les anémies hémolytiques auto immunes

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(1)UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT ANNEE : 2016. THÈSE N° :58. ANÉMIES HÉMOLYTIQUES AUTO IMMUNES THÈSE Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016 PAR. Mr AMINE MEFTAH Né le 04 mai 1990 à rabat. Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie MOTS CLES : Anémie hémolytique auto-immune – Globule rouge– Test de Coombs– auto anticorps. MEMBRES DE JURY Mr. Saad MRANI Professeurde Virologie Mr. Abdelkader BELMAKI Professeuren Hématologie Mr. Abdelhamid BIYI Professeur de Biophysique Mr. Yassine SEKKACH Professeur et spécialiste en médecine interne Mme. Souad BENKIRANE Professeur en Hématologie. PRÉSIDENT RAPPORTEUR. JUGES.

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(7) UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1-. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ETPHARMACIENS. PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Pr. TAOBANE Hamid*. Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Thoracique. Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif. Chirurgie Thoracique. Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI. Rhumatologie. Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi. Médecine Interne – Clinique Royale Anesthésie -Réanimation. Pr. SETTAF Abdellatif. pathologie Chirurgicale. Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie.

(8) Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed. Radiologie Gastro-Entérologie Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie. Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Pr. HERMAS Mohamed. Chirurgie Pédiatrique Radiologie Traumatologie Orthopédie. Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Pr. CHAD Bouziane Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda. Médecine Interne –Doyen de la FMPR Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie. Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. TAZI Saoud Anas. Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation. Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Néphrologie Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Pr. BENSOUDA Adil Pr. BOUJIDA Mohamed Najib. Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation Radiologie.

(9) Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DAOUDI Rajae Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun. Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Chirurgie Générale Microbiologie. Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL AOUAD Rajae Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. MOUDENE Ahmed* Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima. Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Chirurgie Générale- Directeur CHIS Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Gynécologie –Obstétrique Dermatologie. Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed. Urologie Chirurgie Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale.

(10) Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha. Gynécologie Obstétrique Pédiatrie. Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali. Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie - Dir. HMIMV Urologie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale. Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi*. Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Médecine Interne Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie. Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. CHAOUIR Souad* Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. OUAHABI Hamid* Pr. TAOUFIQ Jallal. Gynécologie-Obstétrique Urologie Neurologie Radiologie Pédiatrie Cardiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neurologie Psychiatrie.

(11) Pr. YOUSFI MALKI Mounia. Gynécologie Obstétrique. Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. LAZRAK Khalid * Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed*. Gastro-Entérologie Neurologie – Doyen Abulcassis Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Traumatologie Orthopédie Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique. Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. ISMAILI Hassane* Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida. Pneumophtisiologie Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Traumatologie Orthopédie Anesthésie-Réanimationinspecteur SS Anesthésie-Réanimation Médecine Interne. Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. HSSAIDA Rachid* Pr. LAHLOU Abdou Pr. MAFTAH Mohamed* Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. NASSIH Mohamed* Pr. ROUIMI Abdelhadi*. Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Neurologie.

(12) Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH*. ORL. Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Pr. BALKHI Hicham* Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia. Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie. Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene*. Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques.

(13) Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. EL MANSARI Omar* Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz*. Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Dermatologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale. Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed* Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHABOUZE Samira. Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Gynécologie Obstétrique.

(14) Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. LEZREK Mohammed* Pr. MOUGHIL Said Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENHALIMA Hanane Pr. BENYASS Aatif Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr. DOUDOUH Abderrahim* Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal. Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie. Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie (mise en disponibilité) Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie.

(15) Pr. ESSAMRI Wafaa Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. GHADOUANE Mohammed* Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida. Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie. Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AMMAR Haddou* Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZINE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual* Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GANA Rachid Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb. Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Traumatologie orthopédie ORL Parasitologie Anesthésie réanimationdirecteur ERSSM Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique Chirurgie générale Chirurgie générale Anesthésie réanimation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie.

(16) Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MOUTAJ Redouane * Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia. Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologie biologique Parasitologie Médecine préventive santé publique et hygiène. Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie. Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Décembre 2008. Ophtalmologie. Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan*. Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale. Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Pr. AGDR Aomar* Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali* Pr. ALLALI Nazik Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. AZENDOUR Hicham* Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed*. Médecine interne Pédiatre Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale.

(17) Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. ZOUHAIR Said*. Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Pédiatrie Microbiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Microbiologie. PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed* Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Pr. LAMALMI Najat Pr. LEZREK Mounir Pr. MALIH Mohamed* Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna*. Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice Urologie Gastro entérologie Anatomie pathologique Ophtalmologie Pédiatrie Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie.

(18) Pr. ZOUAIDIA Fouad Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Driss* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha*. Anatomie pathologique Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie. Février 2013 Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation.

(19) Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila Pr. FIKRI Meryim Pr. GHANIMI Zineb Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUBEJJA Houda Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali*. Radiologie Physiologie Radiologie Pédiatrie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Chirurgie Pédiatrique Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie. Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad*. Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne. *Enseignants Militaires. 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia. Physiologie.

(20) Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. BARKYOU Malika Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina. Biochimie – chimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Histologie-Embryologie Biochimie – chimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biologie moléculaire Biologie Chimie Organique Chimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique. Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines.

(21) Dédicaces Je dédie cette thèse à….

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(23) A mes parents Vous m’avez appris à balbutier mes premières paroles, à faire mes premiers pas dans la vie, à sourire. Vous avez fait tant de sacrifices pour mon éducation et mes études. Vous m’avez comblé par votre soutien et votre générosité. Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l’affection et tout l’amour que je vous porte. Aujourd’hui, je dépose entre vos mains le fruit de votre patience et de vos innombrables sacrifices, soit-il l’exhaussement de vos vœux tant formulés et vos prières. Puisse dieu vous prêter longue vie, avec bonne santé, afin que je puisse vous combler.

(24) A ma très chère sœur HANANE Je te dédie ce travail en témoignage de l’amour et de la gratitude pour l’épaule inconditionnelle que tu représentes pour moi. Pour ta gentillesse et ta serviabilité. Je ne saurais exprimer mes sentiments fraternels et chers que J’éprouve pour toi. Que dieu te protège et consolide les liens sacrés qui nous unissent, et te réserve le meilleur avenir et beaucoup de bonheur.

(25) A toute les membres de ma famille COUSINS ET COUSINES J’ai beaucoup de chance de vous avoir à mes cotés, et je vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite. Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection la plus sincère..

(26) À tout(e)s mes ami(e)s Taha,anouar, akram, simo, ayoub, majdi abdilah, laachab, layat, zakaria, abaoui, karim,yassine, amine … Ikhlas, souad, maha, sara, imane, zineb, fati,….. A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur. Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des confrères sur qui je peux compter. En témoignage de l’amitié qui nous unie et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.. A tous mes amis et camarades de promotion A tous ceux qui m'ont aidé dans la réalisation de ce travail.

(27) Remerciements.

(28) A Allah Tout puissant Qui m’a inspiré Qui m’a guidé dans le bon chemin Je vous dois ce que je suis devenue Louanges et remerciements Pour votre clémence et miséricorde..

(29) A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE MONSIEUR LE PROFESSEURSAAD MRANI PROFESSEUR DE VIROLOGIE. Nous ne savons comment exprimer notre gratitude envers votre personne de bien vouloir accepter la présidence de notre jury de thèse. Nous vous exprimons notre profonde admiration pour la gentillesse, la sympathie et la modestie émanant de votre personne. Veuillez trouver, trouver, cher maitre, dans ce travail, le témoignage de nos sentiments respectueux, de notre estime et de notre profonde gratitude.. ..

(30) A NOTRE MAITRE ET DIRECTEUR DE THESE MONSIEUR LE PROFESSEURABDELKADER BELMAKI PROFESSEUR EN HEMATOLOGIE. Permettez-nous, nous, Monsieur le professeur, d’exprimer nos profonds remerciements pour l'aide compétente que vous nous avez apporté, pour votre encouragement, pour vos conseils et la confiance que vous nous nous avez fait. Votre œil critique nous a été très précieux pour structurer le travail et pour améliorer la qualité des différentes sections. Nous sommes vraiment impressionnés par votre gentillesse, hospitalité, bonne humeur, disponibilité et par un ensemble ensem de qualités dont l’espace ne nous suffirait pas pour les citer toutes. Nous vous prions de bien vouloir trouver ici le témoignage de notre vive reconnaissance, de notre haute considération et nos sincères remerciements..

(31) A NOTRE MAITRE ET JUJE DE THESE MONSIEUR LE PROFESSEURABDELHAMIDE BIYI PROFESSEUR DE BIOPHYSIQUE. Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Nous sommes très sensibles à votre gentillesse, votre accueil très aimable, aimable votre volonté d’enseigner et à votre profonde humanité.Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer notre admiration ainsi que notre gratitude. gra Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus respectueux..

(32) A NOTRE MAITRE ET JUJE DE THESE MONSIEUR LE PROFESSEURYASSINE PROFESSEURYASSINE SEKKACH PROFESSEUR ET SPECIALISTE EN MEDECINE INTERNE. Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités humaines et professionnelles exemplaires ont toujours suscité notre admiration. Qu’il ’il soit permis, cher maître, de vous exprimer notre sincère reconnaissance, notre profond respect et notre plus grande estime.

(33) A NOTRE MAITRE ET JUJE DE THESE MADAME LE PROFESSEURSOUAD BENKIRANE PROFESSEUR D’ HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE. Nous avons le privilège et l’honneur de vous avoir parmi les membres de notre jury. Pour avoir accepté de faire partie de notre jury de thèse et pour avoir voulu examiner notre travail. Veuillez trouver, chere cher maître, à travers ce modeste travail la manifestation de notre notre plus haute estime et de nos sentiments les plus respectueux..

(34) A NOTRE DOCTEUR BIOLOGISTE ET CO-RAPPORTEUR CO RAPPORTEUR DETHESE MONSIEUR ROCHDI ANAS DOCTEUR SPECIALISTE EN BIOLOGIE MEDICALE AU CENTRE DE TRANSFUSION SANGUINE DE HMIMV-RABAT. Ma profonde reconnaissance et mes vifs remerciements pour m’avoir accordé de votre temps si demandé et pour avoir accepté m’assisté pendant cette thèse. Je vous remercie de tout mon cœur mon cher docteur de m’avoir permis de réaliser et mener à bien cette thèse, vos conseils,votre grandedisponibilité et votre soutien ont été considérablement précieux et surtout décisifs pour le dénouement de cette thèse. Veuillez accepter toute ma reconnaissance et mon plus profond respect..

(35) LISTE DES ILLUSTRATIONS.

(36) LISTE DES FIGURES. FIGURES. TITRES. PAGES. Figure 1 Figure 2 Figure 3 Figure 4 Figure 5. schéma d’hémolyse intra tissulaire Schéma d’hémolyse intra vasculaire Hyper-hémolyse extravasculaire Hyper-hémolyse intra-vasculaire Activation et inactivation des cellules T. 8 10 12 14 21. Figure 6. 37. Figure 10 Figure 11. Frottis de sang périphérique avec microsphérocytes principe de test de Coombs direct Test de Coombs direct par la technique du gel Test direct à l’anti globuline (Coombs direct) monospécifique Détection d’auto-anticorps hémolysants Test de Coombs indirect. Figure 12. AHAIetLED. 60. Figure 13. Hémolyse auto-immune due au médicament type haptène Hémolyse auto-immune due au médicament. 71. Figure 7 Figure 8 Figure 9. Figure 14. 41 42 44 46 49. 71. type haptène Figure 15 Figure 16 Figure 17. Hémolyse auto-immune due au médicament type quinine Prise en charge des AHAIc Prise en charge de la MCAF. 71 83 85.

(37) LISTE DES TABLEAUX. TABLEAUX TITRE PAGE Caractéristiques immunologiques des anémies Tableau I 23 hémolytiques auto-immunes Principalescaractéristiques des différents types d’AHAI Tableau II 29 Tableau III Principales maladies ou circonstances pouvant être 72 associées auxAHAI Tableau IV. Paramètres à prendre en considération pour orienter le. 82. choix du traitement de seconde ligne des anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps chauds. Tableau V. Les traitements proposés en 2010, selon des groupes d’experts, selon Lechner et Jäger. 82.

(38) LISTE DES ABREVIATIONS. AAC. :. auto anticorps. AC. :. Anticorps. ACAN. :. Anticorps antinucléaires. ADCC. :. Cytotoxité anticorps dépondant ou antibody dependant cell. mediated cytotoxicity ADN. :. Acide désoxyribonucléique. AF. :. Agglutinines « froides ». Ag. :. Antigène. AHAI. :. Anémie hémolytique auto-immune. AHAIc. :. Anémie hémolytique auto-immune à anticorps« chauds ». ALPS:. Auto-immune Lympho-Proliférative Syndrome. APL. :. Anticorps antiphospholipides. C. :. Complément. CMH. :. Complexe majeur d’histocompatibilité. CMV. :. Cytomégalovirus. CPA. :. Cellule présentatrice d’antigène. G6PD. :. Glucose 6 phosphate déshydrogénase. GR. :. Globule rouge. HBDL. :. Hémolysine biphasique de Donath-Landsteiner.

(39) Hb. :. Hémoglobine. HPF. :. Hémoglobinurie Paroxystique à Figore. Ig. :. Immunoglobulines. IL. :. Interleukine. IMPDH. :. Inosine mono phosphate déshydrogénase. IV. :. Intraveineuse. LB. :. Lymphocytes B. LDH. :. lacticodéshéhydrogénase. LED. :. Lupus érythémateux disséminé. LLC. :. Leucémie lymphoïde chronique. LMNH. :. Lymphomes malins non hodgkiniens. LNH. :. Lymphomes non hodgkiniens. LT. :. Lymphocytes T. MAI. :. Maladie auto-immune. MAF. :. Maladie des agglutinines «froides ». MCAF. :. Maladie chronique des agglutinines «froides ». MMF. :. Mycophénolate mofétil. NK. :. Natural killer. PTAI. :. Purpura thrombopénique auto-immun. THA. :. Thrombopénie auto-immune. Rh. :. Rhésus. SAPL. :. Syndrome des antiphospholipides.

(40) SMG. :. Splénomégalie. SRE. :. Système réticulo-endothélial. TDA. :. Test direct à l’anti globuline. Th1ou 2. :. Cellule T helper. TNF. :. Tumor necrosis factor. VIH. :. Virus de l’immunodéficience humaine.

(41) INTRODUCTION …………………………………………………….…………..………1 HISTORIQUE. .................................................................................................................... 2. EPIDEMIOLOGIE. …………………………………….………………………………… 4. LA PREMIERE PARTIE : DEFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE DES ANEMIES HEMOLYTIQUES AUTO IMMUNES I. Définition ………………………………………………………...……..……………...… 6 II. Physiopathologie des anémies hémolytiques auto immunes ….……………….………. 7 A. Généralités sur l’hémolyse …………………………………………………..…………. 7 1. L’hémolyse physiologique .................................................................................... 7 a. Hémolyse intra-tissulaire ............................................................................................... 7 b. L’hémolyse intra-vasculaire. ....................................................................................... 9. 2. L’hémolyse pathologique ou hyper-hémolyse ............................................................. 11 a. L'hémolyse extravasculaire. .................................................................................... 11. b. L'hémolyse intra-vasculaire. ................................................................................ 13. B. Mécanismes des anémies hémolytiques auto-immunes …………………...…..………. 15 1. Physiopathologie des auto-anticorps chauds. …………………………..…………… 15. a .Cytotoxicite dépendant des autos anticorps ……………………………………… 15 b .L’adhérence immune aux cellules phagocytaires …………………...…..………… 16 2. Physiopathologies des auto-anticorps froids …………………………..….………….. 18 a. Le système de complément ……………………………………..……….………... 18 b. La pathogénie des agglutinines froides ……………………………………………. 18 3. Le processus d’auto immunité anti érythrocytaire ………………….....……………… 20 4. La production des auto-anticorps ……………………………………………………… 22 a. Les auto-anticorps ……………………………………………………..……….….…. 23 b. Le type d’auto anticorps et le mécanisme associé……………………..………….......24 5. Mécanismes favorisant l’émergence des anémies hémolytiques auto immunes …….….. 25.

(42) C. Classification des anémies hémolytiques auto immunes (AHAI) ………………........... 26 1. Classification immunologique ...................................................................................... 26 a. AHAI à auto-anticorps chauds .................................................................................... 26 b. AHAI à auto-anticorps froids .................................................................................... 27 c. Les formes rares d’AHAI ........................................................................................... 28 2. Classification étiologique ............................................................................................. 30 3. Classification évolutive ................................................................................................ 30 LA DEUXIEME PARTIE : LE DIAGNOSTIC DES ANEMIES HEMOLYTIQUES AUTO IMMUNES I. Clinique des anémies hémolytiques auto immunes ……………………………..…..….32 A. Circonstances de découverte …………...…………………….………………..……..32 B. Diagnostic positif ......................................................................................................... 33 1. Les anémies hémolytiques auto immunes chauds ………………………………….33 a. Formes aiguës ..... .......................................................................................................33 b. Forme chronique ........................................................................................................33 2. Les anémies hémolytiques auto immunesfroids ..........................................................34 a. Formes aiguës .............................................................................................................34 b. Formes chronique……………………………………………......................................34 3. Formes mixtes .............................................................................................................. 34 II. Le diagnostic au laboratoire ……………………………….……………………….... 35 A. Diagnostic biologique …………………………………….…………………….……...35 1. Les anémies hémolytiques auto-immunes « chaudes » ……………………………….35 a. Hémogramme ………………………………………………….…………………....35 b. Frottis sanguin ……………………………………………..………………………...36 c. Myélogramme …………………………………………….………………………...38 2. Les anémies hémolytiques auto immunes froides ………………………....……….... 38.

(43) B. Diagnostic immuno-hématologique …………………………………...………………...39 1. Les anticorps anti érythrocytaires …………………………………...………...……...39 2. Le test de Coombs direct ou le test direct a l’anti globuline ………..………….…......40 3. Test de Coombs indirect. …………………………...……….………………….…….49. 4. Autres tests………………………………………………………………….………...50 a. Tests d’élution et adsorption ………………………………………….………….. 50 b. Gel test …………………………………………………………….………………50 c. Cytométrie de flux ………………………………………………….……………. 51 d. Étude du sérum. ………………………………………………….....……….. 51. e. Double test de Coombs (Dual DAT) ……………………….…………….……..... 53 f. Monocyte monolayer assay ………………………………….……….…..…..…. 53 g. Mitogen stimulated DAT (MS-DAT) …………………………………………….53 C. Diagnostic biochimiques ………………………………………….………...…...………54 D. Diagnostic différentiel ……………………………………………...………...…………54 III. Modalités évolutives des anémies hémolytiques auto immunes…………………… 57 IV. Diagnostic étiologique ………………………………………….……………….…...58 A. Les causes sous jacentes ………………………………………………………..…....58 B. La recherche du contexte étiologiques ou d’une maladie associée .................................. 59 1. Maladies auto-immunes associées …………………………..……………….......… 59 2. Hémopathies lymphoprolifératives associées ........................................................... 63 3. Tumeurs associées .................................................................................................... 64 4. Syndrome myélodysplasique .................................................................................. 66 5. Pathologies infectieuses associées ........................................................................... 66 6. Déficits immunitaires associés ................................................................................. 67 7. Grossesse et AHAI ................................................................................................... 68 8. Anémies hémolytiques auto immunes induite par les médicaments ....................... 68.

(44) TROISIEME PARTIE : TRAITEMENT DES ANEMIESHEMOLYTIQUES AUTO IMMUNES I. Traitement des anémies hémolytiques auto-immunes à auto anticorps «chauds ».... 75 A. Traitement de 1ere ligne ………………………………….…...……………...…… 75 1. La transfusion ……………………………………………………………..………. 75 2. La corticothérapie ……………………………...……………………...………….76 B. Traitement de 2 éme ligne …………………………….………………………….. 77 1. La splénectomie ……………………………………………………...…………….77 2. Médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs ….………………...………….78 a. Le mycophénolate mofétil (MMF) ……………………………………..…..……78 b. Liposomal clodronate ………………………………………….......…..…..…… 79 3. Anticorps anti-CD20 (rituximab) ………………………………………….……....… 80 4. Les immunoglobulines par voie intraveineuse …………………....……….…………81 5. L’abstention thérapeutique ………………………………………………....…...….. 81 II. Traitement de l’anémie hémolytique auto immune à auto-anticorps froids …….… 84 III. Le suivi ………………………………………………….………...…………………….86 A. La Surveillance biologique……………………………………………….…………....86 1. Surveillance de l’anémie ……………………………………………………….……86 2. Surveillance du traitement ……………………………….…………………………..87 B. La grossesse ………………………………………………….…………………………87 C. La vaccination …………………………………………………...…………………….87 IV. Mesures d’ordre général …………………………………………………………..….88 A. Précautions à prendre en cas de traitement par corticoïdes au long cours ………..…89 B. Mesures à prendre entourant une éventuelle splénectomie …………………………. 90.

(45) CONCLUSION ………………………………………………………………………… 91 RESUMES …………………………………………………...…………………………… 93 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ……………………..…………....….…….… 97.

(46) INTRODUCTION Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) résultent d’un conflit entre un anticorps produit par le sujet lui-même contre un antigène de ses propres hématies. Les conséquences de ce conflit sont variables dans leur expression clinique et immunohématologique, pouvant engendrer une anémie extrêmement brutale et sévère. L’AHAI est cliniquement caractérisée par l’existence d’une anémie hémolytique combinée à un test direct à l’anti globuline (test de Coombs direct) positif,qui reste un diagnostic indispensable et incontournable bien que parfois non définitif. Toutefois, un test de Coombs direct négatif n’exclut pas définitivement une AHAI.[1] Les causes précises de la survenue de cette hémolyse auto-immune ne sont pas connues chez la plupart des patients qui sont atteints d’AHAI. Dans de rares cas, cette maladie est provoquée par une infection, ou la prise d’un médicament. Chez environ la moitié des patients, l’AHAI est associée à une autre maladie, celle-ci pouvant être elle aussi autoimmune ou associée à un excès de lymphocytes par dérèglement du système lymphatique. On distingue plusieurs formes d’AHAI en fonction des caractéristiques de l’anticorps responsable de la maladie. Le plus souvent, il s’agit d’anémies hémolytiques auto-immunes dites à « anticorps chauds ». A l’inverse, il existedes AHAI dites à « anticorps froids » au cours desquelles la destruction des globules rouges est déclenchée par l’exposition au froid. L’anémie hémolytique auto-immune peut s’observer à tout âge, mais elle est plus fréquente chez les personnes âgées de 60 à 70 ans. Elle touche un peu plus de femmes (60 %) que d’hommes [2,3].L’AHAI n’est ni contagieuse, ni héréditaire. Leur prise en charge thérapeutique est parfois complexe.En termes de traitement, après 50 ans de stagnation thérapeutique, la venue des anticorpsanti-CD20 représente une avancée significative dans la prise en charge de cette maladie. Ladiscussion d’un usage en seconde ligne est maintenant bien établie en concurrence de lasplénectomie. Son usage en première ligne est l’objet de recherche clinique.. 1.

(47) L’objectif de cette thèse est de présenter tout d’abord une vue sur l’épidémiologie des AHAI ainsi qu’un petit historique. Une première partie introduira le sujet avec une définition et une description des bases physiopathologiques des AHAI, puis sera développée une partie sur la démarche de diagnostic. Un dernier chapitre sera consacré à la présentation Des nouvelles approches thérapeutiques des AHAI.. 2.

(48) HISTORIQUE Les premières descriptions de la maladie sont françaises. De nombreux cas cliniques sont ensuite décrits un peu partout, insistant sur le caractère non héréditaire de l’anémie hémolytique, mais le mécanisme immunologique de l’hémolyse n’est pas soupçonné. En 1938, Dameshek et Schwartz énoncent le postulat surprenant de la responsabilité probable d’hémolysines anormales dans le déclenchement des anémies hémolytiques acquises aiguës. Mais l’incapacité de démontrer la présence de ces hémolysines, faute de techniques adéquates, suscite la réserve sinon le scepticisme de leurs contemporains. La découverte du test à l’anti-globuline et l’application de ce test aux malades atteints d’anémie hémolytique vont définitivement leur donner raison en démontrant le rôle des anticorps (AC) dans la physiopathologie de la maladie. La présence d’AC « incomplets » fixés sur les globules rouges (GR) devient alors le signe pathognomonique de l’AHAI. Cependant, la notion d’autoimmunité n’est pas facile à accepter par le monde transfusionnel confronté aux AC de l’alloimmunisation post-transfusionnelle et de la maladie hémolytique du nouveau-né. Mais quand Weiner apporte la preuve de la présence d’un AC anti-e chez un patient de groupe CDe/CDe, la cause est entendue l’extension des connaissances se développe ensuite au fur et à mesure de l’évolution des techniques. Du point de vue thérapeutique, l’avènement de la corticothérapie a complètement changé l’évolution de la maladie. L’effet bénéfique de la splénectomie était déjà connu depuis longtemps, mais les complications septiques, parfois fulminantes après la splénectomie, la rendaient redoutable. Les immunosuppresseurs sont venus par la suite compléter la panoplie destraitements. Il existe, depuis 30 ans, une certaine stagnation dans l’élaboration de nouvelles modalités thérapeutiques.[4]. 3.

(49) EPIDEMIOLOGIE Il s’agit d’un événement rare dont l’incidence annuelle est estimée entre1 à3/100 000 et qui peut survenir à tout âge de la vie avec une discrète prédominance féminine, comme pour d’autres maladies auto immunes(MAI), soit un ratio femmes/hommes d’environ 60/100 [4,5, 6, 7]. L’incidence annuelle est à peu près la même dans les différents pays :1/75 000 au Danemark, 1/80 000 aux États-Unis, 2,6/ 100 000 habitants par an en Suède. En Angleterre l’incidence est inférieure à 2/ 100 000 habitants avant l’âge de 40 ans et s’élève à 2 pour 100 000 à 70 ans. La prévalence de l’AHAI au Maroc reste à déterminer. Les enfants comme les adultes peuvent être atteints, depuis les premiers mois de la vie jusqu’à plus de 80 ans mais les formes idiopathiques sont plus volontiers l’apanage des sujets jeunes entre 15 et 30 ans, les formes secondaires se voient plus volontiers chez les sujets âgés. L’incidence chez le nouveau né reste très exceptionnelle [8].. 4.

(50) PREMIERE PARTIE : DEFINITION ET PHYSIOPATHOLOGIE DES ANEMIES HEMOLYTIQUES AUTO IMMUNES. 5.

(51) I. Définition : Les AHAI sont définies par la médiation immunologique de la destruction globulaire, liée à la fixation d’auto anticorps à la surface des hématies sur des antigènes de haute fréquence. Cette fixation immune déclenche en cascadeune série de réactions aboutissant soit à la lyse directe des cellules dans la circulation même (hémolyse intra vasculaire), soit à leur phagocytose par le système macrophagique (hémolyse extravasculaire ou tissulaire). Les fractions du complément sont souvent mises en jeu dans le mécanisme de l’hémolyse immune. Le terme d’AHAI, ne s’appliquer qu’aux états associant une anémie, des signes d’hémolyse et la présence démontrée d’auto-anticorps anti-érythrocytaires. Cette définition est trop stricte car l’hémolyse peut être compensée sans anémie apparente, l’auto-anticorps peut être difficile à mettre en évidence, sans pour autant justifier l’élimination du diagnostic. À l’inverse, l’existence isolée d’un test de Coombs positif ou d’un autoanticorps sérique peut se voir chez des sujets normaux. [4]. 6.

(52) II. PHYSIOPATHOLOGIE DES ANEMIES HEMOLYTIQUE AUTO IMMUNNES A. Généralités sur l’hémolyse : 1. L’hémolyse physiologique : L’hémolyse est le phénomène irréversible par lequel les globules rouges (GR) sont détruits après une duré de vie moyenne de 120 jours, et libèrent leur contenu hémoglobinique dans le milieu extérieur. Elle est compensée immédiatement par la moelle osseuse, sans répercussions cliniques ni biologiques. La perte physiologique journalière est estimée entre 1 et 2 % de la masse globulaire totale. L’hémolyse physiologique est un phénomène essentiellement intra-tissulaire, et une faible partie (10 à 20%) est intravasculaire [9]. a. L’hémolyse intra-tissulaire : (figure 1) Les GR âgés, après une durée de vie normale de 120 jours, sont phagocytés par les macrophages du système des phagocytes mononuclées. Chez le sujet normal, la majorité des GR sont détruits dans les macrophages de la moelle osseuse (minimum 50%). Le reste de l'hémolyse se répartit dans l'organisme, en particulier dans la rate et le foie. Cette phagocytose porte sur des GR dont le vieillissement s'est traduit par : - des modifications biochimiques : diminution du contenu enzymatique, ralentissement métabolique, perte des lipides membranaires, phénomènes oxydatifs. - des modifications morphologiques : tendance à la sphéricité par réduction de la surface membranaire et/ou hyperhydratation. - des modifications de la plasticité : diminution de la déformabilité des GR entraînantune stagnation dans les capillaires.. 7.

(53) Figure 1 : schéma d’hémolyse intra tissulaire [9]. 8.

(54) b. L’hémolyse intra-vasculaire : (Figure 2). Une faible partie de l'hémolyse se déroule au sein même de la circulation sanguine. Dans ce cas, l'hémoglobine (Hb) est libérée dans le plasma, où elle forme un complexe avec l'haptoglobine, synthétisée par le foie. Ce complexe, stable et soluble, sera capté par l'hépatocyte au niveau duquel l'Hb est dégradée. La taille du complexe haptoglobine-Hb ne lui permet pas de traverser le glomérule rénal. Si la capacité de fixation de l'haptoglobine est débordée. L’Hb en excès reste libre et traverse le filtre glomérulaire après dissociation de la molécule d'Hb en deux dimères. Elle est réabsorbée par les cellules du tubule rénal qui la catabolisent et se chargent de dépôts de fer. Une hémosidérinurie apparaît quelques jours plus tard lorsque les cellules desquament dans les urines. L'Hb libérée dans la circulation peut être éliminée par une troisième voie. Après auto-oxydation en méthémoglobine et dissociation en globine et hémine, celle-ci peut être fixée à : - l'hémopexine, formant un complexe hémine -hémopexine éliminé par le foie mais plus lentement que complexe hémoglobine-haptoglobine. - l'albumine, dont l'affinité pour l'hème est très inférieure à celle de l'hémopexine. Même en cas d'hémolyse intra-vasculaire, la dégradation de l'Hb est finalement toujours intracellulaire. Ce sont les cellules épithéliales du foie et du rein qui interviennent à la place des macrophages [9].. 9.

(55) Figure 2: Schéma d’hémolyse intra vasculaire [10]. SRE : système réticulo-endothélial appelé actuellement système des phagocytes mononuclés. 10.

(56) Les anémies hémolytiques auto immunes. 2. L’hémolyse pathologique ou hyper-hémolyse : C’est la destruction précoce et exagérée des GR circulants. Elle sera responsable d’une anémie hémolytique. Les principaux facteurs qui déterminent la flexibilité d'un érythrocyte normal sont : - sa forme de disque biconcave, caractérisée par un rapport surface/volume favorable (à l'opposé, la sphère est la forme géométrique qui possède le plus petit rapport s/v). - la flexibilité de sa membrane. - la fluidité de son contenu en Hb. L'intégrité de ces facteurs dépend essentiellement de celle du métabolisme énergétique de la cellule et de son rôle dans diverses fonctions comme la perméabilité membranaire, le pouvoir de réduction et le maintien d'un rapport ATP/Ca++ favorable à la flexibilité du réseau de protéines contractiles qui constitue le squelette sous-membranaire. Toute modification ou atteinte de l'un ou l'autre de ces facteurs est susceptible de rendre la cellule prématurément incapable de franchir les interstices du filtre splénique, responsable de son séquestration et sa destruction précoce. L'hémolyse pathologique peut se produire à l'extérieur ou à l'intérieur même de l'espace vasculaire. Ceci dépend du mécanisme causal et de la brutalité avec laquelle la membrane érythrocytaire est attaquée.[11] a. L'hémolyse extravasculaire:(Figure 3) Elle se produit au sein du système des phagocytes mononuclés et constitue une exagération du mécanisme normal de retrait des GR de la circulation. C'est la rate, avec sa structure anatomique particulière, qui en est le site préférentiel puisqu'elle est capable de reconnaître l'existence d'altérations minimes de la membrane et de la flexibilité érythrocytaires. Le foie, à cause de. ses nombreuses sinusoïdes bordées. de macrophages (cellules de. Kupffer), peut lui aussi être le site d'une hémolyse anormale dans les cas où la membrane des GR est altérée de façon plus importante ou en l'absence de rate. Dans un cas comme dans l'autre, la phagocytose des hématies altérées est au premier plan, de sorte qu'il n’y a pas de libération significative d'Hb libre directement dans la circulation. [9, 12]. 11.

(57) Les anémies hémolytiques auto immunes. Figure 3 : Hyper-hémolyse extravasculaire [13]. 12.

(58) Les anémies hémolytiques auto immunes. 2.2. L'hémolyse intra-vasculaire : (Figure 4) Comme son nom l'indique, elle se produit directement dans la circulation et s'accompagne généralement d'une libération plus ou moins brutale d'Hb libre qui doit être alors débarrassée par liaison spécifique avec l'haptoglobine du plasma, ou non spécifique avec l'albumine. Une fois les capacités de liaison dépassée, la bilirubine libre qui s'accumule dans le plasma est toxique. La bilirubine libre, non liée, peut traverser la barrière hémo-méningée et léser gravement les noyaux gris centraux. Cette forme d'hémolyse témoigne toujours d'une agression beaucoup plus rapide de lamembrane érythrocytaire par des mécanismes qui peuvent être aussi bien physiques, (Exemple : fragmentation par une valve artificielle) que chimiques (toxines, médicaments oxydants) ou immunologiques (anticorps fixant le complément). Lorsque la quantité d'Hb libérée dépasse la capacité de liaison à. l'haptoglobine, cette forme d'hémolyse. peuts'accompagner d'hémoglobinémie, d'hémoglobinurie ou d’hémosidérinurie. [9,12]. 13.

(59) Les anémies hémolytiques auto immunes. Figure 4: Hyper-hémolyse intra-vasculaire [13]. CEH : Cycle entéro-hépatique. 14.

(60) Les anémies hémolytiques auto immunes. B. Mécanismes des anémies hémolytiques auto immunes : Le pouvoir pathogène des auto-anticorps anti-érythrocytaires de type IgG dépend de multiples facteurs : •. Concentration de l’anticorps circulant (titre). •. La densité de l’antigène correspondant à la surface de l’hématie. •. Sous-classe. •. Avidité pour l’antigène correspondant. •. Capacité d’interaction avec les récepteurs Fc. •. Pouvoir de fixation du complément. •. Capacité de contrôle de la réponse immune vis-à-vis des anticorps auto-réactifs[14].. 1. Physiopathologie des autos anticorps chauds Parmi les mécanismes connus comme pouvant participer a la lyse prématurée et accrue des hématies sensibilisées dans le secteur extravasculaire au cours des AHAI : La cytotoxicicite cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) joue un rôle prépondérant et la phagocytose via la fixation des autos anticorps de type IgG. a.Cytotoxicité dépendant des anticorps L’ADCC (antibody dependant cell mediated cytotoxicity) est peut-être aussi une autre modalité de destruction globulaire par les cellules natural killer(NK). Elles ont des récepteurs spécifiques pour les IgG Fc et pourraient, selon certains, jouer un rôle important in vivo dans les AHAI. [4]. 15.

(61) Les anémies hémolytiques auto immunes. b. L’adhérence immune aux cellules phagocytaires : Schématiquement, les trois types de récepteurs Fc actifs à la surface des macrophages (FcRI, II et III) fixent le fragment Fc des IgG avec une affinité variable selon l’isotype et la conformation monomérique ou polymérique des anticorps. L’affinité est maximale pour les IgG3, forte pour les IgG1, et faible pour IgG2 et IgG4. Ces données expliquent probablement la grande variabilité des processus d’adhésion et de destruction des hématies sensibilisées selon l’isotype des auto-anticorps et leur densité : in vivo, il suffit de quelques dizaines de molécules d’IgG3 pour entraîner la destruction des hématies, mais plusieurs milliers sont nécessaires s’il s’agit d’IgG1 [15]. Les GR sensibilisés par les IgG complexés se lient aux récepteurs Fc RII et Fc RIIIb des macrophages, ce qui déclenche leur phagocytose. Le récepteur Fc RI est bloqué en permanence par les IgG libres dans le plasma et dans les fluides tissulaires et ne serait donc pas impliqué dans l’adhérence opsonique des GR sensibilisés. En fait, il est probable que l’adhérence des cellules opsonisées aux récepteurs Fc RII et Fc RIII déloge les IgG libres de leur récepteur Fc RI situé à proximité, le rendant disponible pour l’adhérence et le déclenchement de la phagocytose. L’organe sélectif de la destruction globulaire des GR sensibilisés par les IgG est la rate, où les cellules sont arrêtées dans les cordons de Billroth et phagocytées par les macrophages [4]. Il existe également sur les cellules du système phagocytaire des récepteurs pour le Complément (C). Le récepteur CR1 se lie aux fractions C3b et C4b et plus faiblement à C3bi. Le récepteur CR3 qui se lie surtout à C3bi et aussi à C3dg semble être l’acteur principal de l’adhérence immune des GR sensibilisés par le C. Le récepteur CR2 n’existe que sur les LB et se lie à C3dg. Le récepteur CR4 est présent sur les neutrophiles et se lie aussi à C3dg. L’organe sélectif de séquestration des hématies sensibilisées par C3 est le foie où la phagocytose a lieu dans les cellules de Kupffer. Lorsque les GR sont sensibilisés à la fois par des IgG et du C, les deux agissent de concert pour augmenter. la séquestration et. la phagocytose des GR. Si la rate est le lieu de. séquestration préférentiel des hématies sensibilisées par des IgG, le foie peut aussi y contribuer lorsque la densité d’auto-anticorps IgG augmente, ou si les IgG sont associées au C [4]. 16.