122 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
Cancers gynécologiques
Gynecological cancers
T. de la Motte Rouge*
* Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.
Nous présentons, dans cet article, les études essentielles rapportées l’an dernier dans les principaux cancers gynécologiques.
L’année 2015 est marquée par l’obtention de l’autori- sation de mise sur le marché (AMM) pour l’olaparib, des résultats très prometteurs pour le rucaparib et la promesse de l’immunothérapie, dont les essais d’enregistrement devraient débuter en 2016.
Cancers de l’ovaire
Dépistage
La détection précoce des cancers de l’ovaire par dépistage se heurte à 2 écueils : la rareté relative de cette pathologie dans la population globale et des examens de dépistage (échographie, marqueur sérique CA 125) dont la valeur prédictive reste limitée. Une étude anglaise randomisée (UKCTOCS, UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) comparant un dépistage systématique selon 2 moda- lités différentes (échographie par voie endovaginale et mesure du CA 125 interprétée selon un algorithme prédictif d’une évolution anormale ; ou échographie par voie endovaginale seule) à l’absence de dépis- tage, a été menée chez 202 638 femmes âgées de 50 à 74 ans. À long terme, les résultats de la stratégie de dépistage combinée (échographie + CA 125) se sont avérés supérieurs (1). Une réduction non signi- ficative de 15 % pour la mortalité spécifique (critère principal) est retrouvée. Cependant, en censurant les cas de cancers “prévalents” (objectif secondaire), c’est-à-dire des cancers déjà présents au moment du premier dépistage, la mortalité spécifique est réduite significativement de 28 % après 7 ans de suivi. Après un dépistage positif avec la modalité combinée, une pathologie bénigne n’est retrouvée que pour 1 % des patientes opérées. Ainsi, une réduction à long terme de la mortalité par cancer de l’ovaire pourrait être obtenue avec une stratégie de dépistage fondée sur l’échographie endovaginale et un algorithme de mesure du CA 125. Un suivi plus long est cependant nécessaire pour confirmer ces données et évaluer le rapport coût/efficacité de cette stratégie.
Génétique
Les cancers de l’ovaire ont fréquemment une origine génétique (mutations BRCA, syndrome de Lynch). Une étude portant sur 8 201 patientes : 3 429 atteintes d’un cancer de l’ovaire, 2 772 cas contrôles et 2 000 femmes BRCA1/BRCA2 négatifs avec un risque familial élevé de cancer de l’ovaire a été menée pour évaluer la contribution délétère dans la prédisposition aux cancers de l’ovaire de RAD51B, RAD51C et RAD51D (codant pour des proté- ines du complexe de réparation par recombinaison homologue) [2]. Les mutations de RAD51 sont plus fréquentes chez les patientes atteintes et à risque familial augmenté de cancer de l’ovaire. Le risque cumulé de cancer de l’ovaire à 70 ans est de 5,2 % pour les mutations de RAD51C et de 12 % pour celles de RAD51D. Cette augmentation du risque peut justi- fier la recherche systématique de ces anomalies parallèlement à celle de mutations BRCA lors d’une évaluation oncogénétique.
Recherche translationnelle
Une meilleure connaissance de la biologie des cancers de l’ovaire résistants à la chimiothérapie pourrait permettre la mise au point de thérapies innovantes. Une caractérisation du génome tumoral et constitutionnel de 92 patientes atteintes soit de cancers séreux de haut grade de l’ovaire réfrac- taires ou résistants aux sels de platine (rechute précoce), soit présentant une résistance acquise à la chimiothérapie, a fait l’objet d’une publication dans Nature (3). Lors des rechutes précoces, il existe fréquemment une amplification de la cycline E1 (CCNE1). Il peut être noté qu’une équipe de l’institut Curie a retrouvé des résultats similaires, avec égale- ment une amplification de BRD4 (pour laquelle des thérapies ciblées sont en cours de développement) dans certains cas. Pour les résistances acquises à la chimiothérapie, il existe souvent une inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs (RB1, NF1, RAD51B et PTEN) ou une réversion des mutations constitu- tionnelles BRCA1/BRCA2.
0122_LON 122 17/03/2016 14:35:15
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 123 Traitements
◆ Inhibiteurs de PARP
L’olaparib est le seul inhibiteur de PARP disposant d’une AMM, obtenue en Europe en janvier 2015.
L’olaparib est indiqué en traitement d’entretien après chimiothérapie chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute, sensibles aux sels de platine, avec une mutation BRCA somatique ou germinale (4).
Que faut-il retenir sur l’olaparib pour la pratique clinique ?
La toxicité de l’olaparib est le plus souvent modérée (grade 1 ou 2). Dans les conditions de l’AMM, les effets indésirables les plus fréquents (la plupart, de grade inférieur ou égal à 2) sont, par ordre décrois- sant : les nausées, la fatigue, l’anémie, la mucite et des douleurs musculaires et articulaires. Les vomisse- ments et l’anémie sont les principales causes d’arrêt temporaire de l’olaparib. Les nausées surviennent précocement et sont assez fréquentes (elles touchent 30 à 40 % des patientes) et doivent être traitées en première intention par un antiémétique standard (sans sétron, ni aprépitant). Un traitement prophy- lactique n’est pas recommandé.
Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes, qui avaient reçu de l’olaparib seul ou en association à d’autres médica- ments anticancéreux. Dans la majorité des cas, les patientes étaient porteuses d’une mutation BRCA.
Si une patiente développe une toxicité hémato- logique sévère ou a besoin de transfusions sanguines répétées, le traitement par l’olaparib doit être inter- rompu, et des examens hématologiques appropriés doivent être conduits. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d’interruption du traitement par l’olaparib, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ ou une analyse cytogénétique du sang.
Par ailleurs, l’olaparib est métabolisé par le CYP3A, et des précautions doivent donc être prises en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs de celui-ci. Des précautions sont égale- ment à prendre lorsque l’olaparib est administré en association avec une statine.
L’essai clinique ARIEL2, présenté en session orale au congrès américain en oncologie clinique puis à l’ESMO (5), apporte la preuve du concept de l’effi ca- cité des inhibiteurs de PARP pour les patientes présentant un défi cit de la réparation par recom- binaison homologue ( Homologous Recombination Defi ciency [HRD]). Les patientes étaient stratifi ées selon la présence de mutations somatiques BRCA et grâce à un test prédictif d’un déficit HRD au niveau tumoral. Le phénotype HRD était évalué en mesurant la perte d’hétérozygotie génomique par séquençage de nouvelle génération (NGS) de l’ADN sur une biopsie tumorale, qui entraîne un profi l génomique marqué par des fragments d’ADN rela- tivement longs, et similaire à celui observé chez les patientes ayant une mutation BRCA (fi gure 1). Trois groupes de patientes sont identifi és selon le profi l du test au niveau tumoral : les patientes mutées pour BRCA (tBRCA mut ), les patientes non mutées BRCA mais présentant un défi cit HRD (tBRCA like ), et celles non mutées BRCA et sans défi cit HRD (biomarqueurs négatifs). Au total, 204 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute sensible au platine ont été traitées par rucaparib. Un avantage signifi catif en survie sans progression (SSP) chez les patientes présentant des biomarqueurs négatifs (5,3 mois) est démontré pour les tBRCA mut (12,8 mois) et pour les tBRCA like (5,7 mois) [fi gure 2, p. 124].
Immunothérapie
Highlights
» Screening for ovarian cancer improves survival.
» Marketing authorization for olaparib in relapsed ovarian cancer.
» Immunotherapy: future sucesss story in ovarian and cervical cancers?
» A new HPV vaccine provides 90% coverage of HPV oncogenic subtypes.
Keywords Screening Antiangiogenic PARP inhibitors BRCA
Immunotherapy
BRCAmut
Numéro de chromosome
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
BRCAlike
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Biomarqueurs négatifs
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
BRCAWT
Figure 1. Étude ARIEL2 : les anomalies de réparation par recombinaison homologue (HRD) entraînent une perte d’hétérozygotie qui peut être mesurée par une analyse génomique par séquençage de nouvelle génération (NGS).
124 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016
Cancers gynécologiques
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
Des résultats intéressants témoignant d’une efficacité du rucaparib pour les patientes présen- tant une mutation somatique RAD51C peuvent également être notés.
◆Antiangiogéniques
Les résultats d’une étude de phase II randomisée (MITO 11), évaluant paclitaxel hebdomadaire avec ou sans pazopanib chez 74 patientes en rechute précoce, ont été publiés (6). La SSP était signifi- cativement allongée chez les patientes recevant l’association pazopanib + paclitaxel, avec une médiane de 6,3 versus 3,5 mois pour le paclitaxel seul (HR = 0,42 ; p = 0,0002). La toxicité de la combi- naison reste acceptable selon les auteurs, bien que 30 % des patientes aient stoppé leur traitement avant progression. Les résultats d’efficacité obtenus avec paclitaxel + pazopanib sont très similaires à ceux de l’association paclitaxel + bévacizumab de l’étude AURELIA, dans la même situation clinique (rechute précoce).
Les données de survie globale (SG) par cohorte de chimiothérapie (doxorubicine liposomale pégylée [DLP], topotécan ou paclitaxel) de l’étude AURELIA, qui a permis l’obtention de l’AMM pour le bévaci- zumab en association avec une chimiothérapie en situation de rechute résistante au platine, ont fait
l’objet d’une publication dans le Journal of Clinical Oncology (7). Un effet (non significatif) est noté en cas de traitement par paclitaxel + bévacizumab, avec une médiane de SG de 22,4 mois, contre 13,2 mois pour le paclitaxel seul (HR = 0,65 ; IC95 : 0,42-1,02).
Cette tendance n’est pas retrouvée pour les combi- naisons DLP et topotécan avec le bévacizumab. Une analyse multivariée suggère que l’effet observé n’est pas dépendant d’un déséquilibre dans les populations de l’étude. Ces résultats posent la question d’une synergie du paclitaxel et du bévacizumab (évoquée dans les cancers du sein et du poumon). Il faut rappeler que le bévacizumab a obtenu en France une amélioration du service médical rendu (ASMR) V dans les cancers de l’ovaire en rechute platinorésistante.
La tendance observée en termes de survie pour la combinaison paclitaxel + bévacizumab devrait-elle faire revoir ce classement pour cette association ?
◆Immunothérapie
Une étude de phase II japonaise a évalué 2 paliers de doses avec le nivolumab, chez 20 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine et ayant reçu plus de 2 lignes de traitement (8). Le taux de réponse était de 15 % (3 patientes sur 18), avec une stabilisation chez 45 % des 20 patientes. Il est noté 2 réponses complètes, dont 1 pour un cancer de l’ovaire à cellules claires. La médiane de SSP était de 3,5 mois, avec une médiane de SG à 20 mois.
Par ailleurs, les résultats d’essais de phase I avec l’avélumab (anti-PD-L1) et le pembrolizumab (anti- PD-1) ont été présentés à Chicago (9, 10). Chez des patientes lourdement prétraitées, les taux de réponse sont relativement intéressants : 14,7 % pour l’avé- lumab et 11,5 % pour le pembrolizumab. Des études de phases II et III chez des patientes en rechute résis- tante (pembrolizumab KEYNOTE 100 ; avélumab JAVELIN Ovarian 200) et en rechute platinosensible (ATALANTE) débuteront prochainement en France.
◆Traitements de support
Une étude randomisée vient préciser la place d’un trai- tement hormonal substitutif (THS) chez les patientes traitées pour un cancer de l’ovaire (11). Cette étude n’a inclus que 150 patientes sur 570 prévues, entre 1990 et 1995. Il est retrouvé, de manière surprenante, une amélioration de la SG (critère principal) pour le groupe recevant le THS (survie moyenne : 8,5 ans, contre 5,7 ans pour le groupe non traité ; p = 0,011).
La durée moyenne de THS était d’un peu plus de 1 an.
Cette étude est la plus importante rapportée dans cette situation. En pratique, il ne faut certainement pas donner un THS à toutes les patientes atteintes 0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
2 3 4 5 6 7 8
1 9 10 11 12 13 14 15 16
Mois
Probabilité de survie sans progression
tBRCAmut
Médiane : 12,8 mois (IC95 : 9,0-NA) tBRCAlike
Médiane : 5,7 mois (IC95 : 5,2-7,6) Biomarqeurs négatifs Médiane : 5,3 mois (IC95 : 3,5-7,1) Comparaison des sous-groupes HR (IC95) p tBRCAmut versus négatif pour les biomarqueurs 0,22 (0,12-0,40) < 0,0001 tBRCAlike versus négatif pour les biomarqueurs 0,67 (0,45-0,99) 0,0445
Patientes à risque (n)
40 (0) 40 (0) 38 (1) 38 (1) 36 (3) 32 (5) 31 (5) 25 (9) 22 (10) 18 (12) 13 (13) 13 (15) 13 (15) 8 (15) 6 (16) 6 (16) 1 (18) 82 (0) 75 (3) 59 (13) 54 (17) 46 (25) 42 (27) 34 (35) 29 (37) 25 (40) 21 (44) 14 (45) 10 (46) 6 (47) 4 (48) 2 (48) 2 (48) 1 (49) 70 (0) 68 (0) 52 (15) 46 (17) 33 (29) 32 (29) 22 (37) 20 (38) 13 (44) 11 (45) 5 (49) 4 (49) 2 (51) 1 (51) 0 (15)
Figure 2. Étude ARIEL2 : survie sans progression selon le statut tumoral BRCA et HRD des cancers de l’ovaire (d’après Kristeleit R et al., ESMO 2015: abstr. 2700, actualisé).
0124_LON 124 17/03/2016 17:44:54
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 125 d’un cancer de l’ovaire, mais ces résultats sont rassu-
rants quant à la possibilité de le faire (notamment pour les patientes jeunes).
Cancers du col
À l’heure où l’intérêt de la vaccination est débattu en France, les données les plus importantes en 2015 pour les cancers du col concernent la mise au point d’un vaccin anti-HPV 9-valent (contre HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58), qui a été comparé à un vaccin quadrivalent protégeant contre les sous- types 6, 11, 16 et 18 uniquement (12). Cet essai randomisé en double aveugle a inclus 14 215 parti- cipantes. Pour le vaccin anti-HPV 9-valent, une réduction des lésions induites par HPV 31, 33, 45, 52 et 58 (critère principal) a été observée, avec une effi- cacité immunogénique similaire pour les sous-types HPV 6, 11, 16 et 18. Le vaccin anti-HPV 9-valent couvre théoriquement 90 % des HPV responsables du cancer du col, alors que le vaccin quadrivalent n’offre une protection que dans 70 % des cas. Rappe- lons que le vaccin n’est pas efficace en cas d’infection HPV établie et qu’il est important de proposer la vaccination avant tout rapport sexuel. En respectant ce principe et avec une couverture vaccinale étendue, le nombre de cancers du col devrait pouvoir diminuer de manière très importante.
Concernant l’immunothérapie, il n’y a pas, pour l’instant, de données cliniques avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans les cancers du col. Les résul- tats d’un essai de thérapie cellulaire utilisant des lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TIL) ont été rapportés (13). Sur les 9 patientes atteintes d’un cancer du col métastatique, 3 réponses tumorales, dont 2 réponses complètes et persistantes à 15 et 22 mois, ont été observées. Cette approche semble difficilement réalisable en routine, mais elle montre l’intérêt potentiel de l’immunothérapie.
Enfin, une étude de phase II randomisée en double aveugle évaluant chimiothérapie avec ou sans cédiranib confirme l’intérêt de l’approche anti- angiogénique dans les cancers du col avancés (14).
Un avantage significatif en SSP est retrouvé pour les patientes recevant le cédiranib. Pour ces
patientes, la SSP est de 8,1 mois, très similaire à la SSP observée lors de l’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie (8,2 mois) dans l’étude GOG 240 ayant permis l’obtention de l’AMM du bévacizumab dans cette indication.
Cancers de l’endomètre
Les résultats d’une étude de phase II randomisée carboplatine + paclitaxel avec ou sans bévacizumab chez 108 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre en rechute ou métastatique ont été présentés au congrès de Chicago. Une toxicité plus importante avec le bévacizumab a été observée (patientes âgées, avec comorbidités fréquentes). La SSP est significativement améliorée dans le groupe bévacizumab (13 versus 8,7 mois ; p = 0,036), avec une tendance favorable en SG (23,5 versus 18 mois ; p = 0,24). Le bénéfice semble plus important pour les carcinomes séreux ou à cellules claires. Un essai de phase III est nécessaire pour en confirmer l’efficacité (15).
Deux études épidémiologiques représentant près de 90 000 et 30 000 patientes montrent une corrélation entre la prise de bisphosphonates et une diminution modérée du risque de cancer de l’endomètre (16, 17).
Enfin, une méta-analyse individuelle de 36 études épi- démiologiques, représentant près de 27 000 patientes, rapporte une diminution du risque de cancer de l’endomètre chez celles ayant reçu un contraceptif hormonal. Cette diminution est proportionnelle à la durée de contraception, avec un risque divisé de moitié après 10 ans d’utilisation. Selon les auteurs, depuis que les contraceptifs oraux sont utilisés (1965), environ 400 000 cancers de l’endomètre ont été évités dans les pays industrialisés (18).
Conclusion
L’année 2015 est un bon cru pour les cancers gynéco- logiques. Une meilleure compréhension de la biologie et de l’immunité antitumorale porte l’espoir d’amé- liorations dans un futur relativement proche. ■
T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Janssen, MSD, Pharmamar et Roche.
1. Jacobs IJ, Menon U, Ryan A et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Colla- borative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a rando- mised controlled trial. Lancet 2015. [Epub ahead of print]
2. Song H, Dicks E, Ramus SJ et al.
Contribution of germline muta- tions in the RAD51B, RAD51C, and RAD51D genes to ovarian cancer in the population. J Clin Oncol 2015;33(26):2901-7.
3. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D et al.
Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature 2015;521(7553):
489-94.
4. http://www.ema.europa.
eu/ema/index .jsp?curl=- pages/medicines/human/
medicines/003726/human_
med_001831.jsp&mid=WC- 0b01ac058001d124 5. Kristeleit R, Swisher E, Oza A et al. Final results of ARIEL2 (Part 1):
a phase 2 trial to prospectively identify ovarian cancer (OC) responders to rucaparib using tumor genetic analysis. ESMO 2015: abstr. 2700.
6. Pignata S, Lorusso D, Scambia G et al. Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum- resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer (MITO 11): a randomised, open- label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16(5):561-8.
Références bibliographiques
174 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016
Cancers gynécologiques
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
7. Poveda AM, Selle F, Hilpert F et al. Bevacizumab combined with weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, or topotecan in platinum-resistant recurrent ovarian cancer:
analysis by chemotherapy cohort of the randomized phase III AURELIA trial. J Clin Oncol 2015;33(32):3836-8.
8. Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T et al. Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2015;33(34):4015-22.
9. Disis ML, Patel MR, Pant S et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: a phase Ib, open-label expansion trial. ASCO® 2015: abstr. 5509.
10. Varga A, Piha-Paul SA, Ott PA et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: interim results from a phase Ib study. ASCO® 2015: abstr. 5510.
11. Eeles RA, Morden JP, Gore M et al. Adjuvant hormone therapy may improve survival in epithelial ovarian cancer: results of the AHT randomized trial. J Clin Oncol 2015;33(35):4138-44.
12. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372(8):711-23.
13. Stevanović S, Draper LM, Langhan MM et al. Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumor-infiltrating T cells. J Clin Oncol 2015;33(14):1543-50.
14. Symonds RP, Gourley C, Davidson S et al. Cediranib combined with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic or recurrent cervical cancer (CIRCCa): a ran- domised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.
Lancet Oncol 2015;16(15):1515-24.
15. Lorusso D, Ferrandina G, Colombo N et al. Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel (CP) compared to carboplatin-paclitaxel-bevacizumab (CP-B) in advanced (stage III-IV) or recurrent endometrial cancer: the MITO END-2 trial. ASCO® 2015: abstr. 5502.
16. Newcomb PA, Passarelli MN, Phipps AI et al. Oral bis- phosphonate use and risk of postmenopausal endometrial cancer. J Clin Oncol 2015;33(10):1186-90.
17. Alford SH, Rattan R, Buekers TE, Munkarah AR. Protective effect of bisphosphonates on endometrial cancer incidence in data from the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial.Cancer 2015;121(3):441-7.
18. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial cancer and oral contracep- tives: an individual participant meta-analysis of 27,276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol 2015;16(9):1061-70.
Références bibliographiques
0174_LON 174 17/03/2016 17:44:55
