Traitement de 2 éme ligne :

Pour les patientscorticorésistants (∼20%) ou « corticodépendants » pour unedose supérieure ou égale à 10mg/j d’équivalent prednisone,le choix du traitement de deuxième ligne n’est pas consensuel et repose le plus souvent sur les habitudes et l’expériencedu prescripteur et/ou les caractéristiques du patient [114].

1. La splénectomie :

Son taux de succès à long terme est estimé à 50–60% dans les AHAI « idiopathiques », mais les facteurs prédictifs de réponsene sont pas clairement établis [114]. Malgré l’absence de consensus quant à ses indications, il est légitime d’envisager « rapidement » une splénectomie chez les patients âgés et corticorésistants plus exposés à des complications infectieuses sous immunosuppresseurs.La splénectomie doit égalementêtre discutée chez les patients initialement répondeurs, mais qui ont un seuil de corticodépendance élevé.

La splénectomie diminue d’une part la destruction des érythrocytes et réduit d’autre part la production d’auto anticorps[63]. La splénectomie conduit à une stabilisation de l’anémie dans les 2 semaines chez la moitié des patients et permet de réduire encore la dose de stéroïdes chez 50% des patients restants; la rémission reste toutefois insuffisante chez environ 30% des patients. En outre, la mortalité associée à la splénectomie est de 1% par laparotomie et de 0,2% par laparoscopie [115]. On procédera si possible aux vaccinations nécessaires contre les germes pathogènes encapsulés (N. menigitidis, Str. pneumoniae, H. influenzae) dans un délai suffisant avant la splénectomie.De nos jours la splénectomie est réalisée par voie cœlioscopique dans la plupart des centres, avec les précautions habituelles : antibioprophylaxie par 2 millions d’unités de pénicilline V quotidiens pendant au moins 2 ans actuellement recommandée, vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus de préférence 2 semaines avant l’intervention, anticoagulants postopératoires puis antiagrégants tant que les plaquettes demeurent élevées.

Des techniques d’embolisation spléniques sont à l’étude mais non encore évaluées. En cas de récidive après splénectomie, la corticothérapie est souvent plus efficace qu’elle ne l’était avant et souvent à des doses inférieures [63].

2. Médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs :

L’azathioprime et le cyclophosphamide répriment tous deux l’hématopoïèse et de ce fait, la prolifération des cellules T, réduisant du même coup la production d’auto-anticorps. Un traitement avec ces médicaments peut être envisagé si l’AHAI ne répond pas de manière satisfaisante aux stéroïdes, si le traitement stéroïdien nécessite une dose d’entretien de 20 mg/jour ou plus ou s’il provoque des effets indésirables graves. Le cyclophosphamide (100 mg/jour) ou l’azathioprime (100–150 mg/jour) peuvent être utilisés en monothérapie ou associés à des stéroïdes. En raison de leur effet myélosuppresseur ,la formule sanguine doit être contrôlée régulièrement et la dose adaptée le cas échéant[1].

Un traitement d’attaque par le cyclophosphamide (50 mg/kg pendant 4 jours) associé au Mesna et au G-CSF (Neupogen®) peut induire une rémission dans les cas rebelles. Les résultats de petites séries de cas semblent montrer que des médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et le mycophénolate mofétyl sont également efficaces. [116]

a. Le mycophénolate mofétil (MMF)

Le MMF (Cellcept®) est une pro-substance de l’acide mycophénolique, inhibiteur réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), intervenant dans la synthèse des purines. Le MMF inhibe surtout l’IMPDH de type 2, présent essentiellement dans les lymphocytes, alors que le type 1 est exprimé dans les autres cellules. Cette inhibition a pour conséquence une inhibition de la prolifération lymphocytaire T et B. Le MMF peut également induire l’apoptose de LT, activés par une stimulation antigénique, et une inhibition de la réponse AC après vaccination.

Le MMF peut être un traitement intéressant dans la prise en charge des AHAIc réfractaires, et dans certaines maladies associées à l’AHAI. Le traitement était généralement bien toléré ; les effets secondaires les plus fréquents étaient une mauvaise tolérance digestive (nausée, diarrhée), la survenue d’une leucopénie et d’une infection. La tolérance à long terme n’est pas évaluée[117].

b.Liposomal clodronate

Le clodronate (dichlormethelene diphosphate) est un disphosphonate indiqué dans le traitement de l’ostéoporose, l’ostéolyse maligne et les myélomes de stades III. Son incorporation dans le liposome en fait un médicament qui injecté, entraine de façon ciblée l’apoptose des macrophages aux niveaux de la rate, du foie et des cellules dendritiques phagocytaires de la zone marginale. Ce composé démontre lui aussi, une efficacité probante dans les MAI. C’est un médicament prometteur qui pourrait remplacer la splénectomie.

Certains succès ont également été rapportés avec l’alemtuzumab– anticorpsmonoclonal dirigé contre le marqueur pan-lymphocytaire CD52 et qui cible à la fois les lymphocytes T et B – dans des AHAI réfractaires « secondaires » à une LLC au prix néanmoins d’une immunosuppression profonde.

Enfin, chez des patients atteintsde formes particulièrement sévères et réfractaires d’AHAI « idiopathiques »mettant en jeu le pronostic vital, des rémissions ont été rapportées après intensification thérapeutique par chimiothérapie à fortes doses suivie d’autogreffe, voire d’allogreffe de cellules souches périphériques mais au prix d’une morbimortalité particulièrement élevée[52].

Ces dernières années, l’efficacité du rituximab, anticorps monoclonal murin humanisé antiCD20, a été évaluée dans un nombre croissant demaladies auto-immunes et notamment dans Dans les AHAI à anticorp « chauds »[118].

3. Anticorps anti-CD20 (rituximab)

Le rituximab est un anticorps dirigé contre le CD20, un épitope exprimé à la surface de toutes les cellules B(àl’exception des plasmocytes) [1]. Le rituximab permet de réduire la production d’auto-anticorps vu qu’il détruit de manière ciblée les cellules B.

L’antigène CD20 est un marqueur très spécifique du lymphocyte B. Il apparait précocement en grande quantité au stade pré-B et persiste jusqu’au stade de lymphocyte B mature ou la transformation en cellules plasmocytaires s’accompagne d’une perte de l’expression du CD20. En revanche, le rituximab ne déplète pas les cellules pro-B et les cellules plasmocytaires, permettant la reconstitution progressive du pool de lymphocytes B et une épargne de la majorité des cellules mémoires, il s’agit d’une protéine membranaire dont le rôle cellulaire est encore mal connu. Sa forte expression sur plus de 95% des lymphocytes B en fait une cible idéale pour une déplétion par anticorps monoclonal. Il est maintenant largement évalué dans le traitement des pathologies auto immunes.

Il a démontré ses preuves dans les AHAI réfractaires, en cas d’échec de la corticothérapie ou de corticodépendance et d’échec de la splénectomie ou chez les patients qui ne sont pas candidats à une splénectomie [119].

Il apparait ainsi efficace dans 87 % des AHAI à anticorps chauds avec un arrêt ou tout au moins un ralentissement significatif de l’hémolyse 110. Son effet bénéfique est également prouvé lors des AHAI à anticorps froids comme peuvent en témoigner plusieurs séries [120]. Son action demeure dans le fait d’éliminer les lymphocytes B produisant des anticorps anti-GR. La dose de Rituximab habituellement administrée est de 4 perfusions de 375mg/m²/semaine après vaccination préalable par le vaccin pneumococcique et anti-Haemophilus. Le rituximab est généralement bien toléré des patients sans effets indésirables majeurs. Malgré l’absence de grandes études prospectives, le rituximab devra être envisagé assez tôt comme substitut de la splénectomie pour le traitement d’une AHAI réfractaire aux stéroïdes. Si une splénectomie devait être envisagée après un échec du traitement par rituximab, on tiendra compte du fait que les vaccinations préalables contre les germes pathogènes encapsulés seront probablement moins efficaces.

4. Les immunoglobulines par voie intraveineuse :

L’administration d’immunoglobulines entraîne une amélioration temporaire de l’anémie dans environ 40% des cas. L’effet de courte durée est dû essentiellement à une réduction de la destruction d’érythrocytes dans la rate [121]. Les immunoglobulines sont certainement utiles pour un traitement aigu de réduction de l’hémolyse dans des situations engageant le pronostic vital, mais ne permettent que rarement d’atteindre une rémission.

Le recours à cette thérapeutique est inspiré de celle pratiquée dans le PTI où il s’avère en général très efficace [122]. Cependant des les AHAI, l’efficacité de ce traitement apparait plus inconstante et ne se ferait qu’au prix de doses beaucoup plus importantes que celles utilisées dans les PTI avec une réponse de courte durée.[123]

5. L’abstention thérapeutique :

Elle peut se discuter dans quelques cas. En particulier dans les AHAI qui guérissent spontanément comme c’est le cas des AHAI associées à certaines infections aigues; mais souvent la sévérité de l’anémie conduit à une attitude thérapeutique plus interventionniste. Le choix de ne pas traiter peut également se poser lorsque l’hémolyse est modérée et l’anémie absente. Il convient alors d’assurer une bonne surveillance et de n’entreprendre un traitement qu’en cas de crises hémolytiques. C’est une attitude qui est en général adoptée dans les AHAI accompagnant d’autres pathologies auto-immunes.