ESMO 2016 - Tumeurs ORL

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2016

Tumeurs ORL

Head and neck tumors

E. Saada-Bouzid*, P. Boisselier**, D. Cupissol***, J. Guigay*

* Département d’oncologie médicale, centre Antoine-Lacassagne, Nice.

** Département de radiothérapie, Institut du cancer de Montpellier.

*** Département d’oncologie médi- cale, Institut du cancer de Mont pellier.

L’ année 2016 vient confirmer la révolution opérée par l’immunothérapie dans le trai- tement des tumeurs solides malignes.

Contrairement aux thérapies ciblées, qui auront été pourvoyeuses de nombreux espoirs déçus pour le trai- tement des carcinomes épidermoïdes des voies aéro- digestives supérieures en rechute et/ou métastatiques (CEVADS R/M), l’immunothérapie – et notamment les anticorps qui ciblent le PD-1 – connaissent un développement d’autant plus rapide que les bénéfices de survie, lorsqu’ils sont comparés aux cytotoxiques, sont sans appel.

Épidémiologie

C. Even et al. ont interrogé 2 bases de données recensant l’incidence des décès liés aux tumeurs malignes des VADS et ont comparé leurs résultats (Even C et al., abstr. 960P).

➤ Le CépiDc (Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès) est un laboratoire de l’Inserm dont la principale mission est la production annuelle de la statistique des causes médicales de décès en France (540 000 décès par an), mais également la diffusion des données et les études et recherches sur les causes médicales de décès. Le CépiDc est un centre collaborateur de l’OMS pour la famille des classifications internationales en langue fran- çaise (CIM). Cette statistique est établie d’après des informations recueillies à partir de 2 documents, le certificat médical et le bulletin d’état civil de décès.

➤ Le PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d’information) est l’outil de description et de mesure médicoéconomique de l’activité hospitalière.

Le PMSI est obligatoire depuis la loi du 31 juillet 1991, qui oblige les établissements de santé publics et privés à procéder à l’évaluation et à l’analyse de leur activité.

Les auteurs mettent en évidence :

➤ une sous-estimation du nombre de décès liés aux tumeurs des VADS sur la période de 2008 à 2012 en France par le CépiDc (25 647 décès) par rapport aux données du PMSI (51 129 décès), soit une différence de 25 482 décès (50 %) au total ;

➤ une aggravation de cette différence dans le temps.

Les facteurs favorisant statistiquement cette dif fé- rence sont : un âge entre 65 et 74 ans, la survenue du décès dans la grande couronne parisienne, l’existence de métastases à distance, l’existence d’un autre cancer synchrone, ainsi que la prise en charge dans un établissement privé ou dans une unité dédiée aux soins palliatifs. En synthèse et recommandation de cette étude : attention à bien remplir les certificats médicaux de décès !

F. Huguet et al. ont étudié, quant à eux, de manière rétrospective, les facteurs pronostiques associés à la survie des patients adultes diagnostiqués pour une tumeur maligne des VADS sur la période 2008-2012, d’après les données nationales du PMSI (Huguet F et al., abstr. 963P). Sur 131 965 patients, 40 510 (31 %) avaient une tumeur localisée au moment du dia gnostic, 75 542 (57 %) une tumeur localement avancée et 15 913 (12 %) une maladie métastatique à distance. L’incidence cumulée de rechute à 3 ans après le dia gnostic est de 52 % pour les tumeurs localement avancées et de 32 % pour les tumeurs localisées au moment du diagnostic. Les auteurs montrent que l’incidence cumulée de rechute (locale ou locorégio- nale) augmente rapidement les 2 premières années, puis ralentit sans atteindre de véritable plateau. Par ailleurs, l’incidence cumulée des CEVADS méta- chrones semble identique à la suite d’une tumeur localisée (2,8 % à 3 ans) ou localement évoluée (3,5 % à 3 ans). Les facteurs pronostiques indépen- dants sont classiques : stade tumoral au diagnostic, récidive locale ou à distance, survenue d’un autre cancer ou présence de comorbidités. Cette étude met en exergue les critères de fragilité majoritaires dans cette population, dont deux tiers présentent des comorbidités et/ou auront un second cancer.

Biologie

Les carcinomes des glandes salivaires sont des tumeurs

rares qui forment un groupe hétérogène. Cela a des

conséquences diagnostiques, pronostiques et théra-

peutiques. Une meilleure connaissance de la biologie

des carcinomes des glandes salivaires permettrait

d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 |

575 maladies, qui se heurtent aux problématiques inhé-

rentes à la recherche thérapeutique pour les tumeurs rares. L.M. Gay et al. (abstr. 954O) ont présenté les résultats de l’analyse de la charge mutationnelle globale et du statut mutationnel de 151 carcinomes des glandes salivaires de bas grade et de haut grade.

Cette équipe trouve, de manière attendue, que les tumeurs de bas grade ont une charge mutationnelle moindre et des mutations de TP53 beaucoup moins nombreuses que les tumeurs de haut grade. L’impact immédiat de ces résultats est difficile à mesurer à court terme (pertinence fonctionnelle de ces ano- malies génomiques pour un ciblage thérapeutique ?).

Ces analyses systématiques, réalisées sur un grand nombre d’échantillons, permettent vraisemblable- ment d’améliorer la connaissance de la biologie de ces tumeurs. Cependant, concernant spécifiquement ce travail, plusieurs niveaux d’impré cision peuvent être relevés : quels sont les types histologiques étudiés et leur répartition ? S’agit-il de tumeurs prélevées au moment du diagnostic initial ou au moment de la rechute métastatique ? Quelles sont les caracté- ristiques cliniques et leur corrélation avec les ano- malies moléculaires mises en évidence ? Comment ces patients ont-ils été traités ?

Dans un contexte de recherche active de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1, M.J. Ratcliffe et al. (abstr. 955PD) ont comparé les marquages immunohistochimiques (IHC) des 4 anticorps commercialisés (Ventana SP263, Dako 22C3, Dako 28-8 et Ventana SP142) dans des tumeurs de type CEVADS. Trois anatomopatho- logistes ont évalué le marquage membranaire de l’anticorps sur les cellules tumorales mais égale- ment sur les cellules immunitaires. Une forte concor- dance a été observée pour 3 des 4 anticorps testés (Ventana SP263, Dako 22C3 ou Dako 28-8). Après lecture par 2 autres anatomopathologistes, le taux d’accord entre les anatomopathologistes restait bon. Des différences significatives ont été observées entre Ventana SP142 et les 3 autres anticorps pour le marquage membranaire tumoral et des cellules immu- nitaires, en accord avec ce qui a été observé pour les carcinomes bronchiques avec ces mêmes anticorps.

Cette étude suggère que les anticorps Dako 22C3, Dako 28-8 et Ventana SP263 pourraient potentielle- ment être utilisés de manière interchangeable dans les

CEVADS pour mesurer le niveau d’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales et des cellules du système immunitaire, et ne soutient pas l’utilisation de l’anticorps Ventana SP142.

CEVADS métastatiques

Après la publication cette année des résultats de survie globale et de survie sans progression, à l’occasion du congrès de l’AACR (American Association on Cancer Research) et du congrès américain en oncologie clinique, de l’étude CheckMate 141, les co-investiga- teurs ont présenté, lors de l’ESMO 2016, les résultats de l’étude de la qualité de vie, qui était l’un des objec- tifs secondaires. Pour rappel, l’étude CheckMate 141 est une étude randomisée internationale de phase III qui a inclus 351 patients atteints d’un CEVADS R/M en échappement après une première ligne de traitement systémique et qui a comparé, après randomisation, le nivolumab aux molécules habituellement utilisées dans cette indication (méthotrexate hebdomadaire, docétaxel hebdomadaire, cétuximab hebdomadaire) avec un ratio de 2:1. L’objectif principal était l’amélio- ration de la survie globale. L’étude a été interrompue pré maturément à l’occasion d’une analyse inter- médiaire planifiée. La médiane de survie globale des patients qui ont reçu du nivolumab était significative- ment supérieure à celle des patients du bras contrôle (7,5 versus 5,1 mois ; p = 0,01) [figure 1, p. 576]. Par ailleurs, et c’est un fait nouveau dans cette indica- tion, ce gain en survie se maintient dans le temps, ce qui se traduit par un écartement progressif des courbes. Ainsi, le taux de survie globale à 1 an était de 36 % dans le bras nivolumab versus 16,6 % dans le bras chimiothérapie. L’essai est donc positif, et le nivolumab a très récemment obtenu un agrément de la FDA à la suite de la publication de ces résultats.

L’évaluation de la qualité de vie dans les 2 bras de traitement a été rapportée à l’occasion de ce congrès de l’ESMO (Harrington K et al., abstr. LBA4_PR).

L’évaluation de l’impact des traitements sur la qualité de vie est particulièrement essentielle dans la prise en charge des CEVADS R/M du fait de la fragilité fréquente de ces patients (fragilité clinique, comorbidités, dénutrition, fragilité psychologique, dépendance, fragilité sociale), mais également des

» Le pazopanib est associé à un taux de survie sans progression à 6 mois de 61 % chez les patients traités

pour un carcinome des glandes salivaires en rechute ou métastatique. Carcinomes

des glandes salivaires

Highlights

»

A nationwide French epidemio logical study shows that national registries largely underestimate the incidence and role of Head and Neck tumors in the mortality of French patients.

»

Nivolumab significantly improves overall survival of pretreated recurrent or meta- static head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) when compared with investi- gator’s choice (methotrexate, docetaxel or cetuximab).

»

R/M HNSCC patients treated with nivolumab had a signifi- cantly better and stable quality of life assessed with three different specific tests.

»

Pazopanib is associated with a 6-month progression-free survival rate equal to 61% in pretreated recurrent or meta- static salivary gland carcinoma patients.

Keywords

Head and neck squamous cell carcinoma

Immunotherapy Nivolumab Pazopanib

Salivary gland carcinoma

Tumeurs ORL

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2016

100 80

Survie globale (%)

60 40 20

00 3 6 9 12 15 18

240 121

137 87

109 42

52 17

24 5

7 1

0 0 Mois

Nivolumab Choix de l’investigateur Patients à risque (n)

36,0 % (IC₉₅ : 28,5-43,4)

16,6 % (IC₉₅ : 8,6-26,8) Nivolumab

Choix de l’investigateur

Médiane, mois (IC₉₅) HR

(IC_97,73) p

7,5 (5,5-9,1) 5,1 (4,0-6,0) Nivolumab (n = 240)

Choix de l’investigateur

0,70

(0,51-0,96) 0,0101

Figure 1. Étude CheckMate 141 : survie globale.

40 30 20 10 0

Variation moyenne depuis l’inclusion (%)

– 10 – 20 – 30

– 40 S9 S15 S9 S15 S9 S15

p = 0,013 p < 0,001 p = 0,003 p < 0,001 p = 0,002 p < 0,001 Nivolumab

Dimension physique Dimension fonctionnelle Dimension sociale

MID MID Choix de l’investigateur

DégradationAmélioration

Figure 2. Étude CheckMate 141 : questionnaire EORTC QLQ-C30.

séquelles fréquentes des lignes de traitement précé- dentes. Pour ce faire, 3 tests d’évaluation validés ont été utilisés (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, EQ-5D-3L) et répétés (cycle 1-jour 1, semaine 9, puis toutes les 6 semaines pendant le traitement, et enfin lors des visites de suivi post- thérapeutiques). En parti- culier, le QLQ-C30 est un outil d’évaluation de la qualité de vie validé pour les études relatives à la prise en charge du cancer. Pour les 3 dimensions évaluées (physique, fonctionnelle et sociale) [figure 2], la qualité de vie était significativement meilleure chez les patients traités par nivolumab. En particulier, l’index de qualité de vie était stable (dimension physique) ou amélioré (dimensions fonctionnelle et sociale) dans le bras nivolumab, alors qu’il se dégrade au fur et à mesure du temps dans le bras chimiothérapie pour ces 3 mêmes dimensions. En conclusion, l’amélio-

ration de la survie globale associée au nivolumab s’accompagne également d’un bénéfice significatif en termes de qualité de vie. Le nivolumab, prochain standard européen pour le traitement des CEVADS R/M en deuxième ligne et plus ? Vraisemblablement, oui. Encouragés par les résultats obtenus pour les mélanomes et les carcinomes bronchopulmonaires métastatiques, des essais randomisés introduisent l’immunothérapie dès la première ligne R/M et font disparaître, pour certains bras, tout cytotoxique ou toute thérapie ciblée. Ainsi l’association nivo- lumab + ipilimumab est-elle comparée au schéma EXTREME dans l’essai CheckMate 651 (Argiris A et al., abstr. 1016TiP) ou au nivolumab + placebo dans l’essai CheckMate 714 (Haddad R et al., abstr. 1017TiP).

Du côté des thérapies ciblées, J. Fayette et al.

(abstr. 959P) ont rapporté les données prélimi- naires d’efficacité de l’essai PIK-ORL, une étude de phase II multicentrique évaluant l’efficacité du BKM120 (buparlisib), un inhibiteur de tyrosine kinase qui cible la PI3 kinase chez des patients suivis pour un CEVADS R/M prétraités. Deux groupes ont été définis selon la présence ou non d’une mutation activatrice du gène PIK3CA (exons 9 et 20), qui code pour la protéine PI3 kinase. Les mutations activatrices (ainsi que les amplifications) de ce gène sont rapportées pour avoir une incidence de 15 à 20 % dans les CEVADS, notamment dans les CEVADS HPV+ (données TCGA [The Cancer Genome Atlas]). À l’occasion de l’ESMO 2016, les résultats de la cohorte sans mutation (n = 36) ont été présentés, le recrutement dans le groupe avec mutation étant encore en cours. La prescription du buparlisib chez les CEVADS R/M prétraités non mutés pour PI3KCA est associée à une survie globale médiane de 6,4 mois et à une survie sans progression médiane de 1,8 mois.

Le taux de contrôle de la maladie était de 38,9 % (n = 14). Les effets indésirables les plus fréquents étaient l’hyperglycémie, l’asthénie, l’anxiété, la dépression, la lymphopénie, l’anémie, l’hyperleuco- cytose, les nausées, les diarrhées, l’hyponatrémie et l’hypo kaliémie. La conclusion des auteurs est que le buparlisib pourrait faire l’objet d’un développement ultérieur chez les patients atteints d’un CEVADS R/M PI3KCA non muté sous réserve d’une surveillance attentive de la tolérance métabolique.

J. Guigay et al. (abstr. 967P) ont comparé de manière

rétrospective l’efficacité de 2 schémas d’entretien

par cétuximab après contrôle de la maladie par une

première ligne associant sels de platinee, 5-FU et

cétuximab. Le premier schéma est celui publié dans

l’étude pivot EXTREME : cétuximab 400 mg/ m

à J1

du premier cycle, puis 250 mg/m

hebdomadaires

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 11 - décembre 2016 |

577

100 80

Survie sans progression (%) 60 40 20

0 0 6 12 18 24

31 32

18 12

5 4

0

1 1

Mois Inclus

Non inclus Patients à risque (n)

61 %

34,4 %

Inclus Non inclus

Figure 3. Pazopanib dans le traitement des carcinomes des glandes salivaires en rechute et/ou métastatiques : survie sans progression.

coliques métastatiques, mais également du proto- cole TPEx (1) sur la partie entretien, soit 500 mg/m

(J1 = J14). Les résultats de survie de 33 patients traités selon le schéma hebdomadaire et de 39 patients traités selon le second schéma de l’étude DIRECT ont été rapportés (Guigay J et al., abstr. 967P). Aucune différence significative n’a été mise en évidence en termes de taux de survie sans progression à 1 an (p = 0,22) ou de taux de survie globale à 1 an (p = 0,19). La toxicité cutanée tous grades confondus est similaire, quel que soit le mode d’administration (30 versus 38 %, NS). Les auteurs concluent que le cétuximab en entretien tous les 14 jours ne serait pas associé à une baisse de l’efficacité en termes de survie globale ou de survie sans progression par rapport à l’administration hebdomadaire, et constatent que le schéma “toutes les 2 semaines”

est appliqué chez la moitié des patients dans la “vraie vie”. La comparaison prospective de ces 2 schémas constitue l’un des objectifs secondaires de l’essai TPExtreme (NCT02268695), étude randomisée inter- nationale de phase III qui compare 6 cycles de sels de platine + 5-FU + cétuximab suivis d’un entretien par cétuximab hebdomadaire à 4 cycles de docétaxel + sels de platine + cétuximab suivis d’un entretien par cétuximab toutes les 2 semaines.

CEVADS localement évolués

La dernière actualisation de la méta-analyse sur données individuelles MACH-NC a été présentée (Blanchard P et al., abstr. 950O). Les études sélec- tionnées, menées entre 1965 et 2010, ont inclus au moins 40 patients non prétraités, non méta- statiques et atteints d’un carcinome épidermoïde de la cavité buccale, de l’oropharynx, de l’hypo- pharynx ou du larynx. Au total : 94 essais analysés, 20 092 patients et 13 904 décès. L’induction suivie d’une radiochimiothérapie concomitante était associée à une survie globale significativement plus longue, avec une différence absolue à 5 ans de 4,2 % en faveur de l’induction. Huit essais ont été retenus, soit 1 214 patients pour un suivi médian de 11,8 ans. Au moment de l’analyse, 1 015 décès étaient enregistrés. Les auteurs mettent en évidence un bénéfice absolu de survie globale de 6 % à 5 ans en faveur de la radiochimiothérapie concomitante par rapport à la stratégie séquentielle, sachant que les essais d’induction avec le schéma TPF ( docétaxel,

moins bénéficier aux patients à l’état général altéré (PS ≥ 2 ; HR = 0,93 ; IC

: 0,73-1,19) ou âgés de 70 ans ou plus (HR = 1 ; IC

: 0,81-1,23), qui représentent 2 sous-groupes fréquents dans cette pathologie. Des essais spécifiquement dédiés à ces sous-groupes devraient aider à définir les meilleures stratégies.

Non CEVADS

Pour les tumeurs non carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL, E.P. Hui et al. (abstr. 961P) ont rapporté l’efficacité de l’axitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase antiangiogénique, testé en phase II chez les patients porteurs d’un carcinome nasopharyngé R/M. L’objectif principal était le taux de bénéfice clinique. Après un suivi médian de 28,3 mois, 37 patients sur les 40 inclus étaient évaluables pour la réponse. Au total, 43,2 % des patients avaient un contrôle de la maladie à 6 mois, le temps médian à progression était de 5 mois et la survie globale médiane était de 10,4 mois. Ainsi, l’axitinib utilisé en monothérapie montre des signes d’activité chez les patients suivis pour un carcinome nasopharyngé R/M prétraités, situation clinique pour laquelle il n’existe pas de standard thérapeutique.

Par ailleurs, J. Guigay et al. (abstr. 986P) ont rapporté

les résultats d’une étude de phase II évaluant

l’effi cacité et la tolérance du pazopanib, un inhibi-

teur de tyrosine kinase qui cible les récepteurs du

VEGF, chez les patients atteints d’un carcinome des

glandes salivaires R/M après échappement à une

Tumeurs ORL

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2016

première ligne. Il s’agit d’une étude qui répond à un besoin de santé, puisque ces tumeurs rares ne répondent pas ou très peu aux cytotoxiques usuels.

Le pazopanib a un profil de tolérance connu et a montré son efficacité, notamment chez les patients suivis pour un carcinome rénal métastatique ou dans les sarcomes des tissus mous métastatiques. L’un des arguments pour tester un antiangiogénique dans cette indication est la forte vascularisation des carcinomes des glandes salivaires. Le critère

d’évaluation principal est la survie sans progression à 6 mois. L’étude est positive : le taux de survie sans progression à 6 mois est de 61 % dans la population incluse et de 34 % chez les patients non inclus dans l’essai (figure 3, p. 577). Les auteurs rapportent également une diminution significative du taux de croissance tumorale à 3 mois après instauration du pazopanib. Il s’agit de la première étude positive dans cette indication depuis de nombreuses années :

on attend l’essai randomisé ! ■

1. Guigay J, Fayette J, Dillies AF et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin (TPEx) as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): first results of phase II trial GORTEC 2008-03. ASCO® 2012: abstr. 5505.

Référence bibliographique

Pr Xavier Mariette (Le Kremlin-Bicêtre)

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E. Saada-Bouzid déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Guigay déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS et Merck (advisory board) ; BMS, Chugai, GSK, Merck et Novartis (grants pour recherche).

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.