La réaction de carboamination intramoléculaire est une réaction de cyclisation oxydante permettant la synthèse d’hétérocycles azotés fonctionnalisés, grâce à la formation successive d’une liaison carbone-azote et d’une liaison carbone-carbone avec un électrophile (Schéma 30).19c Dans le cas de la réaction d’aminooxygénation, c’est une liaison carbone-oxygène qui est formée en fin de cycle catalytique.19c
Schéma 30. Principe des réactions de carboamination et d’aminooxygénation
Les deux premiers exemples de carboamination en version racémique ont été rapportés en 2004 en présence de complexes de cuivre et de palladium, respectivement par Chemler52 et Wolfe.53 La réaction de carboamination intramoléculaire d’alcènes n’a été développée que tardivement en version asymétrique, avec des premiers travaux sur la formation d’indolines décrits par l’équipe de Yang.54
Dès lors, les différentes approches énantiosélectives ont été rapportées principalement par les deux pionniers dans le domaine, Chemler et Wolfe, utilisant des complexes de cuivre et de palladium. Deux types de mécanisme se distinguent en fonction du métal employé (Schéma 31).
52 Sherman, E. S.; Chemler, S. R.; Tan, T. B.; Gerlits, O. Org. Lett. 2004, 6, 1573–1575.
53 Ney, J. E.; Wolfe, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3605–3608.
Schéma 31. Deux types de mécanisme selon le métal employé
En présence d’un complexe de palladium, le mécanisme fait intervenir une réaction de cis-aminopalladation suivie d’une étape d’élimination réductrice (Schéma 31, éq. 1),53 contrairement au mécanisme en présence d’un complexe de cuivre où une espèce radicalaire est générée puis piégée par une espèce électrophile.
1.2.1. Réactions catalysées par des complexes de cuivre
Le premier exemple de carboamination énantiosélective catalysée par un complexe de cuivre et conduisant à des pyrrolidines a été rapporté par l’équipe de Chemler en 2007 (Schéma 32).55
Schéma 32. Premier exemple de carboamination asymétrique
Catalysée par un complexe chiral de cuivre(II), formé à partir de Cu(OTf)2 et du ligand bis(oxazoline) (R,R)-Ph-Box, la réaction a conduit à une large gamme de sultames avec des excès énantiomériques compris entre 46 et 94%. L’optimisation des conditions réactionnelles a permis de sélectionner MnO2
en tant qu’oxydant donnant les meilleures conversions et permettant de minimiser la formation du produit d’hydroamination. Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse totale de la (S)-(+)-tylophorine, un inhibiteur potentiel de la croissance des cellules cancéreuses.56 La même équipe a mis
55 Zeng, W.; Chemler, S. R. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12948–12949.
au point la formation d’hexahydro-1H-benz[f]indoles par réaction de carboamination diastéréo- et énantiosélective d’alcènes, dans les mêmes conditions réactionnelles (Schéma 33).57 Deux centres stéréogènes vicinaux, un tertiaire et un quaternaire, sont contrôlés au cours de ce processus de cyclisation désymétrisant (Schéma 33, éq. 1), faisant intervenir la formation d’une pyrrolidine intermédiaire par amination intramoléculaire de l’alcène, suivie de la formation de la liaison carbone-carbone via une fonctionnalisation C-H radicalaire avec l’un des deux groupements benzyliques géminés.
Schéma 33. Accès à des hexahydro-1H-benz[f]indoles
La formation de sultames (Schéma 32) par piégeage de l’espèce radicalaire par le groupement protecteur (GP) n’a pas été observée, ce qui s’explique par l’état de transition proposé par les auteurs, où le radical s’additionne préférentiellement sur le benzyle en cis. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d’un antagoniste des récepteurs 5-HT1A (Schéma 33, éq. 2). Dans ce cas, le choix du groupement mésyle est justifié car il empêche la formation de sultames observée en présence de tosyle et d’aminoalcènes mono-benzylés.
Chemler a développé une réaction de carboamination en présence de 1,1-diphénylethylène (DPE) (Schéma 34, éq. 1).58 Cette réaction en cascade fait intervenir une amination énantiosélective de l’alcène catalysée par un complexe de cuivre, suivi du piégeage intermoléculaire du radical formé par le DPE conduisant aux produits de type Heck.
57 Miao, L.; Haque, I.; Manzoni, M. R.; Tham, W. S.; Chemler, S. R. Org. Lett. 2010, 12, 4739–4741.
Schéma 34. Utilisation du DPE, un alcène externe, en tant que piègeur de radical
Selon la nature du groupement protecteur de l’amine, la réaction a conduit à des pyrrolidines avec des énantiosélectivités modérées à excellentes. En s’appuyant sur cette réaction, un antagoniste du récepteur 5-HT7 a été synthétisé en quatre étapes à partir du 5-bromo-pent-1-ène (Schéma 34, éq. 2). Le mécanisme réactionnel postulé est initié par une cis-aminocupration conduisant à un organocuprate(II) instable (Schéma 35). La rupture homolytique de la liaison carbone-cuivre libère du cuivre(I) et un radical primaire, qui est intercepté par le DPE avant d’être finalement oxydé pour fournir l’hétérocycle azoté attendu.
Schéma 35. Mécanisme proposé par l’équipe de Chemler
A la suite de ces travaux, l’hypothèse que l’espèce radicalaire intermédiaire puisse être piégée par un des groupements aromatiques géminés a été confirmée par l’équipe. En effet, en supprimant tous les autres accepteurs de radicaux, à savoir le tosyle et le DPE, des 6-azabicyclo[3.2.1]octanes chiraux ont récemment été obtenus avec d’excellentes énantiosélectivités par réaction de carboamination avec dédoublement (Schéma 36, éq. 1).59
Schéma 36. Formation de 6-azabicyclo[3.2.1]octanes
En une étape, deux centres stéréogènes sont contrôlés et deux nouveaux cycles sont formés, par création successive d’une liaison carbone-azote, via carboamination, et d’une liaison carbone-carbone,
via une fonctionnalisation C-H. La désymétrisation de substrats bisallyliques a par ailleurs été étudiée
(Schéma 36, éq. 2), donnant accès aux composés bicycliques pontés avec des rendements plus modérés et des excès énantiomériques compris entre 80% et 92%, malgré l’utilisation du ligand plus encombré (4R,5S)-di-Ph-Box.
Des réactions d’aminooxygénation ont également permis de former des pyrrolidines selon une approche similaire. Cependant, seuls de rares exemples décrivent la formation énantiosélective de ces composés. L’équipe de Chemler a publié la première aminooxygénation asymétrique intramoléculaire d’alcènes,60 dans des conditions proches de celles utilisées pour les réactions de carboamination précédemment développées (Schéma 37).55
Schéma 37. Premier exemple d’aminooxygénation asymétrique intramoléculaire
L’espèce radicalaire intermédiaire est ici piégée intermoléculairement par un radical tétraméthylaminopyridyle (TEMPO), qui agit également comme oxydant du cuivre(I) en cuivre(II). L’oxygène est ici nécessaire en tant qu’oxydant additionnel pour observer une conversion totale des aminoalcènes en pyrrolidines.61 Une nouvelle fois, de bons résultats ont été obtenus grâce à l’utilisation du ligand bisoxazoline di-Ph-Box ; cependant, cette approche ne permet pas d’accéder à des pipéridines chirales.
La désymétrisation de méso-β-allyl-4-pentènesulfonamides a été étudiée (Schéma 38),62
conduisant aux pyrrolidines fonctionnalisées avec des diastéréosélectivités modestes en fonction du groupement protecteur R (2:1 et 2,5:1 cis/trans) et de bonnes énantiosélectivités pour le diastéréoisomère majoritaire cis (75% et 98% respectivement).
Schéma 38. Réaction de désymétrisation via aminooxygénation 1.2.2. Réactions catalysées par des complexes de palladium
Suite à la première réaction de carboamination asymétrique d’alcènes catalysée par un complexe de palladium et développée pour la synthèse d’indolines,54 l’équipe de Wolfe a décrit une réaction asymétrique de carboamination pallado-catalysée pour la synthèse de (arylméhyl)- et de 2-(alcénylméthyl)pyrrolidines (Schéma 39).63
Schéma 39. Réaction de carboamination pallado-catalysée en présence de (R)-Siphos-PE
61 L’utilisation du TEMPO en tant qu’oxydant est suffisante pour observation la formation d’indolines.
62 Paderes, M. C.; Chemler, S. R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 3679–3684.
En présence d’aminoalcènes mono-protégés et de divers partenaires électrophiles halogénés, la réaction a conduit à des pyrrolidines fonctionnalisées avec de bonnes énantiosélectivités, grâce au ligand phosphoramidite (R)-Siphos-PE. Une étude mécanistique a démontré que la formation de la liaison carbone-azote suivait un processus de syn-aminopalladation. Cette méthode a par ailleurs permis d’accéder à la (-)-Tylophorine, un alcaloïde exhibant des activités antivirales et anti-tumorales, en seulement trois étapes (Schéma 40).
Schéma 40. Accès à la (-)-Tylophorine
La pyrrolidine est tout d’abord formée avec un rendement de 69% et 88% d’excès énantiomérique, à partir de l’aminoalcène mono-protégé et du bromure d’aryle adapté, synthétisé en quatre étapes. L’amine est ensuite déprotégée en milieu acide puis cyclise en présence de formaldéhyde pour former la (-)-Tylophorine avec 88% d’excès énantiomérique. Des conditions réactionnelles similaires ont permis d’établir la synthèse énantioconvergente de la (+)-Aphanorphine, un alcaloïde non naturel de la famille des benzomorphanes (Schéma 41).64
Schéma 41. Synthèse de la (+)-Aphanorphine
À partir d’un mélange racémique d’aminolcènes, la réaction de carboamination asymétrique fournit deux diastéréoisomères, n’ayant pas pu être séparés pour mesurer la pureté énantiomérique. A partir du mélange, une alkylation intramoléculaire de Friedel-Crafts stéréosélective conduit ensuite à un précurseur connu de l’Aphanorphine. Un excès énantiomérique de 81% est alors déterminé et la (+)-Aphanorphine est finalement isolée après des aménagements fonctionnels avec un rendement global de 13%.
En modifiant la nature du groupement azoté, par exemple en utilisant une urée, il est possible de former de nouveaux hétérocycles azotés chiraux. Les ligands originaux de type spiro bis(isoxazoline) (SPRIX) développés par Sasai et al, 65 se sont montrés adaptés pour induire de bonnes énantiosélectivités dans une réaction de carboamination oxydante d’alcéno-urées (Schéma 42).66
Schéma 42. Les urées en tant qu’espèce nucléophile
Dans cette réaction, les ligands classiques comme le Binap, la spartéine ou encore les ligands de type Box ne se sont pas montrés adaptés contrairement aux ligands de type SPRIX.
Les réactions de carboamination et aminooxygénation asymétriques sont des approches récentes qui ont permis d’accéder à diverses pyrrolidines fonctionnalisées avec de bonnes énantiosélectivités, grâce à l’utilisation de complexes de palladium(II) et de cuivre(II). La fonctionnalisation par une espèce électrophile apporte de la diversité structurelle par rapport aux réactions d’hydroamination ; d’autres méthodologies existent, comme l’aminohalogénation67 et l’aminoarylation68 d’aminoalcènes utilisant d’autres partenaires électrophiles, mais n’ont pas été développées en version asymétrique à ce jour.
65 Shinohara, T.; Arai, M. A.; Wakita, K.; Arai, T.; Sasai, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 711–714.
66 Tsujihara, T.; Shinohara, T.; Takenaka, K.; Takizawa, S.; Onitsuka, K.; Hatanaka, M.; Sasai, H. J. Org. Chem.
2009, 74, 9274–9279.
67 Exemple d’aminofluoration: Wu, T.; Yin, G.; Liu, G.; Oco, P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16354–16355.
68 Exemples d’aminoarylation: (a) Rosewall, C. F.; Sibbald, P. A.; Liskin, D. V; Michael, F. E. J. Am. Chem.
Soc. 2009, 131, 9488–9489. (b) Brenzovich, W. E.; Benitez, D.; Lackner, A. D.; Shunatona, H. P.; Tkatchouk,
E.; Goddard, W. A; Toste, F. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5519–5522. (c) Tkatchouk, E.; Mankad, N. P.; Benitez, D.; Goddard, W. A.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14293–14300.