Cancers gynécologiques

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 333

DOSSIER

Compte-rendu et analyse

CHICAGO 2016

T. de la Motte Rouge

Cancers gynécologiques

Gynaecological cancers

T. de la Motte Rouge¹, J.Y. Pierga², O. Trédan³

1 Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.

2 Département d’oncologie médi- cale, institut Curie, Paris ; université Paris-Descartes.

3 Département d’oncologie médicale, centre Léon-Bérard, Lyon.

En attendant les résultats des essais avec les nouvelles thérapies innovantes, le congrès américain en oncologie clinique 2016 a relancé le débat sur la place de la chimiothérapie intra péritonéale (IP) dans les cancers de l’ovaire.

En dehors de ce point, il n’y a pas eu de présentations susceptibles de faire changer nos pratiques.

Cancers de l’ovaire

Essais cliniques

◆Chimiothérapie intrapéritonéale

L’étude OV21/PETROC (Mackay H et al., abstr. LBA5503), rapportée lors de ce congrès, était proposée à des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avec un résidu infracentimétrique après chimiothérapie néo-adjuvante et traitement chirurgical. Cette étude était conçue initialement comme une phase II/III. L’objectif de la première partie (phase II) à 3 bras était de sélectionner le meilleur schéma IP entre cisplatine et carbo platine, en comparant le taux de progression à 9 mois.

L’objectif de la seconde partie (phase III) était de comparer le schéma IP retenu en première partie à la chimiothérapie i.v. standard (bras 1). Après la première partie, le protocole IP retenu a finalement été celui utilisant le carboplatine. En raison de diffi- cultés de recrutement et de financement, la seconde partie de l’étude a finalement été transformée en phase II, avec une modification de l’objectif principal initial pour retenir le taux de progression à 9 mois.

L’analyse per protocole retrouve une diminution significative du nombre de progressions à 9 mois pour la chimiothérapie IP par carboplatine, mais il n’est pas noté de différence statistique en inten- tion de traiter pour les médianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG), même si une tendance positive en SG a été observée chez les patientes traitées par chimiothérapie IP, avec 59,3 mois contre 38,1 mois (HR = 0,80 ; IC₉₅ : 0,47- 1,35 ; p = 0,40).

Le second essai rapporté était une étude de phase II japonaise (Hasegawa K et al, abstr. 5504) évaluant

chez 76 patientes la combinaison carboplatine IP + paclitaxel hebdomadaire i.v. Les résultats en termes de SSP (18,3 mois) et de SG (55,5 mois) sont inté- ressants dans cette population de mauvais pronostic (résidu tumoral > 2 cm chez 97 % des patientes), mais ne sont pas très différents de ce qui est obtenu avec le bévacizumab dans le sous-groupe à haut risque de l’étude ICON7.

Une session éducationnelle entière était dédiée à la chimiothérapie IP. Cette modalité de traitement fait toujours l’objet d’un débat intense dans la commu- nauté oncogynécologique, avec des attitudes assez différentes de part et d’autre de l’Atlantique.

Beaucoup de gros centres nord-américains proposent à leurs patientes un traitement à base de chimiothérapie IP à la suite des résultats de l’étude GOG 172 (1) ayant démontré une amélio- ration nette de la SG pour la chimiothérapie IP. Ces résultats venaient conforter ceux de 2 autres études plus anciennes : GOG 104 et GOG 114 (2, 3).

En Europe, la chimiothérapie IP n’est jamais devenue un standard, pour plusieurs raisons :

➤ le schéma critiquable des études de phase III comparant l’IP et l’i.v. : dans l’étude GOG 114 et, dans une moindre mesure, dans l’étude GOG 172, les bras IP et i.v. n’étaient pas comparables en termes de dose-intensité de la chimiothérapie ;

➤ l’absence de paclitaxel dans l’étude GOG 104 ;

➤ la toxicité importante liée aux procédures d’injection IP : 46 % des patientes n’avaient pas eu un traitement complet dans l’étude GOG 172 avec un schéma IP comportant du cisplatine 100 mg/m² ;

➤ une organisation complexe à mettre en œuvre pour la chimiothérapie IP.

Au total, le rapport bénéfice/toxicité/qualité de vie n’a ainsi pas été jugé suffisamment favorable pour la mise en œuvre systématique de la chimiothérapie IP.

De plus, une autorisation de mise sur le marché (AMM) en première ligne pour le bévacizumab a été obtenue en Europe à la suite de l’amélioration de la SSP observée chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de stades IIIc et IV avec des traitements intraveineux. Une chimiothérapie i.v. de première ligne comportant du bévacizumab n’a jamais été comparée directement à la chimiothérapie IP.

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1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0 12 24 36 48 60 72

Mois Cb (i.v.) + T + BEV

Cb (i.p.) + T + BEV Cis (i.p.) + T + BEV

Survie sans progression (stade II-III)

Patientes à risque (n)

461 387 244 169 111 37 0 464 391 262 177 125 39 0 456 372 255 168 120 34 0 BEV : bévacizumab ; Cb : carboplatine ; Cis : cisplatine ; T : paclitaxel.

Groupe Événements Total Médiane (mois) 303 461 26,8 300 464 28,7 307 456 27,8

Figure 1. Étude GOG 252 : survie sans progression chez les patientes de stade II-llI (d’après Walker D et al., educational session, actualisée).

Présentés en mars 2016 au congrès de la Society of Gynecologic Oncology (SGO), les résultats de l’étude de phase III GOG 252, ayant comparé chimiothérapie IP et i.v. selon des modalités

“modernes”, ont fait l’objet d’une discussion approfondie. Cette étude, réalisée chez des patientes ayant un résidu postopératoire infé- rieur à 1 cm, avait pour objectif de comparer, dans 3 bras randomisés, la chimiothérapie i.v. à une chimiothérapie IP par carboplatine ou par cisplatine (75 mg/m², dose plus faible que celle de l’étude GOG 172, pour limiter la toxicité). Le paclitaxel était utilisé en fractionné dose-dense 80 mg/m² hebdomadaires, et toutes les patientes recevaient du bévacizumab.

Les résultats de l’étude GOG 252 (Walker D et al., educational session) sont négatifs en termes de SSP (critère principal de l’étude) [figure 1].

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces résultats :

➤ la dose de cisplatine IP insuffisante à 75 mg/m² ;

➤ l’efficacité du paclitaxel dose-dense et/ou du bévacizumab “diluant” l’effet positif de l’IP.

To be or not to be IP, cela reste une histoire d’équipe, d’organisation et de convictions personnelles. Si la

chimiothérapie IP est proposée en pratique de routine clinique, elle doit donc l’être selon les moda- lités de l’étude GOG 172 : cisplatine 100 mg/ m² IP, uniquement chez des patientes avec un résidu tumoral postopératoire infracentimétrique. Il faut noter que l’avènement de nouveaux traitements ciblés rendra peut-être cette question caduque à l’avenir.

◆Inhibiteurs de PARP

Des données de survie actualisées de l’étude 19 (Ledermann JA et al., abstr. 5501) ont fait l’objet d’une présentation orale. Pour mémoire, cette étude a permis l’obtention de l’AMM de l’olaparib en entretien après chimiothérapie à base de platine chez les patientes BRCA muté (constitutionnel ou somatique) en rechute platine-sensible. Il s’agissait d’une étude de phase II avec pour objectif prin- cipal la SSP (4). L’étude n’ayant pas été conçue pour montrer une amélioration de la SG, les données de survie rapportées ici sont descrip- tives. Une tendance favorable en termes de SG est notée pour les patientes sous olaparib. Cette tendance est nettement plus importante chez les patientes BRCA muté (34,9 contre 30,2 mois ; HR = 0,62 ; p = NS). Le bénéfice semble similaire que les mutations BRCA soient somatiques ou constitutionnelles. Pour une proportion substan- tielle de patientes, l’olaparib permet un contrôle durable de la maladie : après 5,9 ans de suivi, 15 patientes (11 %), dont 8 étaient BRCA muté, reçoivent encore de l’olaparib. L’absence de muta- tion BRCA chez 7 des patientes longues répon- deuses nous incite à identifier les autres anomalies biologiques susceptibles de prédire une efficacité de l’olaparib.

◆Antiangiogéniques

L’étude GOG-0213 a été rapportée lors du congrès de la SGO 2015. Son but était d’étudier l’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie chez des patientes en rechute sensibles aux sels de platine. Une amélio- ration significative de la SSP et à la limite de la signi- ficativité pour la SG avait été démontrée, avec une médiane de 42,2 mois pour le bras bévacizumab contre 37,3 mois pour le bras standard (HR = 0,827 ; IC₉₅ : 0,683-1,005 ; p = 0,056).

Chimiothérapie intrapéritonéale

Highlights

»Is the use of intraperitoneal chemotherapy compromised in ovarian cancers? Following the negative results of recent studies, the debate on this approach has become more controversial today than at any point in the last 3 decades.

»In terms of targeted therapy, the use of olaparib is accompa- nied by a long-term response in a significant proportion of patients. On another topic, the first very preliminary results with antiPD1 in advanced cervical cancer bring hope, with a positive signal for efficacy.

Keywords

PARP inhibitors Immunotherapy BRCA

Antiangiogenics

Intraperitoneal chemotherapy

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DOSSIER

L’analyse rapportée ici (Coleman RL et al., abstr. 5523) pose la question de l’impact en termes d’efficacité d’un traitement préalable par bévacizumab chez les patientes recevant de nouveau du bévacizumab. Un faible nombre de patientes (69/674) avaient déjà reçu du bévacizumab dans leur prise en charge anté- rieure. En termes d’efficacité, une tendance favo- rable en SSP et en SG est observée chez les patientes recevant le bévacizumab (36,8 contre 32,0 mois ; HR = 0,76 ; IC₉₅ : 0,44-1,34). En termes de toxicité, il n’y a pas eu de signal particulier (notamment, aucune fistule). L’étude de phase III MITO 16, qui est en cours, a pour objectif de répondre de manière formelle à la question du bénéfice éventuel de la réintroduction du bévacizumab. Seule cette étude pourrait, en cas de positivité, nous conduire à modi- fier nos pratiques.

◆Thérapies ciblées et immunothérapie

Aucun résultat notable n’a été présenté cette année.

Les études sont en cours.

◆Chimiothérapie

L’étude de phase III MITO-8 (Pignata S et al.

abstr. 5505) a évalué l’intérêt de prolonger l’inter- valle libre sans platine chez des patientes en rechute à 6-12 mois. Dans cette étude, il s’agissait, pour le bras expérimental, de traiter des patientes par une monochimiothérapie sans platine (le plus souvent, doxorubicine liposomale), puis, à la progression, par une chimiothérapie à base de platine. Les patientes du bras standard recevaient la séquence inverse.

En définitive, cette étude est négative, puisque la médiane de SG est de 21,8 mois dans le bras expé- rimental, inférieure à celle du bras contrôle, avec 24,5 mois de survie (HR = 1,38 ; IC₉₅ : 0,99-1,94). Le standard de traitement reste donc la reprise d’une chimiothérapie à base de platine pour les patientes en rechute à 6-12 mois.

◆Hormonothérapie

Les carcinomes séreux de bas grade font partie des tumeurs rares, et sont caractérisés par une fréquente expression des récepteurs hormonaux (RH) et une activation de la voie des MAP kinases.

Il s’agit d’un cancer relativement résistant à la chimiothérapie. En rechute, l’hormonothérapie permet d’obtenir 9 % de réponse objective et plus de 65 % de maladie stable. L’étude rétrospective présentée ici (Gershenson DM et al., abstr. 5502) porte sur des patientes traitées entre 1981 et 2013.

À partir de 544 cas, 70 patientes ayant reçu une hormonothérapie et 134 uniquement surveillées

ont été incluses. Dans le groupe de patientes sous hormonothérapie, la médiane de SSP était de 65 mois (IC₉₅ : 43-86), contre 27 mois (IC₉₅ : 23-32) pour les patientes surveillées. Il n’y a pas de différence en termes de SG, avec une tendance favorable pour le groupe hormonothérapie. Dans cette étude rétrospective (avec un risque de biais important), il existe un signal d’activité net en faveur de l’hormonothérapie d’entretien pour ces carcinomes séreux de bas grade. Des résultats d’études prospectives sont indispensables avant de modifier nos pratiques et de proposer ce type d’approche.

Compréhension de la biologie tumorale

◆Impact de la chimiothérapie néo-adjuvante sur les paramètres immunitaires

L’effet de la chimiothérapie néo-adjuvante sur les paramètres immunologiques reste méconnu.

Dans cette étude (Mesnage S et al., abstr. 5512), 113 patientes traitées par chimiothérapie néo- adjuvante à Gustave-Roussy ont été incluses.

Une évaluation avant et après chimiothérapie des TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) intra- épithéliaux (ieTIL) et du stroma tumoral (sTIL) ainsi que de l’expression de PD-L1 a été réalisée.

Avant traitement, il existait des sTIL dans toutes les tumeurs, et PD-L1 était exprimé dans 30 % des cas. Après chimiothérapie néo-adjuvante, il est noté une augmentation significative à la fois du nombre de tumeurs dans lesquelles des sTIL sont retrouvés, mais également du nombre de sTIL pour les tumeurs où ils étaient déjà présents. Il est égale- ment observé une augmentation significative de l’expression de PD-L1 de 30 à 63 %. Une corrélation des paramètres immunitaires avec le pronostic est retrouvée : la présence de sTIL au diagnostic et après chimiothérapie néo-adjuvante confère un meilleur pronostic en analyse multivariée. En revanche, la présence de ieTIL et l’expression de PD-L1 ne sont pas corrélées au pronostic. Ces données prélimi- naires sont intéressantes, et l’évolution des para- mètres immunitaires pourrait être utilisée pour guider les traitements immunomodulateurs en entretien après chimiothérapie.

◆Mutations germinales et cancers de l’ovaire En France, les gènes testés en routine à la recherche d’anomalies constitutionnelles de prédisposition aux cancers ovariens sont limités à BRCA1 et 2 (ainsi que RAD51C dans certains centres).

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STK11 BRCA2 BRCA1 RAD51C MLH1 RAD51D BRIP1 MSH6 MSH2 NBN APC ATM BARD1 CHEK2 CDH1 MUTYH PALB2 P16 PMS2 TP53

0,5 1 2 4 10 25 70 Odds-ratio (IC₉₅)

Figure 2. Mutations germinales : 11 gènes sont significativement associés à un risque élevé de cancer de l’ovaire (d’après Kurian AW et al., abstr. 5510, actualisé).

Les résultats (Kurian AW et al., abstr. 5510) présentés proviennent de la base Myriad. Un panel de 25 gènes a été évalué chez 95 561 femmes testées à la recherche d’une mutation constitutionnelle entre 2013 et 2015. Il a été mis en évidence au moins 1 mutation délétère chez 701 patientes des 5 020 (14 %) atteintes d’un cancer de l’ovaire. Ces mutations concernaient principalement BRCA1 et BRCA2 (64 %), mais également d’autres gènes de la réparation de l’ADN, des gènes constitutifs du syndrome de Lynch (9 %), et d’autres gènes dont la fonction est moins connue.

En analyse multivariée, 11 gènes sont significati- vement associés à un risque augmenté de cancer ovarien (figure 2).

Il s’agit de STK11, prédisposant au syndrome de Peutz-Jeghers (tumeur des cordons sexuels), ainsi que de gènes impliqués dans les anomalies de la réparation par recombinaison homologue (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, ATM, NBN) et dans les syndromes de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6).

Ces résultats doivent-ils nous conduire à une prescription élargie à ces gènes pour dépister des syndromes de prédisposition au-delà de BRCA ? En l’absence de données et de conduites à tenir plus

établies pour les gènes de prédisposition modérée, les généticiens français ne réalisent pas ces tests en dehors de la recherche. Aux États-Unis, l’atti- tude est très différente, puisqu’un individu peut demander à réaliser ces tests sans prescription médicale sur un ensemble de gènes de prédispo- sition, même en l’absence de conseil génétique.

En France, il n’y a pas de liberté individuelle face aux tests génétiques, en raison de la protection des données identifiant chaque personne. C’est peut-être mieux ainsi, au vu des enjeux personnels, familiaux et sociétaux.

Cancers de l’endomètre

Les carcinomes endométrioïdes de l’endomètre expriment le plus souvent des RH. L’acétate de médroxyprogestérone reste un traitement stan- dard, même si son utilisation repose sur des données faibles en termes d’Evidence-Based Medi- cine. Sont rapportés ici les résultats concernant les cancers de l’endomètre de l’étude PARAGON (Mileshkin LR et al., abstr. 5520), visant à analyser l’anastrozole dans divers cancers gynécologiques RH+. L’objectif principal de cette étude était le taux de bénéfice clinique (réponse complète, réponse partielle et stabilité) à 3 mois. Au total, 84 patientes ont été incluses. Sur les 36 patientes évaluables, le taux de bénéfice clinique à 3 mois était de 44 % (IC₉₅ : 34-55), avec 6 réponses partielles. La médiane de SSP était de 3,2 mois, avec des réponses longues. Cette étude positionne les inhibiteurs de l’aromatase comme une alter- native possible dans le carcinome de l’endomètre de type I RH+.

Après rechute d’un cancer endométrial, les chimio- thérapies n’ont qu’un impact modeste, avec des taux de réponse variant de 4 à 25 % (le paclitaxel hebdo- madaire est le traitement permettant le meilleur taux de contrôle). Dernièrement, plusieurs essais cliniques ont montré un intérêt des inhibiteurs de mTOR. En effet, il existe de façon récurrente dans les cancers endométrioïdes de l’endomètre des ano- malies moléculaires aboutissant à l’activation de la voie PI3K/AKT.

Une étude de phase II (Soliman PT et al., abstr. 5506) a été menée afin d’évaluer la combinaison létrozole, évérolimus et metformine. Une analyse préli- minaire a été présentée avec les 62 premières patientes (49 patientes évaluables) : le taux de réponse objective était de 29 % et le taux de béné- fice clinique de 60 %. Cette étude démontre l’intérêt

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DOSSIER

–100 –80 –60 –40 –20 0 20 40 60 80

100 38 % des patientes ont eu une diminution des lésions cibles

20 % d’augmentation

30 % de diminution (%)

Figure 3. Étude KEYNOTE-028 : variation de la taille tumorale depuis l’inclusion (RECIST v1.1., revue par les investigateurs) [d’après Frenel JS et al., abstr. 5515, actualisé].

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potentiel des thérapies ciblées dans les cancers de l’endomètre.

Cancers du col

Les premiers résultats d’une approche anti-PD-1 dans les cancers du col avancés ont été présentés (Frenel JS et al., abstr. 5515). L’étude KEYNOTE-028 avec le pembrolizumab a inclus 24 patientes atteintes d’un cancer du col avancé. Il s’agissait de patientes lourdement prétraitées (2 lignes de chimio- thérapie pour la majorité, et 42 % avaient reçu du bévacizumab). Le pembrolizumab était administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. En termes de résultats, la SSP est faible à 2 mois. En revanche, les taux de réponse sont intéressants, avec 17 % de réponse partielle, et 38 % des patientes ont obtenu une diminution de leurs lésions cibles (figure 3).

Trois patientes ont eu des réponses prolongées, supérieures à 32 semaines. La SG est également intéressante à 9 mois. Côté toxicité, il a été noté 21 % de grade 3, avec 2 arrêts de traitement pour un syndrome de Guillain-Barré et une colite. Au total, le pembrolizumab montre une activité potentiellement intéressante dans cette population, et une étude de phase II est planifiée pour confirmer ces données.

Conclusion

La plupart des études évaluant les nouvelles théra- pies sont en cours. Ce congrès américain en onco- logie clinique 2016 a permis de faire le point sur les traitements habituellement proposés, et de mieux comprendre leurs intérêts et leurs limites. ■

1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354(1):34-43.

2. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, O’Toole R, Williams SD, Young JA et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335(26):1950-5.

3. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, Clark-Pearson DL, Carson LF et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose

carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small- volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19(4):1001-7.

4. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366(15):1382-92.

Références bibliographiques

T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Astra­Zeneca, MSD, Pharmamar et Roche.

J.Y. Pierga déclare déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Astra­Zeneca, Ipsen, Janssen Diagnostics, Novartis et Roche.

O. Trédan n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.