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d’hétérocycles azotés
Fabien Serpier
To cite this version:
Fabien Serpier. Diènes chiraux dans les réactions de carbocyclisation asymétriques en cascade pour la formation d’hétérocycles azotés. Chimie organique. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2015. Français. �NNT : 2015PA066596�. �tel-01393690�
Université Pierre et Marie Curie
École doctorale 406
Institut de Recherche de Chimie Paris / Équipe CSB2D
Diènes chiraux dans les réactions de carbocyclisation
asymétriques en cascade pour la formation d’hétérocycles
azotés
Par Fabien Serpier
Thèse de doctorat de Chimie Organique
Dirigée par le Dr. Sylvain Darses
Présentée et soutenue publiquement le 6 novembre 2015
Devant un jury composé de :
Prof. Philippe Belmont, Professeur, Université Paris Descartes – Rapporteur
Prof. Jean-François Poisson, Professeur, Université Joseph Fourier – Rapporteur
Dr. Corinne Aubert, Directrice de Recherche CNRS, Université Pierre et Marie Curie – Examinateur
Dr. Jean-Louis Brayer, Président Directeur Général de Diverchim – Examinateur
Université Pierre et Marie Curie
École doctorale 406
Institut de Recherche de Chimie Paris / Équipe CSB2D
Diènes chiraux dans les réactions de carbocyclisation
asymétriques en cascade pour la formation d’hétérocycles
azotés
Par Fabien Serpier
Thèse de doctorat de Chimie Organique
Dirigée par le Dr. Sylvain Darses
Présentée et soutenue publiquement le 6 novembre 2015
Devant un jury composé de :
Prof. Philippe Belmont, Professeur, Université Paris Descartes – Rapporteur
Prof. Jean-François Poisson, Professeur, Université Joseph Fourier – Rapporteur
Dr. Corinne Aubert, Directrice de Recherche CNRS, Université Pierre et Marie Curie – Examinateur
Dr. Jean-Louis Brayer, Président de Diverchim – Examinateur
À mes parents, À ma grand-mère
Ces travaux de thèse ont été réalisés sous la direction du Dr Sylvain Darses à l’institut de Recherche de Chimie Paristech, au sein de l’équipe CSB2D dirigée par le Docteur Virginie Vidal, Directrice de Recherche CNRS. Je voudrais la remercier chaleureusement pour son accueil et sa sympathie, tant au laboratoire qu’en dehors. Je voudrais également remercier le Docteur Jean-Louis Brayer, président de Diverchim, et le Docteur Benoît Folléas, vice-président de Diverchim, pour le financement de cette expérience enrichissante et pour la confiance qu’ils m’ont accordée. Je tiens également à remercier le Docteur Jean-Pierre Demoute et le professeur Mickaël E. Jung, ainsi que les chefs d’équipes de l’entreprise, pour avoir apporté leurs précieuses expériences au cours de nos réunions de travail. J’adresse mes remerciements à Monsieur Philippe Belmont, Professeur à l’Université Paris Descartes, et à Monsieur Jean-François Poisson, Professeur à l’Université Joseph Fourrier de Grenoble, pour avoir accepté d’être rapporteurs de ce travail de thèse. Mes remerciements vont également à Madame Corinne Aubert, Directrice de Recherche CNRS à l’Université Pierre et Marie Curie, pour avoir pris le temps d’examiner ce travail.
Je voudrais remercier chaleureusement le Docteur Sylvain Darses, mon directeur de thèse, pour m’avoir transmis ses connaissances, pour son sens aiguisé du détail, sa bonne humeur et son sens de l’humour tout au long de ces trois ans. Merci pour tes expressions (avec toi, on ne mange pas une frite, on la ….) et tes enseignements parallèles : je n’achèterai pas de mac et je retiens que le fluor, c’est bon pour les dents. Je reviendrai avec plaisir au labo au cours de mes visites parisiennes. Mais quand ? On a le choix dans la date, rien ne presse !
Je souhaiterais à présent remercier les collègues de travail du labo, qui ont contribué, chacun à leur manière, à ce que ces trois années se déroulent dans une bonne ambiance de travail !
Ma galanterie naturelle m’invite à remercier tout d’abord Charlène, avec qui j’ai pu cohabiter dans le labo vert. À cette époque, Alicia Keys et Maître Gim’s régnaient en maîtres. Tu aurais peut-être pu faire carrière dans la chanson…ou le journalisme people. Mais maintenant que les 1000 manips sont pliées, un nouvel objectif est en vue : encore 50 ans et les 10000 seront atteintes (on y croit) !! Jamais contraignante pour boire UN mojito ou UN double kir (en 1, 2 ou 3 heures, ça sera toujours un verre, avec un débit de 0,5 mL.min-1. Destinée à prendre de plus en plus de responsabilités au labo, il va te
falloir prendre des décisions importantes et répondre à des questions compliquées. Celle-ci sera l’ultime question : est-ce que tu préfères ne plus avoir de télé à vie ou manger du riz et des haricots verts sans sel et mal cuits tous les midis pendant toute ta vie ? En attendant la réponse, c’est au tour d’Adrien d’entrer en scène, ancien acolyte du labo vert ! Un an où l’on se sera bien marré, à grand coups de vidéos (ouuh yeeaaaah) et d’expressions impossibles à citer dans ce manuscrit, de sport, et de kebabs sauce andalouse ! Merci pour ton énergie, le modèle d’organisation, ton (hyper)activité, notamment pour nettoyer le piège au savon, et pour nous avoir faire découvrir ton QG, le Bourgogne Sud. Depuis que tu n’es plus là, j’ai dû me résoudre à remplir toutes les pissettes de solvants…dur dur ;). Dernier arrivé au labo vert, Benji, mon fidèle lieutenant qui passera un jour capitaine. Merci à toi pour avoir contribué à l’avancée des projets. Bridé, tu n’auras pas pu nous synthétiser le BinAs, probablement le ligand du siècle….mais du 19ème siècle ! On se sera finalement bien trouvé pour ce
qui est de l’humour orienté, de la pêche et de l’analyse sportive ! Quel pronostiqueur ! Bon courage pour la suite de ta thèse, mets-y de l’intensité, il y a du potentiel. Une pensée aussi à Nico, un ancien du labo vert, car même si nous n’avons jamais cohabité, ton amour pour le labo fait que tu n’étais
m’auront apportés de l’aide au cours des nombreuses colonnes !
Place au labo rose, qui contrairement à ce que l’on pourrait croire, a été principalement occupé par des hommes ! Parmi eux, je pense au double champion de l’Union Française de Chimie (UFC) poids léger PG, avec qui les bons moments au labo et en dehors ne se comptent plus. Modèle de rigueur et de persévérance, avec ton style inimitable en mode canard, ton rire à la Cyril Hanouna et ton amour pour les « tchoutchous » (les vieilles locomotives), tu es une personne généreuse que l’on n’oublie pas ! Merci pour Amazonia, Brice et la « panthère », et les bonnes pizzas des siciliens qui mettent trois plombes à arriver ! N’oublions pas les retours nocturnes en noctilien, suivis du vélib jusqu’à Malakoff, après les soirées endiablées au Pantalon ! Merci pour tout ça et j’ai hâte de venir en Allemagne pour soulever des pintes, de la fonte et des publis !!! Je remercie également Gaëtan, formant le duo de choc avec PG. Diamétralement opposé (GP et PG, je n’invente rien), tu es aussi quelqu’un que l’on n’oublie pas ! Mister mécanisme, ton aide aura été précieuse ! J’espère pour toi que tu pourras mettre à profit ton savoir en tant que professeur et enseigner la conversion d’un aldéhyde en nitrile grâce au TosMIC :). À côté de ça, tu es aussi Mister bras de fer, surtout du bras gauche où tu ne m’as laissé aucune chance. Je demande une revanche ! J’aurais été aussi impressionné par ta faculté à trouver des combines pour éviter de payer (le bracelet de la soirée tombé sur le sol…pas de problème) et par ton appétit sans fin (je n’aimerais pas être un paquet de chips). Sacré lascar ! Un clin d’œil à Tata Mathilde et à Amandine, passées au labo pour apporter de la féminité et de la bonne humeur, au milieu cette atmosphère machiste ;) ! Bon courage pour vos thèses respectives ! Je remercie aussi Pocky, chef du labo rose, pour sa bonne humeur et l’organisation des séminaires. Quand je reviendrais, tu pourras prendre ta revanche au baby-foot !
Vient le tour du labo orange, où aura siégé Marco, roi de la med’ chem et de la sécu…rité ! Véritable encyclopédie vivante, sur des sujets sérieux ou non, tu m’auras aussi impressionné avec tes marathons et fait rigoler avec ta moustache (pour la bonne cause) (j’espère que tu l’auras pour ta soutenance). Sous tes airs de mec sérieux se cache quelqu’un de très généreux et qui sait s’amuser ! Je te remercie pour ces moments Patrick Roger + Prix de poster arrosé de Rio Grande, et pour nous avoir fait connaître le Kiez ! JaJa ! Avant de venir te rendre visite en brise-glace dans le grand Nord, une soirée « bonne bouffe » est à programmer ! Je me dois également de remercier chaleureusement papa Tahar, adepte du Pantalon, qui m’aura transmis son amour pour ce petit bar de la rue Royer Collard ! Ce n’est pas au labo que la plupart de nos discussions se sont déroulées, mais bien là-bas. Que de bons moments, autour de parties de 421 ou simplement à se « sociabiliser ». Même si tu commences à ne plus pouvoir supporter les 3 déli’ Bibi, pas sûr qu’à ton « jeune » âge je sois capable d’être comme toi ! Finalement, bien qu’ayant dû faire le tri sur tous les conseils que tu as pu me donner, la leçon est retenue : profite de la vie ! Je remercie aussi Zi, retourné en Chine parce qu’il le vaut bien, après 600 colonnes pliées en 60 jours tout en discutant sur son iPhone, le tout avec seulement deux bras. Pas certain de croiser quelqu’un comme toi dans un futur proche ! Fraîchement arrivé dans le labo de l’hydrogénation, Quentin, à qui je souhaite de réussir à combiner les différents projets sans s’essouffler ! Ne travaille pas trop tes abdos, les goûters « Milka Oréo + madeleines » sont bien plus importants :). Je te confie la LOURDE tâche de continuer à faire vivre les « c’est ce qu’elle m’a dit hier soir » en mon absence, au plus grand bonheur de Charlène! Je compte sur toi, tu ne dois pas lâcher ! (c’est ce qu’elle m’a dit hier soir) La vie réserve aussi parfois de bonnes surprises, comme avec Yohan, pro player très sympa passé par ce labo! Avec les deux mêmes passions, la chimie les cartes et la fête, les bons moments ont été nombreux ! Tu aurais pu m’apprendre à jouer et moi t’appendre à boire :)?! Le souvenir d’un moment de faiblesse le lendemain d’une soirée au croco me revient…Depuis ce temps tu as dû t’endurcir, et je suis persuadé que ta thèse sera un franc succès ! Bonne chance pour la suite ! Merci aussi à Titouan, pour sa vision détendue du monde et pour ces sons
universités respectives.
Dans le labo d’en face, il y en a Charlotte (Hello you !), machine de guerre qui débute déjà sa troisième et dernière année ! Fan des pandas et des petites boules de poils en tout genre, tu es une personne attachante et investie ! La SECO ? Ja ! Atypique également, en supportant avec ferveur l’ASM et en te constituant une cave à whisky. Je n’oublie pas ces nuits torrides à Morzine ! Bon courage pour l’après-thèse, débrouillarde comme tu es, je ne me fais pas de souci. Je remercie aussi Amandine, post-doc’ au labo qui grâce à sa grande expérience de la chimie parisienne et «mancunienne », pouvait nous fournir des renseignements sur n’importe qui. Je pense encore aux kilos de cookies et à tes jolis dessins…Je te souhaite le meilleur dans les brevets !! Ola Eder, como estas (sans les accents)?! Merci pour les leçons bien particulières d’espagnol, tes divines explications (Jésus ?) et conseils toujours très appréciés, en chimie et sur des films à voir, ainsi que pour les sorties au bar! Je me souviendrais de tes tortillas et de ta « zénitude » en toute circonstance. Je te souhaite de décrocher le post-doc aux US, avant de devenir le futur Echavarren ! J’espère un jour pouvoir venir faire une rando chez toi ! Une pensée également à Grégory, Vincent et Mirko, dont leurs éclats de rires parcouraient tout le labo! Ces voies rauques provenaient surement des cordes vocales attaquées par les vapeurs acides émanant de l’eau régal et autre piranha! Je n’oublie pas Flo, rugbyman des Happy Ours, et Alexandre, que j’ai pu côtoyer il y a trois ans à mon arrivée. Merci à Maxime K. et Raphaël pour m’avoir fait découvrir le groupe de rap Gun’s and jenesaisplusquoi^^ Enfin je voudrais remercier les chefs de ce labo, à savoir Véro, pour son expérience, sa décontraction et son contact champenois, et Patrick, pour ses explications très pointues, son style coloré et son instinct de buteur opportuniste! Je te souhaite plein de réussite à Bordeaux (attention il faudra donner plus de grandes aiguilles)! C’est au tour du labo jaune d’être remercié. Un grand merci à Maxime V., vital pour le labo car véritable couteau suisse, prêt à aider n’importe qui n’importe quand en informatique et en chimie, à réparer le matériel défectueux (sisi il y en a), à nettoyer et à râler. Ça serait trop facile sinon. Grâce à ta rigueur, ton padawan Maxime L. est à bonne école ! Plus jeune futur docteur de France, adorateur de McMillan et de fromages, sans mauvais jeu de mots, ce n’est pas un hasard si tu es dans le labo jaune :). Heureusement que le Pd2dba3.CHCl3 est relativement stable sur carrelage mouillé. Merci pour
les nombreux services rendus et ton sens de l’humour qui ne demande qu’à se révéler ! Je ne me fais pas de souci pour la suite, good boy ! Je remercie une autre machine de guerre en la personne de Mister Sudipta, revenu chez nous pour un second post-doc. Toujours souriant et bienveillant, j’ai apprécié discuter avec toi de chimie et de Champions League ! ( हमेशा मुस्कुराते और उदार , मैं रसायन विज्ञान और चैंवियंस लीग की आि बात कर आनंद वलया!) Un merci à Sabine, pour sa bonne humeur, son caractère bien trempé et
ses expressions So Parisienne avec les « Whaaaat » qui n’en finissent plus ;). Je salue aussi Anthony, cousin de Ben l’oncle soul, venu se frotter gratuitement aux joies de la chimie organique, bravo !
Enfin, je souhaiterais remercier un ancien du labo jaune, en la personne de Benji. « Ne fait pas de thèse » ont été ses premiers mots en novembre 2012…trop tard ! Mais tu n’avais pas l’air trop traumatisé. Impeccable en toutes circonstances, on a passé de très bons moments au cours de nombreux after-works, qui j’espère, resteront une tradition. Un clin d’œil aux deux tourtereaux Lilou et Gigi, rencontrés grâce à Benji, et présents (sur le podium) à chacune de ces soirées!
Je voudrais remercier la banche du labo expatriée vers les salles de TP, à commencer par Mansour. Amoureux de la synthèse de l’IBX et du DMP, tu en connais toutes les ficelles. En parlant de ficelle, tu es très expérimenté pour intégrer les nouvelles arrivantes à l’école :). J’aurais pu t’aider à détosyler un produit mais tu as préféré te consacrer aux paris en ligne …sacré Broke. Vivement 2017 ! Merci à Fei, pour sa sympathie et pour son style vestimentaire très classe Made in
besoin. Je remercie Suzanne pour le côté administratif, les commandes de produits et sa bonne humeur !
Côté analyses, un grand merci à Marie Noëlle pour son aide et sa gentillesse. Je ne mettrai plus les doigts sur les spinners, c’est promis. Merci aussi à Sophie, qui a depuis décidé de changer de vie :) et Laura, partie en mer ! Je n’oublie pas de remercier Claudine et Céline de la Masse, à qui j’apportais des échantillons « mystères » souvent complexes (désolé). Merci à Francis et Jérôme, les deux acolytes très sympas des TP toujours prêts à discuter ! Un clin d’œil à Ali, gardien de l’école pour sa gentillesse et ses nombreux services.
Les années passées avant d’arriver au labo ont bien sûr compté pour moi. Je pense notamment aux anciens chefs et collègues rencontrés au cours des stages en industrie. J’en profite pour remercier entre autres Jean-Paul, Jean-Philippe, Jean-Luc, Étienne, Gaëlle et Christine d’Actelion qui ont contribué à la poursuite de mes études en chimie organique. Je remercie également Patrick, Anne-Marie, l’équipe de Jean-François et tous les autres rencontrés à Sanofi pour cette expérience très enrichissante. Le soccer five va me manquer…
Il n’y a pas que le labo dans la vie, il y a aussi les copains (et les copines), nécessaires à l’équilibre du thésard. Tout d’abord, un grand merci à la fine équipe mulhousienne, c’est toujours une joie de pouvoir se retrouver pendant les ponts, le temps d’un week-end ou en vacances à la mémoire « du bon vieux temps » ! Je pense notamment à Tau, JG, JV, Sylvain et Cyril, les partenaires de voyages et bien plus encore. Prochaine destination fixée : Vienne ! Mention spéciale aux deux premiers asticots. Je remercie aussi Seb, Piero, Coco et Cédric pour les sorties parisiennes, ainsi que le reste de la bande (Dodo, tu as vu, tu es citée :p. Merci aussi à Dodotte pour ces bonnes adresses, souvent partagées avec Lucie, Batou et Rommel. Je remercie aussi les amis bretons, Ju, Désirée, Quentin, Jennie, Chris, et Vincent, rencontrés grâce à Claire, que je n’oublie pas et à qui je souhaite le meilleur une fois sa thèse soutenue :). Un clin d’œil aux potes de prépa, gros Thony (et les makis), Tototte, Quentin, Pimousse, Denys et Max, et aux vieux loups de mer, toujours au rendez-vous : Julien, Arnaud, Anthony et Paul! Il y a aussi les individualités rencontrées au grès des vents ; je pense à Alexia, souvent accompagnée de Thibaut, Aurélie et Thibault (mais l’autre^^). Merci à tous et à tous ceux que j’ai oubliés !
Pour finir (enfin), je voudrais remercier sincèrement mes parents pour m’avoir mis sur les bons rails et pour m’avoir soutenu dans tous les sens du terme au cours de ces longues études. Réjouissez-vous, elles sont finies !! Merci à Anne et Jean-Luc, qui sont désormais à leurs côtés, contribuant à leur équilibre! Un grand merci à ma grand-mère, qui a aussi participé à mon éducation étant petit et qui m’a transmis ses valeurs. Une pensée émue également à mes autres grands parents. Je n’oublie pas aussi mes frères et sœurs, Julien, Chloé, Quentin et la petite Jeanne, peut être future doctorante, auprès de qui j’ai pu m’épanouir !
Table des matières
TABLE DES MATIERES ... I
LISTE DES ABREVIATIONS ... 1
INTRODUCTION GENERALE ... 3
PARTIE A : PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTIONS DE CYCLISATION CATALYSEES PAR LES METAUX ... 7
1)ACCES A DES PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR FORMATION DE LA LIAISON CARBONE-AZOTE... 8
1.1.Réactions d’hydroamination asymétriques ... 8
1.1.1.Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux des groupes 1 à 5 ... 9
1.1.2.Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux de transition tardifs ... 18
1.2.Réactions de carboamination et d’aminooxygénation intramoléculaires asymétriques ... 24
1.2.1.Réactions catalysées par des complexes de cuivre ... 25
1.2.2.Réactions catalysées par des complexes de palladium ... 29
1.3.Réactions d’amination allylique intramoléculaires ... 32
1.3.1.Réactions d’amination allylique catalysées par le palladium ... 32
1.3.2.Réactions d’amination allyliques catalysées par l’iridium ... 35
1.3.3.Réaction d’amination allylique d’alcools allyliques non activés ... 38
1.4.Conclusion... 40
2)ACCES A DES PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR FORMATION DE LIAISONS CARBONE-CARBONE . 41 2.1. Réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 asymétriques ... 41
2.1.1. Réactions de cycloaddition [3+2]... 42
2.1.2. Réactions de cycloaddition [6+3]... 60
2.2. Réactions de cycloisomérisation asymétriques ... 63
2.2.1. Cycloisomérisation d’énynes ... 64
2.2.2. Cycloisomérisation de diènes et d’ène-allènes ... 69
2.2.3. Cycloisomérisation d’allène-diènes ... 72
2.2.4. Cycloisomérisation de diène-ynes ... 74
2.3. Réactions de cyclisation réductrice ... 78
2.3.1. Cyclisations réductrices en présence d’hydrogène ... 79
2.3.2. Cyclisation réductrice en l’absence de dihydrogène ... 81
2.3.3. Cyclisation réductrice en présence de silanes et de boranes... 83
2.3.4. Réactions d’addition-carbocyclisation initiées par les dérivés du bore ... 87
PARTIE B : PYRROLIDINES ET PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION A PARTIR D’ENYNES-1,6. EXTENSION AUX HETEROCYCLES
OXYGENES. ... 93
1)INTRODUCTION ... 93
2)ACCES A DES PYRROLIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION A PARTIR D’ENYNES-1,6 ... 94
2.1.Préparations de substrats de départ... 94
2.1.1. Énynes-1,6 possédant un lien N-tosyle ... 94
2.1.2. Ényne possédant un lien N-nosyle ... 97
2.1.3. Ényne possédant un lien N-benzyle ... 97
2.2.Essais préliminaires d’addition-carbocyclisation en version racémique et asymétrique ... 99
2.2.1. Réaction d’addition-carbocyclisation en version racémique ... 99
2.2.2. Réaction d’addition-carbocyclisation en version asymétrique ... 101
2.3.Les diènes chiraux, des ligands de choix pour la réaction d’addition-carbocyclisation ... 103
2.3.1. Évaluation de diènes chiraux commerciaux ... 103
2.3.2. Évaluation de diènes chiraux monosubstitués Ar-MSBod ... 104
2.3.3. Évaluation d’une nouvelle série de diènes Ar-MSBod ... 106
2.4.Optimisation des conditions réactionnelles ... 108
2.4.1. Influence de la température ... 108
2.4.2. Influence de la base selon la température ... 109
2.4.3. Influence du solvant ... 111
2.4.4. Influence du nombre d’équivalents de base ... 112
2.4.5. Influence de la structure de l’ényne-1,6 ... 113
2.5.Formation de pyrrolidines par réaction d’addition-carbocyclisation ... 114
2.5.1.Généralisation de la réaction en version racémique ... 114
2.5.2.Généralisation de la réaction en version asymétrique ... 116
2.6.Mécanisme réactionnel et modèles expliquant l’énantiosélectivité ... 119
2.6.1. Mécanisme de la réaction d’addition-carbocyclisation ... 119
2.6.2. Détermination de la configuration du centre stéréogène et modèles d’états de transition ... 119
2.7.Déprotection du tosyle ... 122
2.8.Extension de la réaction à d’autres énynes-1,6 ... 123
2.8.1. Synthèses de deux nouvelles énynes-1,6 ... 123
2.8.2. Évaluation de l’ényne possédant l’alcyne non-substitué dans la réaction d’addition-carbocyclisation ... 124
2.8.3. Évaluation de l’ényne possédant l’alcyne substitué par un phényle dans la réaction d’addition-carbocyclisation ... 126
3)ACCES A DES PIPERIDINES CHIRALES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION D’ENYNES-1,7 ... 129
3.1.Préparation des substrats de départ... 129
3.2.Formation de pipéridines chirales par réaction d’addition-carbocyclisation ... 131
3.2.1.Généralisation de la réaction en version racémique ... 131
3.2.2.Généralisation de la réaction en version asymétrique ... 133
4)NOUVEAUX HETEROCYCLES CHIRAUX PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION D’ENYNES-1,6 ET
-1,7 138
4.1.Préparation des substrats de départ... 138
4.2.Réaction de carbocyclisation à partir de l’ényne soufrée ... 139
4.3.Formation de tétrahydrofuranes et -pyranes chiraux par réaction d’addition-carbocyclisation ... 141
4.3.1.Optimisation du ligand chiral ... 143
4.3.2.Généralisation de la réaction de cyclisation en version asymétrique ... 144
5) CONCLUSION ET PERSPECTIVES ... 146
PARTIE C. SYNTHESES DE DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES ET NOUVELLES VOIES D’ACCES ... 147
1)LES DIENES CHIRAUX, UNE ALTERNATIVE AUX LIGANDS P ET N ... 147
2)LES DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES AR-MSBOD EN CATALYSE ... 149
3)PREPARATION DES LIGANDS AR-MSBOD ... 153
3.1.État de l’art ... 153
3.2.Préparation des dérivés du bore nécessaires ... 155
3.3.Réactions de couplages pour la préparation de librairies d’Ar-MSBod ... 157
3.3.1.Accès à une première libraire de diènes chiraux monosubstitués ... 157
3.3.2.Accès à une librairie de ligands Ar-MSBod adaptés à la réaction de cyclisation... 158
4)VERS DE NOUVELLES VOIES D’ACCES AUX DIENES CHIRAUX MONOSUBSTITUES ... 160
4.1. Préparation des nouveaux partenaires de couplage ... 160
4.1.1. Rétrosynthèse envisagée ... 161
4.1.2. Formation de l’hydrazone ... 163
4.1.3. Formation de l’iodure vinylique... 165
4.1.4. Formation de l’organotrifluoroborate ... 169
4.2. Formation de ligands Ar-MSBod par couplage à partir de l’iodure vinylique ... 169
4.3. Formation de ligands Ar-MSBod par couplage à partir de l’organotrifluoroborate de potassium .... 172
5)CONCLUSION ET PERSPECTIVES ... 179
PARTIE D : ACCES A DES PIPERIDINES FONCTIONNALISEES CHIRALES A TROIS CENTRES STEREOGENES PAR REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION ... 181
1)INTRODUCTION ... 181
2)ALDEHYDE EN TANT QUE FONCTION ELECTROPHILE SECONDAIRE ... 182
2.1. Préparation du substrat de départ... 182
2.2. Tentatives d’addition-carbocyclisation ... 183
3)UNE CETONE, FONCTION CLE DE LA REACTION D’ADDITION-CARBOCYCLISATION ... 185
3.1. Essais préliminaires ... 185
3.1.1. Essais d’addition-carbocyclisation en version racémique ... 186
3.1.2. Essais d’addition-carbocyclisation en version asymétrique ... 188
3.2. Évaluation de l’influence de la fonction ester sur l’énantiosélectivité – formations de nouvelles cétones ... 190
3.2.2. Modification de la fonction cétone... 194
3.2.3. Évaluation des nouveaux céto-esters dans la réaction d’addition-carbocyclisation asymétrique ... 198
3.2.4. Optimisations complémentaires afin d’améliorer le rendement de la réaction ... 200
3.3. Formation de pipéridines polyfonctionnalisées par réaction d’addition-carbocyclisation ... 204
3.3.1. Généralisation de la réaction en version racémique ... 204
3.3.2. Généralisation de la réaction en version asymétrique ... 207
3.3.3. Cycle catalytique – Configuration des centres stéréogènes et modèles ... 210
4)ÉTUDE DE LA REACTIVITE DES PRODUITS FORMES ... 213
4.1. Étude de la réactivité de l’alcool tertiaire ... 214
4.1.1. Élimination et protection de l’alcool tertiaire ... 214
4.1.2. Fluoration de l’alcool tertiaire ... 216
4.2. Déprotection du tosyle ... 218
5)CONCLUSION ET PERSPECTIVES ... 219
CONCLUSION GENERALE ... 221
PARTIE E. PARTIE EXPERIMENTALE ... 225
1)GENERAL INFORMATION ... 225
1.1.Analysis ... 225
1.2.Purification of solvents and reagents ... 225
2)FORMATION OF CHIRAL PYRROLIDINES THROUGH ADDITION-CARBOCYCLISATION CASCADE REACTION. EXTENSION TO THE FORMATION OF PIPERIDINES, FURANES AND PYRANES DERIVATIVES. ... 226
2.1. Preparation of 1,6- and 1,7-enynes ... 226
2.2. Formation of pyrrolidines and piperidines ... 235
2.3. Formation of tetrahydrofuranes and tetrahydropyranes derivatives ... 258
2.4. Deprotection of the tosyl group ... 265
3)FORMATION OF MONOSUBSTITUTED CHIRAL DIENES AR-MSBOD ... 267
3.1. Preparation of Ar-MSBod from the triflate ... 267
3.2. Alternative route for the preparation of Ar-MSBod ... 270
3.3. Preparation of Ar-MSBod from the vinyl iodide and the corresponding organotrifluoroborate ... 272
4)FORMATION OF POLYFUNCTIONNALIZED CHIRAL PIPERIDINES ... 273
4.1. Preparation of keto esters ... 273
4.2. Formation of piperidines ... 281
Liste des abréviations
A Ac acétyle acac acétylacétonate AIBN 2,2'-[(E)-1,2-Diazènediyl]bis(2-méthylpropanenitrile) B Bdd Bicyclodécadiène Bnd Bicyclononadiène Boc tert-butoxycarbonyle Bod Bicyclooctadiène C °C Degré CelsiusCCM chromatographie sur couche mince COD 1,5-cyclooctadiène
COE cyclooctène
conv. conversion
Cp cyclopentadiényle
D DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DAST Trifluorure de diéthylaminosulfure dba dibenzylidènacétone
DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCC N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide
DCE 1,2-dichloroéthane
DCM dichlorométhane
DEAD 1,2-Diazènedicarboxylate de diéthyle
dec. décomposition DMAP 4-(N,N-diméthylamino)pyridine DMF N,N-diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde DPE 1,1-diphényléthylène dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane dppf 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène E E électrophile éq. équivalent
HRMS spectrométrie de masse haute résolution I IBX Acide 2-iodoxybenzoïque
K KHMDS 1,1,1,3,3,3-Hexaméthyldisilazan-2-ide de potassium
N NaBArF
4 Tétrakis[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]borate de sodium
nbd norbornadiène
NBS N-bromosuccinimide
NOESY Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY Ns Para-nitrobenzènesulfonyle
R r.d. rapport diastéréoisomérique
rdt rendement
RMN Résonance Magnétique Nucléaire T t.a. température ambiante
TBD triazabicyclodécène TBDPS tert-butylediphénylsilyle
TEMPO 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyl tfb tétrafluorobarrelène
THF tétrahydrofurane THT tétrahydrothiophène TMG tétraméthylguanidine TMS triméthylsilyle
tol tolyle
Introduction générale
Depuis les premiers exemples d’utilisation de métaux en synthèse organique, le nombre de nouvelles transformations chimiques n’a cessé de croître, contribuant au développement accéléré de ce domaine aussi bien à l’échelle académique qu’industrielle. Illustrant l’importance de la chimie dite organométallique, le prix Nobel de chimie a été attribué à de nombreux chercheurs au cours de ces dernières années pour leurs travaux dans ce domaine (Figure 1). En 1912, les pionniers Victor Grignard et Paul Sabatier se voyaient décerner le prix Nobel pour leurs découvertes respectives du réactif de Grignard1 et d’une méthode d’hydrogénation en présence de nickel.2 William S. Knowles,
K. Barry Sharpless et Ryoji Noyori furent à leur tour récompensés en 2001 pour le développement de réactions d’hydrogénation3 et d’oxydation asymétriques.4
Figure 1. Les prix Nobel récompensant les travaux en chimie organométallique
La découverte de la réaction de métathèse d’oléfines catalysée par le ruthénium5, le molybdène et le
tungstène6 a permis aux chimistes Robert H. Grubbs, Richard R. Schrock et Yves Chauvin de recevoir
le prix Nobel en 2005. La dernière récompense a été décernée à Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi et
1 Grignard, V. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1900, 130, 1322 – 1324.
2 Sabatier, P.; Senderens, J.-B. Action du nickel sur l’éthylène, CR Acad. Sci. 1894, 124, 616–618.
3 (a) Knowles, W. S.; Sabacky, M. J. Chem. Commun. 1968, 1445–1446. (b) Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya,
H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; R. Noyori. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932–7934.
4 Ko, S. Y.; Lee, A. W. M.; Masamune, S.; Reed, L. A.; Sharpless, K. B. F. J. W. Science 1983, 220, 949–951. 5 (a) Hérisson, J.-L.; Chauvin, Y. Makromol. Chem. 1971, 141, 161–167. (b) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18–29.
Akira Suzuki pour leurs travaux dans les années quatre-vingt sur les réactions de formation de liaison carbone-carbone pallado-catalysées.7
Outre le fait que ces réactions soient économiques en atomes, elles permettent d’accéder à des structures complexes en un minimum d’étapes et peuvent être développées en version asymétrique par le biais de ligands chiraux coordinés au métal. De plus, l’emploi de catalyseurs métalliques rend possible des transformations difficilement réalisables par les méthodes usuelles requérant une énergie d’activation élevée. Les métaux comme le palladium, le ruthénium, le rhodium, le platine, l’or ou encore l’argent sont aujourd’hui couramment employés dans un grand nombre de procédés catalytiques, et ce, malgré leurs coûts élevés.
Ainsi, depuis plus de quarante ans, les réactions catalysées par les métaux font l’objet de développements intensifs en synthèse organique et sont devenues des approches privilégiées pour la préparation de produits à haute valeur ajoutée.8 En particulier, les alcaloïdes naturels d’importance
pharmaceutique ont conduit les chimistes organiciens vers la synthèse totale de ces composés et d’analogues plus actifs. Ces travaux peuvent s’appuyer sur la formation intermédiaire d’hétérocycles azotés comme les pyrrolidines, les pipéridines et leurs analogues aromatiques, motifs centraux de ces molécules et responsables de l’activité biologique.9 Aujourd’hui, il est fréquent de retrouver de tels
motifs au cœur de principes actifs commerciaux, comme l’illustrent les meilleures ventes de médicaments aux États-Unis : l’Esomeprazole, un anti-ulcérant commercialisé sous le nom de NexIUM et développé par AstraZeneca, est constitué d’un motif benzimidazole, et l’Aripiprazole, un neuroleptique de la société Otsuka possède à la fois un motif pipérazine et une dihydroquinolinone (Figure 2).
Figure 2. L’Esoméprazole et l’Aripiprazole, deux des meilleures ventes de médicaments aux États Unis
7 (a) Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320–2322. (b) Negishi, E.; King, A. O.; Okukado, N. J. Org. Chem. 1977, 42, 1821–1823. (c) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437–
3440.
8 (a) Blaser, H. U.; Federsel, H.-J. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions; 2nd Edition, Wiley-VCH: Hoboken, NJ, 2010. (b) Blaser, H.-U. In Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, NJ, 2012
9 (a) O’Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 435–446. (b) Taylor, R. D.; MacCoss, M., Lawson, A. D. G. J. Med. Chem. 2014, 57, 5845‒5858.
Bien que des synthèses sans l’utilisation de métal puissent être réalisées pour conduire à ce type de structure, la nécessité d’accéder à des molécules chirales a accentué l’importance des approches énantiosélectives métalo-catalysées, à petite et grande échelle. Par exemple, la (+)-biotine, plus connue sous le nom de vitamine H, est produite chaque année à hauteur d’une centaine de tonnes selon le concept de Lonza, faisant intervenir une étape clé d’hydrogénation asymétrique en présence d’un complexe chiral de rhodium(I) (Schéma 1).8a,10
Schéma 1. Synthèse industrielle de la vitamine H
Outre les réactions d’hydrogénation,11 particulièrement adaptées pour des applications industrielles,8
les réactions de métathèse,12 de cycloaddition,13 de cycloisomérisation,14 de cyclisation réductrice et
d’hydroamination15 sont les principales approches employées pour accéder à une grande diversité
d’hétérocycles azotés chiraux, dont, en particulier, les pyrrolidines et les pipéridines. Parmi les différentes réactions de cyclisation réductrice, les réactions d’addition-carbocyclisation en cascade initiées par les dérivés du bore16 se sont montrées efficaces pour accéder à de nombreux carbocycles
ou hétérocycles oxygénés chiraux. Cependant, elles n’ont été que très peu développées pour la formation d’hétérocycles azotés.
10 (a) McGarrity, J.; Spindler, F.; Fux, R.; Eyer, M. (Lonza), EP 624587, 1994. (b) De Clercq, P. J. Chem. Rev.
1997, 97, 1755–1792.
11 Pour une revue sur l’hydrogénation de composes hétéroaromatiques, voir: Zhou, Y. Acc. Chem. Res. 2007, 40,
1357–1366.
12 Pour des revues sur les réactions de métathèse, voir : (a) Deiters, A.; Martin, S. F. Chem. Rev. 2004, 104,
2199–2238. (b) Hoveyda, A. H.; Malcolmson, S. J.; Meek, S. J.; Zhugralin, A. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2010,
49, 34–44.
13 Pour des revues sur les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire, voir : (a) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev.
2005, 105, 2765–2810. (b) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484–4517.
14 (a) Trost, B. M., Krische, M. J. Synlett. 1998, 1–16. (b) Aubert, C.; Buisine, O.; Malacria, M. Chem. Rev.
2002, 33, 813–834. (d) Fairlamb, I. J. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1048–1052. (e) Zhang, L.; Sun, J.;
Kozmin, S. A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271–2296.
15 (a) Beller, M. Chem. Rev. 1998, 98, 675–703. (b) Müller, T. E.; Hultzsch, K. C.; Yus, M.; Foubelo, F.; Tada,
M. Chem. Rev. 2008, 108, 3795–3892. (c) Chemler, S. R. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3009–3019. (d) Hannedouche, J.; Schulz, E. Chem. Eur. J. 2013, 19, 4972–4985.
16 Pour des revues sur les réactions d’addition-carbocyclisation en cascade, voir : (a) Miura, T.; Murakami, M. Chem. Commun. 2007, 217–224. (b) Youn, S. W. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2597–2605.
Dans le cadre de cette thèse, en collaboration avec l’entreprise Diverchim, nous avons envisagé le développement de nouvelles approches énantiosélectives pour la formation de pyrrolidines et pipéridines chirales par réactions d’addition-carbocyclisation. Dans la première partie de ce manuscrit sera proposée une vue d’ensemble des différentes réactions métalo-catalysées permettant l’obtention de pyrrolidines et de pipéridines chirales. Les premiers travaux ayant permis d’accéder à des pyrrolidines et des pipéridines à partir d’énynes via une réaction d’addition-carbocyclisation énantiosélective seront ensuite présentés. Dans une troisième partie, la synthèse de diènes chiraux, adaptés à cette méthodologie, ainsi que le développement d’une synthèse alternative, seront décrits. Enfin, dans une quatrième partie, une approche visant à former des pipéridines polyfonctionnalisées chirales sera détaillée.
Partie A : Pyrrolidines et pipéridines chirales par réactions de
cyclisation catalysées par les métaux
Avec la découverte permanente de nouveaux alcaloïdes17 et de leurs intérêts en chimie
médicinale, le développement de méthodes efficaces pour accéder à une grande variété d’hétérocycles azotés saturés est devenu un des domaines majeurs en synthèse organique.18 Parmi ces méthodes, les
réactions de cyclisation catalysées par les métaux constituent une approche privilégiée car elles permettent la formation de molécules complexes en peu d’étapes, pouvant posséder un ou plusieurs centres stéréogènes grâce à l’emploi de ligands chiraux. Ces dernières années, les principaux efforts se sont concentrés sur le développement d’approches énantiosélectives pour conduire, entre autres, à des pyrrolidines et des pipéridines chirales diversement fonctionnalisées.
Au cours de ces réactions métallo-catalysées, deux approches pour la formation de cycles se distinguent (Schéma 2).
Schéma 2. Formation de pyrrolidines et de pipéridines par création de liaisons azote et carbone-carbone
17 O’Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 435–446
18 Revues : (a) Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles, Ed. J. Royer, Wiley-VCH Verlag, Weinheim,
2009. (b) Huang, Y., Khoury, K. and Dömling, A., in Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions, Ed. Orru, R. V. A. and Ruijter, E., Springer, Berlin, Heidelberg, 2010, vol. 23, p. 85. (c) Wolfe, J. P. Synthesis of
Heterocycles via Metal-Catalyzed Reactions That Generate One or More Carbon-Heteroatom Bonds, Springer,
La cyclisation peut se faire soit par formation d’une liaison carbone-azote, soit par la formation d’une liaison carbone-carbone. Les réactions d’hydroamination, d’amination allylique et de carboamination, ayant été utilisées pour accéder à des pyrrolidines et pipéridines chirales via formation d’une liaison carbone-azote, seront présentées dans la première partie de ce chapitre. La seconde partie détaillera les principales approches que sont les réactions de cycloaddition, cycloisomérisation et de cyclisation réductrice permettant d’accéder à ces hétérocycles par formation d’une ou plusieurs liaisons carbone-carbone.
Seules les approches faisant intervenir une formation de cycle générant un ou plusieurs centres asymétriques sont présentées ; les post-fonctionnalisations asymétriques, les réactions par transfert de chiralité ou encore les réactions d’hydrogénation et de métathèse ne seront donc pas détaillées.
1) Accès à des pyrrolidines et pipéridines chirales par formation de la
liaison carbone-azote
1.1. Réactions d’hydroamination asymétriques
La réaction d’hydroamination est une réaction à économie d’atomes qui permet la formation d’une liaison carbone-azote par réaction entre une amine et une oléfine (Schéma 3).19
Schéma 3. Principe de l’hydroamination inter- et intramoléculaire
Connue depuis plus de 60 ans, cette réaction a été développée de manière inter- et intramoléculaire et, grâce à son principe simple, s’est avérée particulièrement adaptée pour la formation de pyrrolidines, de pipéridines et de divers hétérocycles azotés. Les substrats de départ utilisés, tels que les aminoalcènes, -alcynes et -allènes, sont facilement accessibles par synthèse organique. Parmi eux, les alcènes non activés ont fait l’objet de nombreuses recherches de par leur moindre réactivité.
Deux modes d’activation distincts ont été mis en évidence, en fonction de la nature du métal employé (Schéma 4).
19 Pour des revues récentes sur les réactions d’hydroamination, voir : (a) Hultzsch, K. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 367–391. (b) Müller, T. E.; Hultzsch, K. C.; Yus, M.; Foubelo, F.; Tada, M. Chem. Rev. 2008, 108, 3795–
3892. (c) Chemler, S. R. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3009–3019. (d) Hannedouche, J.; Schulz, E. Chem. Eur. J.
Schéma 4. Les différents modes d’activation du substrat par le métal
Avec les métaux des groupes 1 à 5, l’amine est préférentiellement activée par déprotonation, grâce à la présence de groupements fortement basiques coordinés au métal (alkyle, amide). Lorsque les métaux de transition tardifs sont utilisés, deux modes d’activation peuvent être mis en jeu : soit l’amine est activée par addition oxydante du métal dans la liaison N-H, soit l’oléfine est activée par un acide de Lewis, précédant l’attaque nucléophile de l’amine.
Largement étudiée en version racémique, la réaction n’a été développée en version asymétrique qu’au début des années 90. Depuis, de nombreux travaux, basés principalement sur la découverte de nouveaux ligands chiraux et l’étude des mécanismes mis en jeu, ont été rapportés. Deux grandes familles de métaux se distinguent pour réaliser ces transformations.20 Les complexes à base de métaux
des groupes 1 à 5, en particulier les terres rares (le scandium, l’yttrium, le zirconium et les quinze lanthanides) et les complexes à base de métaux de transitions des colonnes 8 à 11, comme le rhodium, le palladium et l’or, ont été majoritairement étudiés en hydroamination asymétrique ces dernières années.
1.1.1. Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux des groupes 1 à 5
1.1.1.1. Les terres rares
Le premier exemple d’hydroamination asymétrique a été développé par l’équipe de Marks en 1992, à partir de complexes de ansa-lanthanocènes chiraux de symétrie C1 (Schéma 5).21
20 Revue : Dion, I.; Beauchemin, A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8233–8235.
21 (a) Gagné, M. R.; Brard, L.; Conticello, V. P.; Giardello, M. A.; Stern, C. L.; Marks, T. J. Organometallics
1992, 11, 2003–2005. (b) Giardello, M. A.; Conticello, V. P.; Brard, L.; Gagné, M. R.; Marks, T. J. J. Am. Chem.
Schéma 5. Premier exemple d’hydroamination asymétrique intramoléculaire
Les meilleurs résultats ont été obtenus grâce à l’utilisation d’un complexe de type saramocène possédant un cyclopentadiényle (Cp) fonctionnalisé par l’auxiliaire chiral (-)-menthyle, conduisant aux pyrrolidines avec des énantiosélectivités modérées (jusqu’à 74%). La gem-disubstitution de la 2,2-diméthylpent-4-èn-1-amine accélère la réaction, grâce à l’effet Thorpe-Ingold qu’elle induit.22 Le
complexe chiral de samarocène octahydrofluorényle a permis de réaliser l’étape clé de la synthèse de la (+)-coniine, à partir de l’aminodiène correspondant (Schéma 6).23
Schéma 6. Application à la synthèse de la (+)-coniine
Malgré des résultats encourageants, les complexes de type lanthanocène ont tendance à s’épimériser au cours de la réaction, par rupture réversible de la liaison metal-cyclopentadiène. Cette instabilité, associée aux énantiosélectivités modérées, a conduit au développement de catalyseurs sans ligand Cp. Des ligands de type biarylamides, biarylalcoxy et bis(oxazoline) de symétrie C2 ont été largement
étudiés dans des complexes d’yttrium, de scandium et de lanthanides, suite aux travaux pionniers de Livinghouse.24 Le groupe de Scott a utilisé les premiers complexes possédant des ligands biaryles
diamines (Figure 3) pour des réactions d’hydroamination de la 2,2-dimethylpent-4-èn-1-amine.25
Cependant, des excès énantiomériques modérés ont été obtenus avec cette famille de ligands.
22 Jung, M. E.; Piizzi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 1735–1766.
23 Hong, S.; Kawaoka, A. M.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15878–15892. 24 Kim, Y. K.; Livinghouse, T.; Bercaw, J. E. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2933–2935.
25 (a) Shaughnessy, P. N. O.; Gillespie, K. M.; Knight, P. D.; Munslow, I. J.; Scott, P. Dalton Trans. 2004, 2251–
2256. (b) Shaughnessy, P. N. O.; Knight, P. D.; Morton, C.; Gillespie, K. M.; Scott, P. Chem. Commun. 2003, 1770–1771.
Figure 3. Utilisation de ligands biaryles diamines
Des ligands de type bisoxazoline (box) se sont montrés adaptés dans des réactions d’hydroamination intramoléculaires, comme décrit par Marks en 2003 (Schéma 7).26 Plus stable que les lanthanocènes, le
complexe possédant le ligand (4R,5S)-Ph2BoxH a donné le meilleur résultat sur le substrat modèle,
permettant de former la pyrrolidine avec 67% d’excès énantiomérique. La présence d’un groupement aromatique en position 4 et de groupements alkyles ou aryles en position 5 est cruciale pour l’obtention d’énantiosélectivités modérées.
Schéma 7. Utilisation de ligands bisoxazoline
La réaction a été étendue à des aminoalcènes sans gem-disubstitution et à des aminodiènes-1,3, pour conduire à diverses pyrrolidines et pipéridines avec des énantiosélectivités comprises entre 17 et 56%. Ce système a ainsi montré qu’il était globalement plus efficace sur une large gamme de substrats que les complexes de lanthanocènes.
Les travaux de Livinghouse (Schéma 8),27 décrivant l’utilisation de complexes d’yttrium associés à
des ligands de type biaryldiamines bis(thiolate) pour des réactions d’hydroamination d’aminopentènes représentatifs, ont permis d’améliorer les excès énantiomériques précédemment obtenus par Scott ( Figure 3).
26 Hong, S.; Tian, S.; Metz, M. V; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14768–14783. 27 Kim, J. Y.; Livinghouse, T. Org. Lett. 2005, 7, 1737–1739.
Schéma 8. Les ligands de type biaryldiamines bis(thiolate) dans les réactions d’hydroamination asymétrique
L’amélioration la plus significative de l’énantiosélectivité a été apportée par l’équipe de Hultzsch, en utilisant des ligands dérivés du binaphtol, fortement encombrés en positions 3 et 3’ (Schéma 9), pour conduire à des pyrrolidines et pipéridines chirales avec des énantiosélectivités comprises entre 16% et 95%.28
Schéma 9. Formation de ligands dérivés du binol
La structure de ces ligands est plus propice à la diversification que les métallocènes et la formation des complexes de scandium, d’yttrium, de lutécium et de lanthane est réalisée par échange de ligands à partir des complexes métalliques correspondant [Ln(o-C6H4CH2NMe2)3] et [La{E(SiMe3)2}3] (Schéma
9).
Ce sont des ligands de symétrie C1 qui ont conduit aux meilleurs excès énantiomériques
observés en présence de terres rares, grâce aux travaux de Sadow,29 employant un ligand de type
bis(oxazolinyl)borane possédant un ligand Cp (Schéma 10).
28 Gribkov, D. V; Hultzsch, K. C.; Hampel, F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3748–3759. 29 Manna, K.; Kruse, M. L.; Sadow, A. D. ACS Catal. 2011, 1, 1637–1642.
Schéma 10. Ligand de type bis(oxazolinyl)borane adapté à la réaction d’hydroamination
Ce complexe d’yttrium, non épimérisable, s’est montré très actif, conduisant aux pyrrolidines avec de hauts rendements (94-96%) et de bonnes énantiosélectivités (89-96%), dans la plupart des cas en une quinzaine de minutes à température ambiante. Le catalyseur s’est avéré tout aussi efficace dans des réactions de désymétrisation (Schéma 11).
Schéma 11. Désymétrisation d’aminodiènes
Les pyrrolidines correspondantes ont été obtenues avec des rendements supérieurs à 95% et des énantiosélectivité élevées, malgré un rapport diastéréoisomérique de 1,2:1 dans les deux cas. Ces travaux ont finalement montré qu’il est possible d’utiliser un ligand de type métallocène stable en hydroamination en présence de terres rares.
1.1.1.2. Les autres métaux des groupes 1 à 5
Les métaux du groupe 2, en particulier le magnésium et le calcium, peuvent être utilisés dans des réactions d’hydroamination. Cependant, les complexes à base d’alcalino-terreux subissent une redistribution de ligand,30 appelé aussi équilibre de Schlenk, mis en évidence pour la première par
Wilhelm Schlenk en 1929 (Schéma 12).31
30 Seyferth, D. Organometallics 2009, 28, 1598–1605.
Schéma 12. Équilibre de Schlenk avec un réactif de Grignard
La désactivation de catalyseurs à base d’alcalino-terreux par cet équilibre rend difficile la mise en place de réactions énantiosélectives ; la force de la liaison métal-ligand s’affaiblit selon la nature du métal (Mg > Ca > Sr > Ba), favorisant la formation d’espèces homoleptiques (possédant les deux mêmes ligands) en solution, via un échange de ligands, pouvant précipiter ou devenir instables.32 Tout
l’intérêt est de stabiliser le complexe hétéroleptique, comme par exemple le complexe MLR (L étant un ligand spectateur et R un ligand responsable de l’activité catalytique), car un ligand spectateur peut influencer la solubilisation du complexe chiral, sa stabilité et sa sélectivité. Une avancée significative a pu être apportée par l’équipe de Hultzsch grâce à l’utilisation de ligands phénoxyamines, résistants à la redistribution (Schéma 13).33
Schéma 13. Complexe de magnésium avec un ligand de type phénoxyamine
L’utilisation d’alcalino-terreux a permis d’obtenir les meilleurs résultats dans le domaine de l’hydroamination asymétrique, avec des énantiosélectivités comprises entre 51% et 93% (Schéma 13, éq. 1). Le complexe chiral est utilisé sous forme d’un mélange de deux diastéréoisomères avec un rapport de 9:1 à 25°C ; le complexe majoritaire a pourtant été isolé par recristallisation mais un retour à l’équilibre 9:1 au bout de cinq heures a contraint l’équipe à l’emploi du mélange dans les réactions d’hydroamination. Malgré cet équilibre, aucune différence en termes d’énantiosélectivités n’a été remarquée à partir du catalyseur isolé ou en mélange. Le catalyseur s’est également avéré efficace pour une double hydroamination intra- et intermoléculaire (Schéma 13, éq. 2).
32 Harder, S. Chem. Rev. 2010, 110, 3852–3876.
Les meilleures énantiosélectivités ont été apportées par l’utilisation de complexes chiraux de métaux du groupe 4. Ces complexes sont particulièrement intéressants du fait de leur prix, de leur faible toxicité et de leur grande réactivité. Suite aux travaux pionniers de Bergman et de Livinghouse dans les années 1990 sur l’utilisation de complexes de titane et de zirconium pour l’hydroamination d’alcynes et d’allènes, les travaux récents ont principalement concerné le développement de complexes de zirconium capables de catalyser des réactions d’hydroamination d’aminoalcènes non activés. Basé sur le fait que les complexes cationiques formés à partir des métaux du groupe 4 sont isoélectroniques des lanthanocènes, pouvant ainsi réagir suivant le même mécanisme dans des réactions d’hydroamination, l’équipe de Scott34 a décrit la première utilisation d’un complexe
cationique chiral de zirconium pour ce type de réaction (Schéma 14).
Schéma 14. Première utilisation d’un complexe de zirconium cationique en hydroamination
La pyrrolidine a été obtenue avec un excès énantiomérique de 64% à partir de la 1-(N-méthylamino)pent-4-ène (éq. 1), résultat équivalent à celui obtenu par Marks à partir de d’aminoalcènes primaires et d’un complexe métallocène (Schéma 5, page 10). À cette époque, l’emploi de ce complexe de zirconium cationique a conduit à l’énantiosélectivité la plus élevée en hydroamination, fournissant la pipéridine avec 82% d’excès énantiomérique (éq. 2).
En 2007, Schafer et al. préparent le premier complexe neutre de zirconium, qu’ils testent sur une série d’aminoalcènes dans des réactions d’hydroamination énantiosélectives (Schéma 15).35
34 Knight, P. D.; Munslow, I.; O’Shaughnessy, P. N.; Scott, P. Chem. Commun. 2004, 894–895.
35 Wood, M. C.; Leitch, D. C.; Yeung, C. S.; Kozak, J. A; Schafer, L. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 354–
Schéma 15. Formation et application du premier complexe neutre de zirconium
Les excès énantiomériques dépassent 90% dans quelques cas, améliorant les énantiosélectivités obtenues avec les complexes cationiques de zirconium. Les complexes sont préparés facilement à partir de Zr(NMe2)4 et de ligands amides chiraux. La flexibilité de leurs synthèses permet de faire
varier facilement l’encombrement stérique du complexe, les rendant attractifs.
L’activité intéressante des complexes possédant des ligands achiraux de type oxazolinylborate, mise en avant par l’équipe de Sadow dans des réactions d’hydroamination d’aminoalcènes à température ambiante, a motivé la préparation d’analogues chiraux de ces complexes (Schéma 16).36
Schéma 16. Utilisation de ligands oxazolinylborate chiraux
Les pyrrolidines ont été obtenues avec des excès énantiomériques compris entre 89% et 98%, résultats inégalés avec ce type de substrats. L’utilisation de ces nouveaux ligands a été étendue à d’autres métaux du groupe 4, comme le titane et le hafnium, fournissant des hétérocycles à 5 et 7 chaînons avec de très bons excès énantiomériques.37 Parallèlement, la même équipe a testé ces ligands avec des terres
tares, comme décrit précédemment (Schéma 10).
36 Manna, K.; Xu, S.; Sadow, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1865–1868.
37 Manna, K.; Everett, W. C.; Schoendor, G.; Ellern, A.; Windus, T. L.; Sadow, A. D. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7235–7250.
Des réactions de désymétrisation d’aminoalcènes et –alcynes ont ensuite permis à Sadow d’étendre l’application du complexe de zirconium possédant un ligand de type oxazolinylborate (Schéma 17).38
Schéma 17. Désymétrisation d’aminoalcènes
Jusqu’à présent limité par la diversité des substrats de départ et des produits formés par hydroamination intramoléculaire, de nouvelles pyrrolidines chirales, possédant deux centres stéréogènes contrôlés, ont pu être obtenues avec d’excellentes énantiosélectivités. La formation des produits cis ou trans, avec de bonnes énantio- et diastéréosélectivités, est possible en jouant sur les paramètres réactionnels tels que la concentration et la température, semblant favoriser un état de transition par rapport à l’autre lors de la formation de la liaison carbone-azote.
Très récemment, une nouvelle classe de complexes chiraux du zirconium, formés à partir de ligands tridente dérivés d’acides aminés, a permis d’obtenir des pyrrolidines et des pipéridines avec des énantiosélectivités comprises entre 66% et 94% (Schéma 18).39
Schéma 18. Une nouvelle classe de ligand tridente [O-NO-] pour l’hydroamination d’aminoalcènes
Le complexe de zirconium a également été testé dans des réactions de désymétrisation d’aminodiènes.39 Des diastéréosélectivités faibles, de l’ordre de 1:1.2 et 1:1.7, ont cependant été
observées, les ligands de type oxazolinylborate présentés précédemment étant plus adaptés.
38 Manna, K.; Eedugurala, N.; Sadow, A. D. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 425–435. 39 Zhou, X.; Wei, B.; Sun, X.; Tang, Y.; Xie, Z. Chem. Commun. 2015, 51, 5751–5753.
Enfin, les métaux du groupe 5 comme le tantale, ont été utilisés dans des réactions d’hydroamination asymétriques. A partir d’aminoallènes, l’équipe de Johnson a pu améliorer l’énantiosélectivité modérée de la réaction observée en présence de catalyseur de titane40 grâce à
l’utilisation d’un complexe de tantale, associé à un ligand chiral de type aminoalcoxy (Schéma 19).41
Schéma 19. Réaction d’hydroamination d’aminoallène catalysée par un complexe de tantale
De bons excès énantiomériques ont été obtenus à partir de substrats ne possédant pas de gem-disubstitution. Le tantale, ainsi qu’un autre métal du groupe 5, le nobium, ont été également utilisés avec succès par Hultzsch pour l’hydroamination énantiosélective d’aminoalcènes avec des énantiosélectivités supérieures, via l’utilisation de ligands binaphtols.42
1.1.2. Réactions d’hydroamination catalysées par les métaux de transition tardifs
Alternativement, les métaux de transition des groupes 8 à 11 ont été utilisés dans des réactions d’hydroamination asymétriques. Bien que ces métaux de transition donnent de meilleurs résultats pour des réactions intermoléculaires,19 des développements récents, notamment via l’utilisation de
complexes de palladium, de rhodium et surtout d’or, ont conduit à d’excellents résultats en terme de d’énantiosélectivité.
En 2004, le groupe de Yamamoto a rapporté la première réaction d’hydroamination intramoléculaire asymétrique d’alcynes, catalysée par un complexe de palladium (Schéma 20).43 Le
ligand bidente (R,R)-Renorphos a conduit aux meilleurs rendements (52-93%) et énantiosélectivités (47-91%).
40 Hickman, A. J.; Hughs, L. D.; Jones, C. M.; Li, H.; Redford, J. E.; Sobelman, S. J.; Kouzelos, J. A.; Johnson,
A. R. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 1279–1285.
41 Hansen, M. C.; Heusser, C. A.; Narayan, T. C.; Fong, K. E.; Hara, N.; Kohn, A. W.; Venning, A. R.;
Rheingold, A. L.; Johnson, A. R. Organometallics 2011, 30, 4616–4623.
42 Reznichenko, A. L.; Emge, T. J.; Audörsch, S.; Klauber, E. G.; Hultzsch, K. C.; Schmidt, B. Organometallics
2011, 921–924.
Schéma 20. Première réaction d’hydroamination intramoléculaire d’alcynes
Le cycle catalytique suivant a été proposé afin d’expliquer la présence d’une double liaison allylique (Schéma 21). La formation d’un hydrure de palladium à partir du Pd(0) et de l’acide benzoïque conduirait tout d’abord au vinylmétal intermédiaire suite à l’hydropalladation de l’alcyne.
Schéma 21. Cycle catalytique proposé d’hydroamination pallado-catalysée
Une β-H élimination génèrerait alors un allène auquel resterait complexé l’hydrure de palladium, qui réagirait via une seconde hydropalladation pour conduire à l’espèce π-allylique finalement piégée par l’amine. Les auteurs ont testé des aminodiènes et aminoallènes dans les même conditions réactionnelles, mais les énantiosélectivités ont été respectivement de 24% et 0% ; ces résultats n’ont jusqu’à présent pas pu être interprétés.
Le premier exemple d’hydroamination asymétrique cyclisante d’oléfines non activées en présence d’un métal de transition tardif a été décrit par Buchwald (Schéma 22). 44
Schéma 22. Première réaction d’hydroamination intramoléculaire asymétrique catalaysée par le rhodium
Grâce à un complexe cationique de rhodium associé à un ligand chiral de type Mop, possédant un groupement alcoxy fortement encombré, l’équipe a pu accéder à une grande variété de pyrrolidines chirales avec des excès énantiomériques compris entre 62% et 91%. Ces travaux ont confirmé que les phosphines atropoisomères sont des ligands de choix pour ce type de réaction en présence du rhodium, comme avait pu le démontrer initialement Hartwig en version racémique.45 Un complexe dérivé du
Mop a également conduit aux 2-méthylpyrrolidines sans gem-disubstitution avec des excès énantiomériques parmi les plus élevés pour ce type de substrat (jusqu’à 86%).44
Les complexes d’or(I) associés à des ligands phosphines se sont montrés adaptés pour catalyser les réactions d’hydroamination grâce à leur carbophilie, permettant d’activer des doubles et triples liaisons carbone-carbone. Cependant, la géométrie linéaire de ces complexes a tendance à éloigner le ligand chiral du centre réactif, rendant difficile, dans certains cas, le développement d’approches énantiosélectives. En 2007, Toste réussit à contourner ce problème via l’utilisation de complexes binucléaires d’or dans une réaction d’hydroamination d’aminoallènes (Schéma 23).46
Schéma 23. Utillisation de complexes binucléaires d’or pour l’hydroamination d’aminoallènes
De très bonnes énantiosélectivités ont pu être obtenues grâce à la découverte de l’effet du contre-ion du métal qui, grâce à l’encombrement stérique qu’il apporte, participe efficacement à l’induction asymétrique. Le p-nitrobenzoate est apparu comme étant le contre-ion le plus adapté aux cours des optimisations. Il a été mis en évidence que l’espèce active est un complexe monocationique d’or
45 Liu, Z.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1570–1571.
généré in situ à partir du précurseur [phosphine(AuCl)2] et de deux équivalents de AgOPNB (Schéma
23).
L’information chirale peut être apportée non pas par la phosphine mais par le contre-ion (Schéma 24).47 Cette découverte importante a permis à Toste d’accéder notamment à des pyrrolidines
chirales avec des énantiosélectivités supérieures à 96%, en utilisant des contre-ions chiraux dérivés du binaphtol.
Schéma 24. Utilisation de contre-ions chiraux dérivés du binaphtol
Développée initialement pour des réactions d’hydroalcoxylation d’allènes, cette approche s’est montrée plus adaptée que l’utilisation de complexes d’or binucléaires pour former des hétérocycles azotés chiraux. Cette stratégie a par ailleurs permis d’obtenir de bonnes énantiosélectivités, comprises entre 74% et 92%, lors de désymétrisation d’alcynes terminaux avec l’utilisation d’un complexe d’or et d’un sel d’argent chiral TripAg (Schéma 25),48 là où l’utilisation de phosphines chirales avait
conduit à de très faibles énantiosélectivités.
Schéma 25. Désymétrisation d’alcynes terminaux
47 Hamilton, G. L.; Kang, E. J.; Mba, M.; Toste, D. F. Science 2007, 317, 496–499.
En 2011, Toste a rapporté l’utilisation d’un complexe binucléaire d’or(I) qui, en présence de (-)-menthol, permet de catalyser efficacement l’hydroamination asymétrique d’aminodiènes (Schéma 26).49
Schéma 26. Le (-)-menthol, acide de Brønsted
L’alcool, en tant qu’additif, joue le rôle d’acide de Brønsted, auquel se coordine le complexe d’or acide de Lewis. Cette coordination va accroître l’acidité de Brønsted de l’alcool, qui va pouvoir protoner le diène et déclencher la cyclisation du nucléophile azoté (Schéma 27, voie 2). Sans alcool, le produit formé est issu d’un mécanisme classique faisant intervenir la coordination à l’oléfine, l’addition nucléophile et une étape de proto-démétalation (Schéma 27, voie 1).
Schéma 27. Mécanismes d’hydroamination en fonction de l’absence ou la présence d’alcool ROH
Widenhoefer a récemment décrit la formation de pyrrolidines chirales à partir de complexes cationiques d’or(I) et de N-4-penténylurées et N-4-penténylcarbamates (Schéma 28).50
49 Kanno, O.; Kuriyama, W.; Wang, Z. J.; Toste, F. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9919–9922. 50 Lee, S. Du; Timmerman, J. C.; Widenhoefer, R. A. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 3187–3192.
