protocole de chimio-
thérapie adapté, associant carboplatine AUC2 et paclitaxel 60 mg/m
2, 3 semaines sur 4, réalisable chez 89 % des 26 patientes âgées étudiées.
Une étude en cours, EWOC-1 (Elderly Woman with Ovarian Cancer-1), de phase II randomisée, évalue chez les patientes vulnérables (GVS ≥ 3) le rapport efficacité/tolérance de 3 schémas d’administra- tion du carboplatine associé ou non au paclitaxel : carbo platine AUC5 et paclitaxel 175 mg/m
2pendant 3 semaines ; carboplatine AUC5 seul pendant 3 semaines et le schéma de la MITO, carboplatine AUC2 et paclitaxel 60 mg/m
2, 3 semaines sur 4.
Ainsi, la place de l’évaluation gériatrique s’est accen- tuée et précisée au cours de ces dernières années.
Dans le domaine de l’évaluation du risque de morbi- mortalité périopératoire, 2 études récentes ont mis en lumière l’impact de la fragilité gériatrique sur les risques associés aux chirurgies gynécologiques.
E.M. George et al. ont développé un mFI (modi- fied Fragility Index), dérivé d’une interprétation de la fragilité comme une atteinte multidomaine et justifiant une expertise gériatrique approfondie de l’ensemble des comorbidités (9). À l’opposé, M. Cesari a démontré l’intérêt de covariables fonc- tionnelles simples (vitesse de marche notamment) pour prédire le risque postopératoire (10). Ces résul- tats s’ajoutent à l’outil PACE (Pre-operative Assess- ment of Cancer in the Elderly) qui correspond à une évaluation de dépistage spécifique combinant des outils d’évaluation préanesthésique (ASA [Ame- rican Society of Anesthesiologists]), une évaluation gériatrique standardisée multidimensionnelle, une analyse des comorbidités (index de Satariano) et une échelle d’évaluation de la fatigue (BFI [Brief Fatigue Inventory]). L’étude de validation, qui a inclus 389 patientes âgées, a permis de définir une population à risque de morbimortalité à 30 jours et d’hospitalisation prolongée, définie par la présence d’un des critères suivants : score IADL inférieur à 8, PS (Performance Status) supérieur à 1, score BFI supérieur à 3 (fatigue modérée à sévère) [4].
Le cancer de l’endomètre
Les problématiques soulevées par le cancer de l’endo mètre chez la femme âgée sont différentes.
étude spécifique, EWOC-1, qui évalue 3 protocoles de carboplatine ± paclitaxel.
» Le cancer de l’endomètre est une pathologie fréquente chez la patiente âgée, mais a peu fait l’objet d’études spécifiques. La place de la lymphadénectomie pelvienne, à risque de morbidité postopératoire, est discutée.
» Le cancer du col intervient dans près de 20 % des cas après 70 ans. Une hystérectomie simple est préférée pour les petites tumeurs et une radiothérapie ± chimiothérapie pour les lésions localement évoluées.
Cancer de
l’endomètre
Cancer du col utérin
Sujet âgé
Tableau. Recommandations de Saint-Paul-de-Vence 2012.
Définition de l’âge ?
Âge supérieur à 70 ans Accord professionnel
Quelle évaluation gériatrique ?
Un dépistage gériatrique par G8 est recommandé pour toute patiente ≥ 70 ans
• Une évaluation gériatrique est recommandée si G8 ≤ 14
➝ Argumentaire :
– ces outils permettent l’identification des patientes à risque gériatrique ;
– l’évaluation gériatrique si suivie d’action correctrice a un impact positif sur l’autonomie fonctionnelle.
• L’évaluation gériatrique explore les domaines suivants : – médical : comorbidités, comédications, nutrition ; – fonctionnel : autonomie ;
– nutritionnel ; – psychocognitif ; – socio-environnemental.
Niveau 2, grade B Niveau 2, grade B Niveau 1, grade A
Accord professionnel
Évaluation gériatrique préopératoire ?
L’évaluation gériatrique préopératoire permet de prédire la morbimortalité postopératoire.
– Le score PACE est le seul validé.
– Il doit être validé dans le cadre d’études prospectives spécifiques. Niveau 2, grade B
Accord professionnel Quelle chirurgie ?
• Quel que soit l’âge, la qualité de la chirurgie de cytoréduction est un facteur pronostique majeur – Objectif : R0
• L’environnement chirurgical est fondamental. Son impact sur la morbimortalité périopératoire s’accroît avec l’âge : – chirurgien entraîné ;
– centre de référence ; – chirurgie programmée.
• Néanmoins, la chirurgie doit être utilisée avec prudence :
– l’âge a un impact majeur sur le risque de morbimortalité périopératoire ; – la probabilité d’une résection R0 diminue avec l’âge ;
– elle peut compromettre la réalisation de la chimiothérapie ultérieure.
• Le conditionnement préopératoire comporte : – évaluation gériatrique préopératoire ;
– nutrition préopératoire (recommandations ESPEN) ; – immunonutrition préopératoire dans tous les cas ;
– nutrition entérale 10-14 jours avant le geste si dénutrition sévère.
• Le bilan lésionnel peropératoire est une aide importante à la décision et à l’évaluation pronostique.
Abord cœlioscopique premier
• L’objectif de la prise en charge des FA est d’adapter la séquence chirurgie/chimiothérapie à la patiente, en évitant le surtraitement mais surtout le sous-traitement.
• Certaines procédures chirurgicales sont à éviter : – laparotomie exploratrice simple ;
– résections étendues ; – stomies digestives.
• La chimiothérapie première (stades avancés) : – diminue la lourdeur du geste opératoire ; – augmente les chances de résécabilité ; – diminue la morbimortalité périopératoire.
Elle constitue une bonne alternative chez la femme âgée pour obtenir la résécabilité optimale.
Niveau 1, grade A Niveau 2, grade B
Niveau 2
Niveau 1, grade A
Accord professionnel Accord professionnel
Niveau 2, grade B
Accord professionnel Quelle chimiothérapie ?
Données de pratique chez la femme âgée :
– augmentation de l’abstention et des monochimiothérapies ; – augmentation des arrêts prématurés des traitements ;
– mais efficacité identique de la chimiothérapie lorsqu’elle est réalisée.
• Données théoriques (analyses en sous-groupes) :
– carboplatine-paclitaxel, faisable dans une population sélectionnée ;
– augmentation des toxicités hématologiques mais même qualité de vie et meilleure tolérance digestive.
• Données spécifiques (populations vulnérables) Faisabilité d’une chimiothérapie par :
– carboplatine-cyclophosphamide ; – carboplatine AUC5-paclitaxel standard ; – carboplatine AUC5 ;
– un protocole adapté de carboplatine AUC2-paclitaxel 60 mg/m² 3 sem./4 (MITO5).
• En l’absence de comparaison, ces protocoles sont les options thérapeutiques possibles Niveau 2, grade 2 Place des thérapies ciblées en adjuvant ?
– Les données disponibles sont insuffisantes pour formuler des recommandations.
– Concernant le bévacizumab : absence d’étude spécifique à la femme âgée (ICON7, GOG218).
• Nécessaire évaluation :
– des comorbidités (HTA, cardiomyopathie, etc.) ;
– des facteurs de risque associés (antécédent d’événement artériel, anastomoses digestives).
Les cancers gynécologiques chez la patiente âgée
MISE AU POINT
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443 Le cancer de l’endomètre est le cancer gynéco-
logique le plus fréquent dans les pays développés, avec un pic d’incidence à 74 ans. Compte tenu d’un dia gnostic fréquemment précoce, le pronostic est plus favorable. On distingue 2 types de néoplasies de l’endomètre avec des physiopathologies bien dis- tinctes. Les tumeurs de type 1 surviennent plutôt à la période périménopausique ou postménopausique précoce, ont une histologie de type endométrioïde, sont estrogénodépendantes et de meilleur pronostic.
Les tumeurs de type 2 surviennent chez des femmes plus âgées, plus minces, il s’agit d’une maladie plus agressive avec des histologies de type séropapillaire ou à cellules claires.
L’âge en tant que facteur pronostique du cancer de l’endomètre est le sujet d’une vive controverse, avec des données de la littérature contradictoires. L’âge apparaît en effet dans plusieurs travaux comme un facteur indépendant de pronostic défavorable, bien que cela reste discuté du fait d’un probable sous-traitement de ces patientes. D’autres études retiennent comme facteurs de pronostic défavo- rable les comorbidités, l’histologie de type 2 ou encore la qualité et la fréquence d’administration des traitements adjuvants. Le taux plus élevé de récurrences pelviennes et vaginales est à corréler avec un recours moins fréquent à la radiothérapie postopératoire même en cas d’indication théorique.
Le surpoids et encore plus l’obésité constituent des facteurs de risque de survenue des cancers de l’endomètre de type 1, mais sont également des facteurs indépendants de pronostic défavorable chez le sujet âgé.
L’intérêt du curage pelvien à un stade précoce est sujet à débat. La lymphadénectomie pelvienne et lombo-aortique permet la stadification des malades et leur classement dans des groupes à risque. Les métastases ganglionnaires constituent une indi- cation de radiothérapie externe qui améliore le contrôle local mais ne modifie pas la survie. Or, le curage pelvien est pourvoyeur d’une morbidité d’autant plus inacceptable qu’elle peut concerner des patientes avec un statut ganglionnaire négatif et dont le schéma thérapeutique n’a donc pas été modifié. Chez le sujet âgé, il semble plus raisonnable de réserver les curages pelviens aux patientes avec une forte suspicion d’envahissement ganglionnaire pelvien sur les examens morphologiques.
En ce qui concerne la radiothérapie externe, celle-ci permet un meilleur contrôle locorégional, sans impact sur la survie globale, avec un risque non négligeable de complications aiguës et tardives. La radiothérapie avec modulation d’intensité permet
de réduire ces toxicités et devrait être privilégiée chez les femmes âgées. Quant à la curiethérapie, celle-ci se pratiquera à haut débit de dose afin de permettre un traitement ambulatoire. Pour finir, la question de la chimiothérapie adjuvante doit se poser dans cette population. Aux stades III et IV, une chimiothérapie adjuvante doit être envisagée.
Par analogie avec la situation métastatique où l’association carboplatine-paclitaxel a montré sa non-infériorité par rapport au schéma paclitaxel- doxorubicine- cisplatine avec une moindre toxicité, elle peut être utilisée en adjuvant. Le nombre de cycles – 4 à 6 – est proposé en fonction des essais publiés et en cours. En ce qui concerne les stades I et II, le niveau de preuve du bénéfice de la chimio- thérapie adjuvante est très faible.
Le cancer du col utérin
Le cancer du col de l’utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde – et le premier en Asie, Afrique et Amérique du Sud –, avec 494 000 nouveaux cas par an. La prise en charge des cancers du col micro-invasifs (FIGO [Fédéra- tion internationale de gynécologie-obstétrique]
stade IA) consiste en une hystérectomie simple. Pour les cancers du col localement avancés (stade IIB à IVA), la prise en charge consiste en une radiochimio- thérapie à base de cisplatine, éventuellement asso- ciée à une curiethérapie (11). Pour les stades IB à IIA, la radiochimiothérapie et la chirurgie sont 2 théra- peutiques validées à discuter au cas par cas.
Grâce aux stratégies de dépistage organisé, l’inci- dence du cancer du col a diminué chez les femmes jeunes, mais sa fréquence chez les femmes de 70 ans et plus reste inchangée, et serait même sous-évaluée selon un récent article américain (12). Environ un quart des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus ont plus de 65 ans. Chez cette population, la balance bénéfice/risque de ces différents traitements est incertaine étant donné la faible représentativité de ces patientes dans les essais cliniques.
La place de la chirurgie semble être limitée aujourd’hui dans les différents consensus aux petites tumeurs de stade inférieur à IB1 et de taille inférieure à 2 cm.
Selon certains auteurs, la radiochimiothérapie pour-
rait donner des résultats équivalents même dans ces
situations. Aussi, la place de la chirurgie doit être dis-
cutée chez les patientes âgées sur la base d’une éva-
luation oncogériatrique et d’une décision partagée,
car sa morbimortalité postopératoire est corrélée à
l’âge (13, 14). Certains auteurs préconisent, dans ce
contexte de petites tumeurs à faible risque d’envahis- sement paramétrial, une hystérectomie simple plutôt qu’une chirurgie élargie classiquement proposée.
Concernant la radiochimiothérapie, aucune patiente de plus de 65 ans n’a été incluse dans les essais ran- domisés l’évaluant face à la radiothérapie seule. Dans ces conditions, il est impossible de conclure formel- lement à la faisabilité et au bénéfice de l’asso ciation chez les patientes âgées. Les résultats de quelques séries rétrospectives de radiochimio thérapie dans cette population sont contradictoires, certains mettant en avant un excès de toxicité, notamment hématologique, chez les patientes âgées, d’autres une efficacité et des effets indésirables acceptables, mais aucune de ces études n’utilisait d’évaluation
gériatrique. Enfin, plusieurs séries montrent une bonne tolérance de la radiothérapie sans chimio- thérapie associée après 70 ans (15).
Conclusion
Si le cancer de l’ovaire constitue un modèle tumoral dans lequel un travail d’évaluation prospective et d’élaboration de recommandations pratiques spé- cifiques a été développé, les données prospectives concernant les cancers de l’endomètre et du col restent pauvres et justifieront dans le futur l’éla- boration de projets communs aux disciplines chirur- gicales, oncologiques et gériatriques.
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Références bibliographiques
C. Falandry déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Chugai, Hospira, Roche, Teva.
M. Frelaut n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
N. Bakrin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
M. Rodrigues déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Hoffmann-La Roche.
