Partie C. Synthèses de diènes chiraux monosubstitués et nouvelles voies d’accès
4) Vers de nouvelles voies d’accès aux diènes chiraux monosubstitués
4.3. Formation de ligands Ar-MSBod par couplage à partir de l’organotrifluoroborate de potassium l’organotrifluoroborate de potassium
Parallèlement au développement du couplage du Suzuki entre l’iodure vinylique et des acides boroniques, différentes conditions de couplage entre l’organotrifluoroborate de potassium 96 et le 4-bromoanisole, ont été évaluées. Au cours de ces travaux, le suivi de la réaction a été réalisé par GC, permettant un suivi qualitatif des espèces présentes dans le milieu réactionnel en fin de réaction. Les pourcentages de diène attendu 108 et du 4-bromoanisole en fin de réaction ont pu être déterminés grâce à des courbes d’étalonnage. Les premiers essais se sont appuyés sur des conditions décrites par Molander268 pour le couplage d’alcényltrifluoroborates de potassium (Tableau 36).
Tableau 36. Essais préliminaires de couplage entre 96 et le 4-bromoanisole(a)
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), PdCl2 (0,006 mmol, 2 mol% Pd), PPh3 (6 mol%) et la base (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) h à 85°C pendant 16 à 22 h. (b) Environ 5% de produit réduit 110.
Dans les conditions décrites par Molander, une très faible proportion de diène attendu a été observée à 60°C (entrée 1), cette proportion ayant pu être augmentée jusqu’à 23% à 85°C (entrée 2). Le produit
268 Molander, G. A.; Brown, A. R. J. Org. Chem. 2006, 71, 9681–9686.
Entrée Base T°C 4-MeOC6H4Br
(%) Total(b)Diènes (%) 108 109 1 K2CO3 60 94 6 0,5 1,5 2 K2CO3 85 65 35 23 5 3 K3PO4 85 52 48 37 8 4 KOH 85 50 50 35 10 5 Cs2CO3 85 62 38 30 5 6 Et3N 85 91 9 1 2
réduit 110 (7%) et le diène 109 provenant de l’échange d’un des phényles de la triphénylphosphine269
(5%) sont également présents dans le milieu réactionnel. L’halogénure reste très majoritaire, le pourcentage de produits provenant du trifluoroborate 96 n’étant que de 35%. D’autres bases ont ensuite été évaluées dans les mêmes conditions, à 85°C (entrées 3 à 6). Parmi elles le phosphate de potassium conduit au pourcentage de diène 108 le plus élevé (37%, entrée 3), avec également 8% de diène 109. Deux essais complémentaires ont été réalisés afin de déterminer l’influence du pourcentage de palladium et du nombre d’équivalents de triphénylphosphine sur la réaction en présence de K2CO3
(Tableau 37).
Tableau 37. Influence de la charge catalytique et du rapport Pd/PPh3(a)
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol),
PdCl2 (0,006 mmol, 2 mol% Pd), PPh3 (6 mol%) et K2CO3 (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C pendant 16 à 22 h. (b)4 mol% de PdCl2 et 12 mol% de PPh3. (c)2 éq. de PPh3 par rapport au Pd.
Pour forcer les conditions, la proportion de catalyseur a été doublée (entrée 2) : le pourcentage de diènes a été amélioré significativement en atteignant 55%, mais malheureusement la proportion en diène 109 a fortement augmenté. Cela semble indiquer que l’étape d’élimination réductrice ou de transmétallation est lente, favorisant l’échange de phényle. Un autre essai avec seulement deux équivalents de ligand par rapport au métal a majoritairement conduit au produit réduit (entrée 3).
269 (a) Kong, K.-C.; Cheng, C.-H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6313–6315. (b) O’Keefe, D. F.; Dannock, M. C.; Marcuccio, S. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6679–6680. (c) Goodson, F. E.; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J.
Am. Chem. Soc. 1997, 7863, 12441–12453. Entrée 4-MeOC6H4Br
(%) Total Diènes (%) 108 109 110
1 65 35 23 5 7
2(b) 45 55 27 27 1
Deux autres précurseurs de palladium ont été évalués (Tableau 38), la réactivité modéré observée jusqu’à présent pouvant provenir de la mauvaise réduction du Pd(II) en Pd(0).
Tableau 38. Évaluation de nouveaux précurseurs de palladium(a)
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), PdCl2 (0,012 mmol, 4 mol% Pd), PPh3 (12 mol%) et K3PO4 (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C pendant 16 à 22 h. (b)[Pd] 2 mol% et PPh3 6 mol%. (c)9% de diène réduit 110.
L’emploi du Pd(OAc)2 n’a pas amélioré la proportion en diène attendu (entrée 2). Toutefois, la réactivité du précurseur de palladium(0) Pd2dba3.CHCl3 est supérieure à celle de PdCl2,favorisant la formation du diène attendu (35%, entrée 3) vis-à-vis du diène 109 (entrée 3).
Le complexe Pd2dba3.CHCl3 a été conservé et de nombreux ligands mono- et diphosphine ont été évalués pour tenter de limiter la formation du produit secondaire issu du transfert de phényle du ligand, dans le but de favoriser l’étape d’élimination réductrice (Tableau 39).270
270 Hartwig, J. F. Inorg. Chem. 2007, 46, 1936–1947.
Entrée [Pd] 4-MeOC6H4Br
(%) Total Diènes (%) 108 109
1 PdCl2 45 55 27 27
2(b) Pd(OAc)2 68 32(c) 18 5
Tableau 39. Évaluation de ligands en présence du précurseur Pd2dba3.CHCl3 (a)
Entrée Ligand 4-MeOC6H4Br
(%) Total 108 Diènes (%) 109 1 PPh3 48 52 35 17 2 dppf 52 48 38 6 3 XPhos 83 18(b) 3 0 4 SPhos 82 18(b) 6 0 5 RuPhos 70 30 24 0 6 DavePhos 84 16(b) 3 0 7 JohnPhos 89 11(b) 0 0 8 85 16 10 0 9 PPhCy2 78 22(b) 7 0 10 87 13 7 0 11 P(Cy)3HBF4 57 43 42 0 12 82 18 18 0 13(c) - 82 18(b) 0 0
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), Pd2dba3.CHCl3 (0,006 mmol, 4 mol% Pd), le ligand (4 mol% pour un ligand bidente et 8 mol% pour un ligand monodente) et K3PO4 (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C pendant 16 à 22 h. (b)Environ 10 à 15% de produit réduit 110. (c) Essai sans ligand.
L’activité du catalyseur semble être moindre en l’absence de triphénylphosphine, les pourcentages en diènes étant tous inférieurs à celui observé précédemment (35%, entrée 1). Malgré tout, le produit secondaire 109 a pu être éliminé dans la plupart des cas (entrée 3 à 12), mis à part avec le ligand dppf, connu pour favoriser l’étape d’élimination réductrice (entrée 2).270 Les ligands développés par Buchwald, dont les différents substituants permettent de moduler la réactivité du catalyseur,271 ne se sont pas montrés adaptés à la réaction de couplage, conduisant majoritairement au produit réduit 110 (entrées 3 à 7). Un précatalyseur de seconde génération développé par l’équipe de Buchwald (entrée 8),272 adapté aux couplages en présence d’acides boroniques instables, n’a pas amélioré les résultats de cette série. Parmi les phosphines plus riches en électrons (entrées 9 à 12), le meilleur résultat a été
271 (a) Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461–1473. (b) Surry, D. S.; Buchwald, S. L.
Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338–6361.
obtenu à partir du sel de la tricyclohexylphosphine (entrée 11), où 42% de diène 108 a été observé en GC sans formation de sous-produits.
Le ligand HPCy3BF4 ayant été sélectionné, l’optimisation du solvant de la réaction a ensuite été réalisée (Tableau 40). Des solvants à points d’ébullition plus élevés ont permis d’augmenter la température jusqu’à 100°C.
Tableau 40. Optimisation du solvant(a)
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), Pd2dba3.CHCl3 (0,006 mmol, 4 mol% Pd), HPCy3BF4 (8 mol%) et K3PO4 (0,90 mmol) dans un mélange solvant/eau 9:1 (1,2 mL) h à 85°C pendant 16 à 22 h. (b)15% de produit réduit
110.
Les essais de couplages dans le dioxane (entrée 2), le toluène (entrée 3) et le DMF (entrée 4) n’ont pas amélioré la proportion de diène 108 (entrée 1). Mis à part le dioxane où 29% de produit attendu a été formé, les solvants testés n’ont pas donnés de résultats satisfaisants. Le THF est donc le solvant le plus adapté dans ces conditions. Une évaluation de la base a ensuite été réalisée (Tableau 41).
Entrée solvant T°C 4-MeOC6H4Br
(%) Total Diènes (%) 108
1 THF 85 57 43 42
2 dioxane 100 69 31 29
3 toluène 100 93 7 4
Tableau 41. Nouvelle évaluation de la base(a)
Entrée Base 4-MeOC6H4Br
(%) Total Diènes (%) 108
1 K3PO4 57 43 42
2 Cs2CO3 75 25(b) 20
3 K2CO3 66 34(b) 29
4 KOH 62 32(b) 27
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), Pd2dba3.CHCl3 (0,006 mmol, 4 mol% Pd), HPCy3BF4 (8 mol%) et la base (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C pendant 16 à 22 h. (b)5 à 10% de produit réduit 110.
La base semble avoir une influence non négligeable sur la conversion, car le pourcentage de diènes formés est compris entre 25% (Cs2CO3, entrée 2) et 43% (K3PO4, entrée 1). La proportion en produit réduit 110est en augmentation avec toutes les nouvelles bases testées (entrées 2 à 4), particulièrement avec l’hydroxyde de potassium (entrée 4). Le phosphate de potassium semble être le plus adapté dans ces conditions opératoires, malgré un pourcentage en diène 108 toujours modéré.
Les dernières études d’optimisation ont été axées sur l’évaluation de différentes conditions en jouant sur la source de palladium(0), la charge catalytique et l’augmentation de nombres d’équivalent de vinyltrifluoroborate 96 (Tableau 42).
Tableau 42. Modifications autour des conditions réactionnelles retenues(a) Entrée Pd Éq. 96 Éq. K3PO4 4-MeOC6H4Br (%) (%) 108 Rdt (c) (%) 1 Pd2dba3.CHCl3 1 3 57 42 n.d.(c) 2 Pd(dba)2 1 3 52 47 n.d.(c) 3 Pd(dba)2 1,2 3,6 35 63 n.d.(c) 4 Pd(dba)2 1,5 4,5 58 41 n.d.(c) 5 Pd(dba)2 1,5 3 79 11(d) n.d.(c) 6(e) Pd(dba)2 1,2 3,6 25 75 60 7(f) Pd(dba)2 1,2 3,6 81 19 n.d.(c) 8(g) Pd(dba)2 1,2 3,6 46 54 38
(a) Réactions conduites avec 96 (0,30 mmol), le 4-bromoanisole (0,30 mmol), [Pd] (0,006 mmol, 4 mol% Pd), HPCy3BF4 (8 mol%) et K3PO4 (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C pendant 16 à 22 h. (b) Rendement en produit isolé. (c)n.d. = non déterminé. (d) 10% de diène réduit 110. (e)8 mol% de Pd et 16 mol% de ligand. (f)8 mol% de Pd et 24 mol% de ligand. (g) 8 mol% de Pd et 16 mol% de ligand et réaction conduite aux micro-ondes pendant 6 heures.
Le complexe Pd(dba)2 a été testé dans les conditions précédemment optimisées (entrée 2), conduisant à une légère augmentation du pourcentage du diène 108. Afin d’augmenter la conversion, modérée jusqu’à présent, la quantité de vinyltrifluoroborate 96 a été augmentée jusqu’à 1,2 équivalents, proportionnellement à celle de la base (entrée 3). A notre satisfaction, 63% de diène attendu par rapport à l’anisole a été observé, laissant supposer une dégradation du trifluoroborate au cours de la réaction. La modification du nombre d’équivalents de base n’a, par ailleurs, pas permis d’améliorer la conversion (entrées 4 et 5). Nous avons ensuite essayé d’augmenter la quantité de palladium pour favoriser la conversion (entrée 6). La réaction en présence de 8 mol% de palladium a conduit au meilleur résultat observé jusqu’à présent, permettant d’isoler le diène attendu avec 60% de rendement. Un dernier essai aux micro-ondes (entrée 8) n’a pas permis d’améliorer la conversion.
Les travaux d’optimisation de la réaction de couplage à partir de 96 ont permis de minimiser la formation des produits secondaires observés en GC et d’atteindre une conversion incomplète de 75% en présence du 4-bromoanisole. Dans les conditions optimisées, de nouveaux halogénures d’aryles ont été testés afin d’évaluer la généralité de la réaction (Tableau 43).
Tableau 43. Évaluation de la réaction de couplage en présence de divers halogénures d’aryles(a) Entrée ArX Rdt(b) (%) 1 71 2 60 3 57 4 62 5 76 6 51
(a) Réactions conduites avec le trifluoroborate 96 (0,30 mmol), ArX (0,25 mmol), Pd(dba)2 (0,010 mmol, 8 mol% Pd), HPCy3BF4 (0,040 mmol, 16 mol%) et K3PO4 (0,90 mmol) dans un mélange THF/eau 9:1 (1,2 mL) à 85°C. (b) Rendement en produit isolé
À notre satisfaction, les bromures d’aryles testés ont conduit aux diènes Ar-MSBod correspondant avec de bons rendements, malgré des conversions inférieures à 85% (GC) (entrées 1 à 5). Le meilleur résultat a été obtenu en présence du bromure de mésityle (entrée 5), permettant d’isoler le diène avec un rendement de 76%. Ce résultat est intéressant car l’introduction de substituants encombrés est une des limitations de l’utilisation du triflate. Par ailleurs, la réaction en présence du 4-iodoanisole a conduit au diène 108 avec 51% de rendement.
5) Conclusion et perspectives
Les diènes chiraux monosubstitués Ar-MSBod adaptés à la réaction d’addition-carbocyclisation d’énynes-1,6 et -1,7 ont pu être synthétisés à partir du triflate et des acides arylboroniques ou des aryltrifluoroborates de potassium diversement substitués. En parallèle, de nouvelles voies d’accès aux diènes ont été mises au point permettant la formation de ces ligands à partir de deux partenaires. D’un part, un iodure vinylique, obtenu en deux étapes à partir de la cétone, a pu être couplé en présence d’acides boroniques pour conduire à une première libraire de ligands Ar-MSBod. D’autre part, l’organotrifluoroborate correspondant, plus stable, a été obtenu directement à partir de l’iodure
vinylique et l’optimisation des conditions de couplages ont pour l’instant permis de préparer une première libraire de ligands chiraux avec des rendements allant de modérés à bons, du fait de conversions incomplètes, indépendamment de l’encombrement stérique. Ces deux approches nécessitent une étude plus poussée pour comprendre les limitations observées mais elles se présentent d’ores et déjà comme des alternatives viables pour la synthèse de diènes chiraux monosubstitués.