3) Accès à des pipéridines chirales par réaction d’addition-carbocyclisation d’énynes-1,7
3.2. Formation de pipéridines chirales par réaction d’addition-carbocyclisation
3.2.1. Généralisation de la réaction en version racémique
La réaction d’addition-carbocyclisation a tout d’abord été évaluée en version racémique à partir des deux nouvelles énynes-1,7 (Tableau 20 et Tableau 21), dans les conditions précédemment optimisées.
231 Kokotos, C. G.; Aggarwal, V. K. Chem. Commun. 2006, 2156–2158.
232 (1) Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G. Ber. 1958, 91, 61–63. (2) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am.
Chem. Soc. 1991, 113, 7277–7287.
233 Angle, S. R.; Belanger, D. S. J. Org. Chem. 2004, 69, 4361–4368.
234 Marsault, E.; Hoveyda, H. R.; Peterson, M. L.; Saint-Louis, C.; Landry, A.; Ve, M.; Ouellet, L.; Peeters, T.; Fraser, G. L. J. Med. Chem. 2006, 49, 7190–7197.
Tableau 20. Réaction d’addition-carbocyclisation de l’ényne 48(a) Entrée Ar Produit Rdt(b) (%) 1 C6H5 56 28 2 4-CF3C6H4 57 35 3 4-MeOC6H4 58 21 4 4-BrC6H4 59 48
(a) Réactions conduites avec l’ényne-1,7 48 (0,15 mmol), ArB(OH)2 (0,3 mmol), [Rh(cod)Cl]2 (0,0023 mmol, 3 mol% de Rh) et KOH (0,075 mmol) dans le système dioxane/eau 10:1 (0,55 mL) à 60°C. (b) Rendement en produit isolé.
À notre satisfaction, les pipéridines formées à partir de l’ényne 48 ont été obtenues avec des rendements satisfaisants par rapport à ceux observés avec la série des pyrrolidines (Tableau 14, page 115). En effet, bien que la formation d’un cycle à six chaînons soit énergétiquement moins favorable que la formation d’un cycle à cinq, les rendements obtenus sont similaires et compris entre 21% et 48% selon les acides boroniques évalués. La réaction semble être toutefois plus adaptée aux acides boroniques pauvres en électrons (entrée 2) plutôt que riches (entrée 3). Des résultats similaires ont été également observés à partir de l’ényne 49 (Tableau 21).
Tableau 21. Réaction d’addition-carbocyclisation de l’ényne 49(a) Entrée Ar Produit Rdt(b) (%) 1 C6H5 60 31 2 4-CF3C6H4 61 37 3 4-MeOC6H4 62 23 4 4-BrC6H4 63 51
(a) Réactions conduites avec l’ényne-1,7 49 (0,15 mmol), ArB(OH)2 (0,3 mmol), [Rh(cod)OH]2 (0,0023 mmol, 3 mol% de Rh) et KOH (0,075 mmol) dans le système dioxane/eau 10:1 (0,55 mL) à 60°C. (b) Rendement en produit isolé.
Ces résultats encourageants, où les rendements semblent homogènes quel que soit l’ényne de départ, nous ont conduits à étudier la réaction d’addition-carbocyclisation en version asymétrique.
3.2.2. Généralisation de la réaction en version asymétrique
La réaction d’addition-carbocyclisation pour la formation de pipéridines chirales a ensuite été évaluée à partir des deux nouveaux substrats de départ dans les conditions réactionnelles optimisées pour la formation des pyrrolidines (Tableau 22).
Tableau 22. Réaction d’addition-carbocyclisation de l’ényne 49(a) Entrée Ar Produit Rdt(b) (%) ee(c) (%) 1 C6H5 60 52 92 2 4-CF3C6H4 61 56 89 3 4-MeOC6H4 62 59 92 4 4-BrC6H4 63 50 89
(a) Réactions conduites avec l’ényne-1,7 49 (0,3 mmol), ArB(OH)2 (0,6 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 (0,0045 mmol, 3 mol% Rh), diène chiral (0,01 mmol, 3.3 mol%) dans un mélange MeOH/eau 10:1 (1,1 mL) à 60°C. (b) Rendement en produit isolé. (c) Excès énantiomériques déterminés par HPLC chirale.
L’emploi de l'acide phénylboronique permet la formation de la pipéridine attendue 60 avec un rendement de 57% et un excès énantiomérique de 92%, similaire à celui obtenu pour la formation de pyrrolidine (entrée 1). D'autres acides boroniques ont été évalués (entrées 2 à 4) et à chaque fois les produits cyclisés ont été obtenus avec des rendements corrects, et des excès énantiomériques élevés. Les groupements électroattracteurs (entrée 2) ou électrodonneurs (entrée 3) n'influencent pas significativement les rendements et les excès énantiomériques. La réaction tolère aussi des acides boroniques possédant un substituant bromé (entrée 4) et aucune insertion du rhodium dans la liaison carbone-brome n'a été observée
.
La stéréosélectivité de la réaction est donc conservée lorsque la chaîne carbonée portant l’ester est allongée.La configuration absolue du centre stéréogène a été confirmée par DRX d’un échantillon de la pyrrolidine 63, recristallisée par diffusion lente d’hexane dans du dichlorométhane (Figure 14).
Figure 14. Cristal de la pipéridine 63 obtenu par DRX
De manière attendue, la configuration du centre stéréogène est (R), comme observé avec les pyrrolidines. Le modèle d’état de transition proposé précédemment est donc aussi valable pour expliquer la stéréosélectivité observée.
À partir de la seconde ényne-1,7 48, nous observons des résultats légèrement différents (Tableau 23). Pour cette série, les rendements et les excès énantiomériques sont plus faibles et ce quel que soit les acides boroniques utilisés (entrées 1 à 4).
Tableau 23. Réaction d’addition-carbocyclisation de l’ényne 48(a) Entrée Ar Produit Rdt(b) (%) ee(c) (%) 1 C6H5 56 41 82 2 4-CF3C6H4 57 32 83 3 4-MeOC6H4 58 32 84 4 4-BrC6H4 59 35 84
(a) Réactions conduites avec l’ényne-1,7 48 (0,3 mmol), ArB(OH)2 (0,6 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 (0,0045 mmol, 3 mol% Rh), diène chiral (0,01 mmol, 3.3 mol%) dans un mélange MeOH/eau 10:1 (1,1 mL) à 60°C. (b) Rendement en produit isolé. (c) Excès énantiomériques déterminés par HPLC chirale.
Pour expliquer les baisses à la fois du rendement et de l’énantiosélectivité, nous pouvons imaginer qu’une flexibilité plus importante de la chaîne alcyne est apportée par le carbone supplémentaire, contribuant à une augmentation de l’entropie. L’étape de cyclisation demanderait alors plus d’énergie, conduisant dans le même temps à perte de stéréosélectivité lors de l’addition intramoléculaire. L’atome d’azote est aussi plus éloigné de la triple liaison, ce qui peut être une autre explication dans le cas où le doublet non-liant de l’azote stabilise le vinylrhodium(I) intermédiaire (appelé aussi contrôle par chélation).195
3.2.3. Nouvelle optimisation du ligand chiral
Espérant augmenter les excès énantiomériques à partir de l’ényne-1,7 48, une gamme représentative de diènes chiraux monosubstitués a été à nouveau évaluée dans la réaction de cyclisation (Schéma 150).
Schéma 150. Évaluation de nouveaux diènes chiraux avec l’ényne 48
Le diène 1-Np-MSBod permet d'obtenir des excès énantiomériques très proches de ceux obtenus avec le diène 2-Me-4-MeOC6H3-MSBod. Cependant, le rendement est deux fois moins important. Les autres ligands n’ont également ni permis d’améliorer l’excès énantiomérique ni le rendement. Comme précédemment observé dans le cas des énynes-1,6, le diène disubstitué 2,6-(MeO)2C6H3-MSbod n’est pas adapté à la réaction de cyclisation, fournissant seulement des traces de pipéridine, et l’emploi d’un diène appauvri en électrons conduit à la pipéridine avec 68% ee. La présence de substituant en position 2 est semble-t’il toujours nécessaire à l’obtention d’excès énantiomériques élevés ; ces diènes sont donc tous moins adaptés que le diène 2-Me-4-MeOC6H3-MSBod pour la cyclisation du substrat 48.
L’extension de la réaction à la formation de pipéridines chirales a souligné la différence de réactivité et de stéréosélectivité selon l’ényne-1,7 employée. Dans un premier cas, lorsque la chaîne portant l’ester est allongée, les résultats sont similaires à ceux précédemment obtenus dans la série des pyrrolidines. Bien que les rendements aient été légèrement diminués, les excès énantiomériques sont de l’ordre de 90%. Dans le second cas, lorsque la chaîne portant l’alcyne est allongée, une baisse combinée du rendement et de la sélectivité est observée. La flexibilité de la chaîne ou l’éloignement de l’atome d’azote vis-à-vis de l’alcyne semblent être les deux principales raisons expliquant ces résultats.
4) Nouveaux hétérocycles chiraux par réaction d’addition-carbocyclisation
d’énynes-1,6 et -1,7
Suite au développement de la réaction d’addition-carbocyclisation pour la synthèse d’hétérocycles azotés à cinq et six chaînons, la transposition de cette approche à la synthèse d’analogues chiraux oxygénés et soufrés a été envisagée. À partir d’énynes-1,6 et -1,7, des dérivés de tétrahydrofuranes, pyranes et thiophènes pourraient être formés dans les conditions précédemment mises au point (Schéma 151).
Schéma 151. Nouvelles énynes -1,6 et -1,7 pour la formation d’hétérocycles oxygénés et soufrés
4.1. Préparation des substrats de départ
La synthèse de l’ényne-1,6 66 de départ, possédant un lien oxygéné, est réalisée en trois étapes à partir de l’éthylène glycol (Schéma 152).
Schéma 152. Synthèse de l’ényne 66
La mono alkylation de l’éthylène glycol en présence de 1-bromo-but-2-yne et de NaH dans le THF fournit l’alcool correspondant avec un rendement de 73%.235 L’oxydation de l’alcool 64 en aldéhyde par l’IBX est préférée à l’oxydation de Swern,236 pour la simplicité de la mise en place et du
235 Zhao, L.; Lu, X.; Xu, W. J. Org. Chem. 2005, 70, 4059–4063.
traitement.237 L’aldéhyde est directement engagé dans une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons205
pour donner l’ényne 66, avec 43% de rendement.
Cette stratégie a également été suivie en partant du propan-1,3-diol pour préparer l’ényne-1,7 69 avec des rendements similaires (Schéma 153).
Schéma 153. Synthèse de l’ényne-1,7 69
L’analogue où la chaîne portant l’alcyne est allongée n’a pas été synthétisé, par anticipation, au regard des énantiosélectivités modérées obtenues précédemment avec l’ényne 48 (Tableau 23, page 136).
L’ényne-1,6 71, possédant un lien soufré, a quant à elle été synthétisée efficacement en deux étapes à partir du 1,4-dithiane-2,5-diol (Schéma 154).
Schéma 154. Synthèse de l’ényne-1,6 possédant un lien soufré
Après une brève optimisation, l’ester α,β-insaturé soufré 70 est isolé avec 79% de rendement, à partir du diol et de l’ylure de phosphore.238 L’étape de substitution nucléophile pour introduire l’alcyne est ensuite réalisée à température ambiante pour donner l’ényne 71 avec un rendement de 60%. L’ényne est moyennement stable au cours du temps, même à basse température (-20°C). Elle a été fréquemment purifiée préalablement aux tests de cyclisation.
4.2. Réaction de carbocyclisation à partir de l’ényne soufrée
237 Davies, S. G.; Fletcher, A. M.; Roberts, P. M.; Shah, R. S.; Thompson, A. L.; Thomson, J. E. Org. Lett. 2014,
16, 1354–1357.
238 (a) Bunce, R. A.; Pierce, J. D. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5583–5586. (b) Barco, A.; Baricordi, N.; Benetti, S.; De Risi, C.; Pollini, G. P. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8087–8090.