2) Accès à des pyrrolidines et pipéridines chirales par formation de liaisons carbone-carbone
2.3. Réactions de cyclisation réductrice
Parmi les réactions de cyclisation utilisées pour accéder à des pyrrolidines et des pipéridines chirales via formation d’une ou plusieurs liaisons carbone-carbone, les réactions de cyclisation réductrice constituent des approches intéressantes car elles permettent l’introduction de groupements fonctionnels variés. Plusieurs types de cyclisations réductrices asymétriques à partir de substrats possédant au moins deux insaturations ont été développés, en présence d’un complexe métallique et
d’agents réducteurs tels que de l’hydrogène, des organosilanes et des organoboranes (Schéma 112, éq. 1). Les métaux comme le rhodium, le nickel ou le palladium sont principalement employés pour catalyser ce type de réaction, dont le mécanisme général diffère selon la nature du métal, du substrat et de l’agent réducteur (Schéma 112, éq. 2).
Schéma 112. Principe et mécanismes des réactions de cyclisation réductrice
Le premier mécanisme implique l’addition de l’espèce R-[M]-Y sur la première insaturation, conduisant à l’intermédiaire organométallique qui va ensuite réagir de manière intramoléculaire avec la seconde insaturation. Le produit de cyclisation est finalement formé après une étape d’élimination réductrice ou de protonation. Le second mécanisme implique la formation préalable d’un métallacyclopentène dans lequel va s’insérer l’espèce R-Y (dans l’une des deux liaisons carbone-métal). Au bilan, une liaison carbone-carbone est créée au cours de la réaction permettant de former le cycle, ainsi qu’une ou plusieurs autres liaisons dont la nature dépend de l’agent réducteur employé et du substrat de départ.
2.3.1. Cyclisations réductrices en présence d’hydrogène
En 2005, la première version asymétrique de cyclisation réductrice d’énynes a été décrite par Krische et al. (Schéma 113).172 A température et sous une atmosphère de dihydrogène, des complexes
172 Jang, H.; Hughes, F. W.; Gong, H.; Zhang, J.; Brodbelt, J. S.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6174–6175.
cationiques chiraux de rhodium ont permis de former divers carbo- et hétérocycles avec de bons rendements et des énantiosélectivités élevées.
Schéma 113. Cyclisation réductrice asymétrique d’une ényne-1,6 en présence de dihydrogène
Après avoir rapportée la formation d’un seul exemple de pyrrolidine chirale par cette approche, l’équipe de Krische a décrit la première version asymétrique de cyclisation réductrice d’aldéhydes acétyléniques en présence de dihydrogène et de rhodium.173 De nombreux hétérocycles azotés et oxygénés possédant un alcool allylique ont été formés avec de bons rendements et de très bonnes énantiosélectivités, grâce à l’utilisation d’un complexe cationique de rhodium et du ligand (R)-Cl,MeO-Biphep (Schéma 114).
Schéma 114. Cyclisation réductrice asymétrique d’aldéhydes acétyléniques
L’acide de Brønsted, utilisé en tant que co-catalyseur, améliore la vitesse et la conversion de la réaction en participant à la coupure du métallacycle par métathèse de liaisons σ (Rh-O et O-H),174
mécanisme supporté par des études de deutération (Schéma 115).
173 Rhee, J. U.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10674–10675.
Schéma 115. Cycle catalytique proposé 2.3.2. Cyclisation réductrice en l’absence de dihydrogène
S’appuyant sur les travaux précédemment décrits par Krische,173 Tanaka et al. ont rapporté une réaction de cyclisation réductrice d’alcynals en l’absence de dihydrogène (Schéma 116).175
Schéma 116. Cyclisations réductrices d’alcynals en l’absence de dihydrogène
Deux approches de cyclisation réductrice, par dimérisation d’alcynals (Schéma 116, (a)) et par réaction intermoléculaire entre deux aldéhydes (Schéma 116, (b)), ont permis de former diverses pyrrolidines chirales avec de bons rendements et des énantiosélectivités supérieures à 98%. Le
mécanisme réactionnel implique la formation d’un oxarhodacyclopentène, préférentiellement formé avec des substrats possédant un lien oxygéné ou azoté,176 auquel se coordine un autre aldéhyde (Schéma 117). Une réaction de métathèse de liaisons σ entre la liaison C-H de l’aldéhyde coordiné et la liaison Rh-O du métallacycle conduit ainsi, après élimination réductrice, au composés observés.
Schéma 117. Mécanisme de cyclisation réductrice proposé
La même équipe a par la suite utilisé des céto-phosphonates, qui réagissent de manière analogue aux aldéhydes pour conduire à des pyrrolidines possédant un phosphonate vinylique avec des énantiosélectivités supérieures à 99% (Schéma 118, voie 1).177 Un produit de cyclisation inattendu a également été observé, principalement en présence du ligand (R)-Segphos (Schéma 118, voie 2).
Schéma 118. Deux modes de cyclisation entre des alcynals et des céto-phosphonates
Alors que la formation des pyrrolidines obtenues avec le ligand (R)-H8-Binap s’explique par une réaction de métathèse entre les deux liaisons σ Rh-O et C-P (Schéma 117), la formation des pyrrolidines possédant une cétone α,β-insaturée n’a pas été rationnalisée. D’après les résultats, le mode de cyclisation mis en jeu semble directement corrélé avec l’angle dièdre du ligand (plus il est petit, meilleure est la proportion en cétone α,β-insaturée) et les substituants présents sur l’alcyne et le phosphonate (plus l’encombrement stérique est important, meilleure est la proportion en cétone
176 Takeishi, K.; Sugishima, K.; Sasaki, K.; Tanaka, K. Chem. Eur. J. 2004, 10, 5681–5688.
insaturée). Ces observations pourraient justifier une coordination inverse du céto-phosphonate à l’oxarhodacyclopentène, induisant un mécanisme alternatif (Schéma 119).
Schéma 119. Mécanisme proposé pour expliquer la formation de la pyrrolidin-3-one
A l’heure actuelle, les travaux rapportés par l’équipe de Tanaka constituent les seuls exemples de formation de pyrrolidines chirales par cyclisation réductrice d’aldéhydes acétyléniques en l’absence de dihydrogène.
2.3.3. Cyclisation réductrice en présence de silanes et de boranes
2.3.3.1. Réaction de hydrosilylation/cyclisation
La réaction domino d’hydrosilylation/cyclisation est une stratégie employée pour accéder à des carbo- et hétérocycles fonctionnalisés. Cette réaction de carbocyclisation, principalement développée avec des énynes,178 des diènes179 et des diynes180 en présence de silanes trisubstitués R3SiH et d’un métal, est une méthode directe de formation de composés cycliques possédant un groupement silylé versatile. En 2003, une version asymétrique de la réaction a été pour la première fois décrite par l’équipe de Widenhoefer, à partir d’énynes-1,6 (Schéma 120).181
178 Ojima, I.; Vu, A. T.; Lee, S.; Mccullagh, J. V; Moralee, A. C.; Fujiwara, M.; Hoang, T. H. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 9164–9174 et références citées.
179 Widenhoefer, R. A. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 905–913.
180 Liu, C.; Widenhoefer, R. A. Organometallics 2002, 21, 5666–567 et références citées.
Schéma 120. Réaction domino de silylation/cyclisation
Principalement développée pour la formation de cyclopentanes, la méthodologie a été appliquée à la synthèse d’une pyrrolidine, obtenue avec 73% de rendement et 81% ee. Le cycle catalytique est initié par une réaction d’addition oxydante du complexe cationique de rhodium(I) dans la liaison H-Si. L’alcyne s’insère ensuite dans la liaison Rh-Si pour conduire à l’espèce vinylmétal intermédiaire. La coordination du complexe à l’oléfine résulte en la formation de la liaison carbone-carbone (formation du cycle) et du centre stéréogène. Une dernière étape d’élimination réductrice couplée à l’addition oxydante de la liaison H-Si permettent de régénérer le complexe de rhodium(III) et de fournir le produit de cyclisation.
Dans un contexte similaire, l’équipe de Zhou s’est intéressée à l’étude de réactions domino d’hydrosilylation/cyclisation d’énynes-1,6 possédant des liens azotés diversement protégés (Schéma 121, éq. 1).182 Outre le fait d’accéder à des pyrrolidines chirales, l’intérêt de cette approche est de bénéficier de la présence du groupement silylé sur l’alcène pour fonctionnaliser d’avantage les molécules via des couplages pallado-catalysés (Schéma 121, éq. 2).
Schéma 121. Réaction domino d’hydrosilylation/cyclisation d’énynes-1,6
En présence de [Rh(cod)2]BF4 et du ligand (R)-SDP, un ligand diphosphine spiro, une large gamme de pyrrolidines silylées ont pu être formées avec de bons rendements et des énantiosélectivités comprises entre 89 et 99%, selon la nature du groupement protecteur et du silane.
Bien qu’une approche énantiosélective pour la formation d’hétérocycles oxygénés ait été décrite récemment,183 peu de travaux décrivent la formation de pyrrolidines et de pipéridines chirales par réaction d’hydrosilylation/cyclisation.
2.3.3.2. Réactions de hydroboration/cyclisation
La réaction de cyclisation/hydroboration est un autre moyen d’introduire de la diversité après cyclisation. En effet, l’introduction d’un dérivé du bore est particulièrement intéressante pour de la post-fonctionnalisation, par exemple par couplage de Suzuki-Miyaura. Cependant, peu d’exemples ont décrit la formation de pyrrolidines et de pipéridines chirales, les approches étant principalement développées en intermoléculaire ou pour la formation de carbocycles.184 Une réaction d’hydroboration d’alcyne/cyclisation asymétrique a été décrite par Widenhoefer (Schéma 122).185 Les conditions sont adaptées à la formation de carbocycles et d’hétérocycles oxygénés, seul un exemple de pyrrolidine étant décrit avec un rendement de 81% et une énantiosélectivité de 92% après fonctionnalisation.
183 Fu, W.; Nie, M.; Wang, A.; Cao, Z.; Tang, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2520–2524.
184 Ramírez, J.; Lillo, V.; Segarra, A. M.; Fernández, E. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 405–423.
Schéma 122. Réaction de cyclisation/hydroboration asymétrique
Les composés issus de la réaction de cyclisation peuvent être directement utilisés, soit dans une réaction d’oxydation en présence d’eau oxygénée et de soude pour fournir la cétone correspondante, soit dans une réaction de couplage de Suzuki-Miyaura permettant de fonctionnaliser le carbocycle par un groupement aromatique (Schéma 122).
D’autres approches faisant intervenir l’utilisation d’espèces bimétalliques (M-M’ ; M, M’ = B, Si, Sn) ont été développées pour accéder à des composés linéaires ou cycliques bifonctionnalisés,186
mais à ce jour, ces réactions n’ont pas été employées pour former des pyrrolidines ou pipéridines chirales. Des réactions de silylboration/cyclisation ont été développées en version racémique pour former des pyrrolidines bifonctionnalisées grâce à l’utilisation de (diméthylphénylsilyl)pinacolborane (Schéma 123).
186 Pour des exemples de réactions de métallation en présence d’espèces bimétalliques, voir : (a) Suginome, M.; Nakamura, H.; Matsuda, T.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4248–4249. (b) Mori, M.; Hirose, T.; Wakamatsu, H.; Imakuni, N.; Sato, Y. Organometallics 2001, 20, 1907–1909. (c) Morgan, J. B.; Miller, S. P.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8702–8703. (d) Pelz, N. F.; Woodward, A. R.; Burks, H. E.; Sieber, J. D.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16328–16329. (e) Marco-Martınez, J.; Lopez-Carrillo, V.; Bunuel, E.; Simancas, R.; Cardenas, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1874–1875. (f) Gerdin, M.; Nadakudity, S. K.; Worch, C.; Moberg, C. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2559–2570.
Schéma 123. Réaction de cyclisation/silylboration
Les composés formés ont pu être fonctionnalisés par couplage de Suzuki-Miyaura entre le borane vinylique et des bromures d’aryle et par oxydation du silyle en alcool en présence d’eau oxygénée et de fluorure de potassium.
2.3.4. Réactions d’addition-carbocyclisation initiées par les dérivés du bore
Les réactions d’addition-carbocyclisation initiées par les dérivés du bore comme les acides boroniques, les boroxines ou encore les organotrifluoroborates de potassium sont des approches particulièrement intéressantes pour accéder à des carbocycles fonctionnalisés en une seule étape.187
Comme pour les réactions de cycloisomérisation, les molécules possédant deux ou plusieurs insaturations telles que les énynes-1,n (n = 5, 6), sont des substrats de choix pour ce type de réaction en cascade impliquant la formation de multiples liaisons carbone-carbone. D’un point de vue mécanistique, le groupe fonctionnel le plus réactif fournit le point d'entrée pour l'addition d'un nucléophile carboné (ici [M-R] issu de la transmétallation de l’organoborane sur le métal de transition)
via une première réaction de carbométallation intermoléculaire, ce qui déclenche la seconde
carbométallation intramoléculaire de la fonctionnalité la moins réactive pour construire un squelette cyclique (Schéma 124, éq. 1). L’utilisation de dérivés du bore fonctionnalisés constitue la seconde approche générale décrite dans la littérature. Un dérivé du bore possédant une oléfine activée va tout d’abord s’insérer après transmétallation dans l’espèce électrophile la plus réactive (l’alcyne), avant que l’espèce organométallique intermédiaire ne soit piégée intramoléculairement par la fonctionnalité portée par le dérivé du bore (Schéma 124, éq. 2).
187 Pour des revues sur les réactions d’addition-carbocyclisation en cascade, voir : (a) Miura, T.; Murakami, M.
Schéma 124. Les deux principales approches d’addition-carbocyclisation initiées par les dérivés du bore
Le premier exemple de cette transformation a été décrit par Krische en 2003.188 À partir de céto-énones, une réaction d’addition-cyclisation de type aldol a permis d’accéder à des carbocycles chiraux possédant trois centres stéréogènes contigus dont un quaternaire, avec de très bonnes diastéréo- et énantiosélectivités (Schéma 125).
Schéma 125. Addition-cyclisation de type aldol décrit par Krische et al.
Cette approche est le premier exemple d’utilisation d’énones comme énolate latent, piégé intramoléculairement par un électrophile. La réaction de cyclisation en version asymétrique n’a pas été décrite pour des substrats possédant un lien azoté, bien que les conditions réactionnelles aient permis de former une pipéridine racémique. Ces travaux ont été étendus par la suite à la désymétrisation d’énone-diones.189
Ces travaux pionniers ont contribué au développement de nombreuses réactions en cascade stéréosélectives, essentiellement pour la formation de carbocycles.187,190 Peu d’exemples de formation d’hétérocycles chiraux ont été rapportés à ce jour et la plupart d’entre eux décrivent la formation d’hétérocycles oxygénés. En 2007, l’équipe de Lu est la première à proposer une synthèse asymétrique
188 Cauble, D. F.; Gipson, J. D.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1110–1111.
189 Bocknack, B. M.; Wang, L.-C.; Krische, M. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 5421–5424.
190 Pour des exemples représentatifs, voir : (a) Shintani, R.; Tsurusaki, A.; Okamoto, K.; Hayashi, T. Angew.
Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3909–3912. (b) Shintani, R.; Isobe, S.; Takeda, M.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed.
d’hétérocycles suivant la méthodologie d’addition-carbocyclisation en cascade (Schéma 126).191 Des hydroxylactones optiquement actives sont obtenues avec de bons rendements et des énantiosélectivités comprises entre 62% et 92%, grâce à l’emploi d’un complexe de palladium cationique et du ligand diphosphine (S,S)-bdpp.
Schéma 126. Premier exemple d’addition-carbocyclisation pour la formation d’hétérocycles oxygénés
Le mécanisme de formation des hydroxylactones (Schéma 127) débute par une étape de transmétallation entre le complexe de palladium cationique et l’acide boronique. Une réaction de carbopalladation intermoléculaire entre le complexe et l’alcyne conduit ensuite à l’espèce intermédiaire vinylpalladium(II), qui s’additionne intramoléculairement sur la cétone pour former le cycle et générer le centre stéréogène. Le produit de cyclisation est finalement formé après protonation, régénérant le catalyseur.
Schéma 127. Cycle catalytique de la réaction d’addition-carbocyclisation catalysée par un complexe de Pd cationique
La même équipe a par la suite conservé ce ligand pour accéder de manière stéréosélective à des dihydrocoumarines (Schéma 128).192
Schéma 128. Accès à des dihydrocoumarines chirales
A partir d’alcynals, une version asymétrique d’accès aux dihydrocoumarine-3-alkylidènes a été développée à l’aide du ligand (S,S)-bdpp, fournissant les produits de cyclisation avec des excès énantiomériques compris entre 87% et 99%. La nature du contre-ion influence la régiosélectivité pour des raisons non évoquées par les auteurs. Lautens et al. ont développé une réaction de désymétrisation pour accéder à des composés bicycliques chiraux, grâce à l’utilisation de diènes monosubstitués et d’un complexe de rhodium(I) (Schéma 129).193
Schéma 129. Formation d’hétérocycles oxygénés par désymétrisation
Le premier exemple de formation d’hétérocycles azotés chiraux par réaction d’addition-carbocyclisation a été décrit par Kondo et al. en 2008.194 Des pyrrolidines et une pipéridine ont été formées à température ambiante avec de bons rendements et des énantiosélectivités pouvant atteindre 99%, à partir d’allènes-aldéhydes (Schéma 130).
192 Han, X.; Lu, X. Org. Lett. 2010, 12, 108–111.
193 Keilitz, J.; Newman, S. G.; Lautens, M. Org. Lett. 2013, 15, 1148–1151.
Schéma 130. Formation énantiosélective de pyrrolidines et de pipéridines par addition-carbocyclisation
Plus récemment, l’équipe de Xu a rapporté un nouvel exemple de cyclisation en cascade pour la synthèse d’hétérocycles azotés chiraux.195 Initialement développée pour la formation d’hétérocycles oxygénés, la réaction a été étendue à des substrats possédant un lien azoté pour accéder à des pyrrolidines avec également de bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités (Schéma 131).
Schéma 131. Addition-carbocyclisation d’alcynals
A ce jour, ces travaux constituent les seuls exemples d’addition-carbocyclisation initiés par des dérivés du bore conduisant à des hétérocycles azotés chiraux.
Bien qu’encore peu développées pour la synthèse de pyrrolidines et de pipéridines chirales, les réactions de cyclisation réductrice se sont montrées efficaces pour accéder essentiellement à des pyrrolidines fonctionnalisées. Parmi ces réactions, l’introduction de groupements silylés ou borés, pouvant servir de partenaires de couplage, ainsi que l’introduction de groupements aromatiques grâce à l’utilisation d’acides boroniques, sont des atouts pour l’obtention d’hétérocycles aux structures plus complexes et richement fonctionnalisés.
Conclusion
Les nombreuses approches métallo-catalysées présentées dans ce chapitre soulignent l’intérêt de la communauté scientifique à accéder à des pyrrolidines et des pipéridines chirales de manière énantiosélective. De manière générale, l’optimisation des systèmes catalytiques a souvent permis d’accéder aux hétérocycles souhaités avec de très bons niveaux d’induction asymétrique, quel que soit le type de réaction. Cette réussite repose sur la diversité des ligands chiraux associée au large éventail de métaux disponibles, allant des alcalino-terreux jusqu’aux métaux de transition tardifs. Selon la réactivité des complexes employés, les substrats de départ, même inactivés, peuvent participer aux réactions de cyclisation. Bien que la formation de pyrrolidines soit énergétiquement plus favorable, certaines approches se sont toutefois montrées efficaces pour accéder à des pipéridines puis étendues à la synthèse de produits naturels. La complémentarité des réactions de cyclisation est démontrée par la possibilité d’introduire un centre asymétrique dans les différentes positions des hétérocycles. En effet, lors de cyclisations par formation de liaison carbone-azote, le centre de chiralité crée est en position 2, contrairement aux réactions de cycloisomérisation et de cyclisations réductrices où les centres asymétriques sont en règle générale en position 3 et/ou 4. Les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 permettent quant à elles d’introduire plusieurs centres stéréogènes, aux positions 2, 3, 4 et 5 des pyrrolidines, les rendant particulièrement attractives. De la diversité peut également être introduite au cours de la réaction de cyclisation, comme cela a été rencontré avec les réactions de carboamination et les réactions de cyclisation réductrices. Cependant, ces approches sont encore peu développées en version asymétrique pour accéder à des pyrrolidines et des pipéridines chirales.
En collaboration avec l’entreprise Diverchim, nous nous sommes intéressés à développer de nouvelles voies d’accès pour la formation de pyrrolidines et pipéridines chirales, possédant un ou plusieurs centres stéréogènes contrôlés, par réactions d’addition-carbocyclisation en cascade initiées par des acides boroniques. Cette méthodologie permettrait d’accéder à une diversité importante d’hétérocycles azotés chiraux grâce à l’utilisation d’acides boroniques variés.
Partie B : Pyrrolidines et pipéridines chirales par réaction
d’addition-carbocyclisation à partir d’énynes-1,6. Extension aux
hétérocycles oxygénés.
1) Introduction
Nous avons envisagé de développer une voie de synthèse originale d’hétérocycles azotés chiraux par réaction d’addition-carbocyclisation en cascade initiée par les acides boroniques. Les énynes-1,n (n = 6, 7) sont des précurseurs de choix pour former des carbocycles via des réactions d’addition-carbocyclisation, comme l’ont rapportés Hayashi dans un premier temps,196 et d’autres équipes par la suite (voir Partie A, paragraphe 2.3.4., p 80). En effet, les énynes fournissent un point d’entrée privilégié avec l’alcyne, de par sa réactivité importante et la bonne régiosélectivité de son insertion dans la liaison carbone-métal.197 Une oléfine activée joue ensuite le rôle de seconde fonction électrophile, positionnée de manière à pouvoir piéger l’intermédiaire organométallique par réaction de carbométallation intramoléculaire. À ce jour, seules quelques approches de réactions d’addition-carbocyclisation d’énynes ont été développées pour la formation de carbocycles et d’hétérocycles oxygénés chiraux.190a,190b,193
Dans ce contexte, afin d’accéder à des pyrrolidines possédant une double liaison exocyclique tétrasubstituée et un centre stéréogène, nous avons décidé de développer une réaction d’addition-carbocyclisation à partir d’énynes-1,6 possédant un lien amino, un alcyne en tant que point d’entrée et un ester -insaturé en tant que seconde fonction électrophile (Schéma 132).
Schéma 132. Approche envisagée pour la formation de pyrrolidines chirales
Cette stratégie autorise des modulations fonctionnelles au niveau de l’alcyne, de l’ester et du groupement protecteur de l’amine, ainsi qu’une diversification grâce à l’utilisation d’acides boroniques.
196 Shintani, R.; Tsurusaki, A.; Okamoto, K.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3909–3912.