Préparations de substrats de départ

2.1.1. Énynes-1,6 possédant un lien N-tosyle

L’ényne-1,6 de départ a été choisie par la simplicité et la rapidité de sa synthèse. Pour cela, nous avons tout d’abord envisagé la formation d’une ényne-1,6 possédant un groupement protecteur tosyle, préféré en méthodologie pour sa robustesse, et pouvant être obtenue en deux étapes à partir de réactifs commerciaux suivant deux approches (Schéma 133).

Schéma 133. Deux voies d’accès possibles à l’ényne-1,6 possédant un lien N-tosyle

L’ényne 3 peut être synthétisée en deux étapes à partir de la tosylamine par substitutions successives du (E)-4-bromobut-2-énoate de méthyle et du 1-bromo-2-but-2-yne, en jouant sur l’ordre des substitutions. La voie 1 est attractive car elle permet de fonctionnaliser l’amine en fin de synthèse par l’alcyne, plus coûteux que l’ester -insaturé. Cette stratégie, non décrite dans la littérature contrairement à la voie 2,198 a tout d’abord été envisagée (Tableau 2). Cette approche s’est avérée compliquée, à cause de la double substitution majoritaire de l’ester sur la tosylamine observée au cours de nos essais. Diverses conditions ont été évaluées pour tenter de limiter la formation de ce produit.

Tableau 1. Essais d’alkylation de la tosylamine en présence de (E)-4-bromobut-2-énoate de méthyle

Entrée Base Solvant T (°C) Temps (h) Conv.(a) (%) Rdt 1(%) Rdt 1’(%)

1(b) K2CO3 MeCN 80 2 0 0 0

2 NaH DMF t.a. 2 30 0 n.d.(c)

3 NaH DMF 0 à t.a. 1 40 0 35(d)

4(e) NaH DMF 0 à t.a. 4 <40 0 n.d.(c)

5 NaH THF t.a. 16 35 0 n.d.(c)

6 NaH THF 65 6 25 0 n.d.(c)

(a) Conversion déterminée par RMN 1H. ^(b) 4 équivalents de tosylamine par rapport à l’ester. ^(c) n.d. = non déterminé. ^(d) Obtention du produit disubstitué avec un rendement de 35%.^(e) Réaction conduite avec 4 éq. d’ester et 3 éq. de NaH.

En présence de carbonate de potassium dans l’acétonitrile à 80°C (entrée 1),198 aucune réaction de substitution n’a été observée. En RMN 1H, les déplacements chimiques distinctifs de l’ester  -insaturé n’ont pas été observés, laissant supposer une dégradation du réactif à cause de la température. Un ajout goutte à goutte de l’ester sur la tosylamine en solution n’a pas permis d’améliorer ce résultat. Des conditions inspirées de travaux déjà décrits pour fonctionnaliser un malonate en présence du bromoester et d’hydrure de sodium dans le DMF ont ensuite été testées.199 À température ambiante et avec un ajout rapide de l’ester, aucune trace du produit 1 n’a été observée (entrée 2). Un brusque changement de couleur accompagné d’un dégagement gazeux est observé lors de l’ajout, contrairement au cas précédent. Néanmoins le produit 1’ issu de la double alkylation a pu être isolé avec 35% de rendement lors d’un ajout goutte à goutte de l’ester à 0°C (entrée 3). Un essai où les conditions ont été forcées,200 en présence de 4 équivalents d’ester et 3 équivalents de base (entrée 4), n’a malheureusement pas permis d’améliorer la conversion (<40%) et le produit de disubstitution a été à nouveau observé comme unique produit de la réaction. D’autres essais dans le THF ont également conduit au produit 1’ (entrées 5 et 6), dans des proportions similaires à celles précédemment observées.

Obtenir le produit mono-fonctionnalisé s’avère difficile car la réactivité de l’anion de la tosylamine n’est pas contrôlée. Un ajout goutte à goutte ne permet pas de contourner ce problème, et dans la plupart des cas, les bruts n’ont pas été purifiés car aucune trace du produit attendu n’a été observée par RMN 1H. De plus, les ions hydrures semblent réagir avec l’ester -insaturé via une déprotonation en du brome, comme le laisse penser le changement de couleur lors de l’ajout. Face à

199 Brusoe, A. T.; Alexanian, E. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6596–6600.

ces problèmes de réactivité, la voie 2 a été suivie afin de pouvoir débuter les travaux d’optmisation de la réaction d’addition-carbocyclisation (Schéma 134).

Schéma 134. Voie de synthèse pour accéder à l’ényne-1,6

Le 1-bromo-2-but-2-yne réagit avec la tosylamine en présence de carbonate de potassium pour donner le produit monosubstitué 2 avec 62% de rendement. Le produit résultant de la double substitution a également été observé et isolé avec un rendement de 46%. Une seconde réaction de substitution nucléophile entre le sulfonamide et le (E)-4-bromobut-2-énoate de méthyle, dans des conditions similaires, conduit à l’ényne attendue 3 avec un rendement de 96%. Les rendements indiqués correspondent à ceux de réactions conduites lors d’une montée en échelle sur 75 mmol d’alcyne, ayant permis d’isoler 6,8 g d’ényne 3.

Nous avons également envisagé la préparation d’une ényne-1,6 possédant un ester isopropylique pour évaluer l’influence de la taille de l’ester sur l’énantiosélectivité de la réaction d’addition-carbocyclisation, ayant été prouvé que la sélectivité, en addition-1,4 classique, pouvait être améliorée en choisissant des esters plus volumineux.201 L’ényne-1,6 6 a été synthétisée selon l’approche décrite précédemment (Schéma 135).

Schéma 135. Synthèse de l’ényne 6

L’accepteur de Mickaël 5 a dû préalablement être préparé en deux étapes à partir de l’acide crotonique : la première étape est une réaction d’estérification classique dans l’isopropanol, conduisant à l’ester 4 avec 50% de rendement après distillation. La seconde étape consiste en une bromation allylique radicalaire en présence de N-bromosuccinimide et d’AIBN dans tétrachlorure de carbone au reflux, fournissant le (E)-4-bromobut-2-énoate d’isopropyle 5 avec 45% de rendement non optimisé. Cet intermédiaire réagit finalement avec 2 pour conduire à l’ényne désiré avec un rendement de 63%.

2.1.2. Ényne possédant un lien N-nosyle

L’une des modifications du groupement protecteur sur l’azote la plus accessible par synthèse organique est d’introduire un nosyle, pouvant également présenter un intérêt en cas de déprotection après l’étape de cyclisation.202 La synthèse de l’ényne 9 a pu être réalisée en 4 étapes, selon une approche en partie décrite dans la littérature (Schéma 136).203

Schéma 136. Synthèse de l’ényne 9

Dans un premier temps, la réaction de protection entre la 2,2-diméthoxyéthanamine et le chlorure de nosyle conduit à l’acétal 7204 avec un rendement de 95%. L’alcyne est ensuite introduit en présence de carbonate de potassium dans le DMF à 100°C. Après déprotection de l’acétal, l’aldéhyde est finalement converti en ester -insaturé par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons205 avec 40% de rendement non optimisé sur deux étapes.

2.1.3. Ényne possédant un lien N-benzyle

La préparation d’une dernière ényne possédant un lien azoté protégé par un benzyle a été réalisée. Comme le nosyle, l’intérêt est de simplifier l’étape de déprotection connue pour être plus

202 Fukuyama, T.; Chung-Kuang, J.; Cheung, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373–6374.

203 Huang, L.; Yang, H.-B.; Zhang, D.-H.; Zhang, Z.; Tang, X.-Y.; Xu, Q.; Shi, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2013,

52, 6767–6771.

204 Bracca, A. B. J.; Kaufman, T. S. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5284–5293.

205 (a) Horner, L.; Hoffman, H. M. R.; Wippel, H. G. Ber. 1958, 91, 61–63. (b) Wadsworth, W. S.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733–1738.

simple qu’avec un tosyle. Par ailleurs, l’influence de ce groupement protecteur électrodonneur pourra être évaluée aux cours des essais de cyclisation. La synthèse de ce substrat a pu être réalisée en deux étapes (Schéma 137), par une première substitution nucléophile pour introduire l’ester α,β-insaturé, inspirée d’un protocole décrit dans la littérature,206 suivie de l’introduction de l’alcyne dans les conditions décrites précédemment.

Schéma 137. Synthèse de l’ényne-1,6 au lien N-benzyle

Afin de minimiser la formation du produit de disubstitution également observé au cours de la première étape, le bromo ester est ajouté goutte à goutte à une solution de benzylamine en excès dans le dichlorométhane à température ambiante pour donner le produit monosubstitué207 10 avec un rendement non optimisé de 20%. Lors d’un premier essai, le suivi de la réaction en GC et CCM nous a confirmé que le produit attendu se formait majoritairement en deux heures. Après traitement, l’analyse GC du brut avait révélé la formation d’un produit parasite, dont la proportion augmente avec le temps. Ce suivi nous a confirmé que la benzylamine en excès réagit avec la double liaison de notre composé

via une addition-1,4, jusqu’à conversion quasi totale après une nuit à température ambiante. Pour

remédier à ce problème, le traitement de la réaction et la purification doivent être réalisés immédiatement après l’arrêt de la réaction. Au cours d’un nouvel essai, la distillation au four à boules d’une fraction du brut a échoué à cause de la montée à trop haute température. La seconde fraction a été purifiée par chromatographie sur silice, permettant de récupérer suffisamment de produit pour poursuivre la synthèse du substrat. L’ényne 11 est finalement obtenue par réaction de substitution nucléophile avec le 1-bromo-2-but-2-yne avec un rendement modéré de 30%.

Des problèmes de réactivité ont été mis en avant au cours de la synthèse des différents substrats de départ. À première vue, la réaction de substitution de la tosylamine et de la benzylamine sur l’ester semblait réalisable en contrôlant le nombre d’équivalent de base et en additionnant lentement l’ester sur l’anion préalablement formé. Les résultats nous ont montré que ces substrats ne se forment pas préférentiellement, à cause de la double substitution observée dans le cas de la tosylamine et de la réaction de la benzylamine sur l’aminoester α,β-insaturé dans le second cas. Introduire l’alcyne en

206 Davies, S. G.; David, D.; Dominguez, S. H.; Garrido, N. M.; Kruchinin, D.; Price, P. D.; Smith, A. D. Org.

Biomol. Chem. 2005, 3, 1284–1301.

premier reste donc préférable pour accéder aux substrats de départ, malgré les réactions compétitives de double substitution observées.

2.2. Essais préliminaires d’addition-carbocyclisation en version racémique et